• -Hilfsstoffe: Äthanol, Wasser für Injektionszwecke.
• +Hilfsstoffe: Ethanol, Wasser für Injektionszwecke.
• -Halaven ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.
• +HALAVEN ist indiziert
• +·als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.
• +·für die Behandlung des inoperablen Liposarkoms bei Progression nach einer Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadium bei Erwachsenen. Patienten sollten zwei vorhergehende Chemotherapien erhalten haben, davon sollte eines ein Anthrazyklin sein, es sei denn diese Behandlung ist ungeeignet.
• +
• -Halaven darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der korrekten Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht werden.
• -Die empfohlene Dosis von Halaven als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
• +HALAVEN darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der korrekten Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosis von HALAVEN als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
• -Die Verabreichung von Halaven an Tag 1 oder Tag 8 sollte bei Vorliegen eines der folgenden Befunde verzögert werden:
• +Die Verabreichung von HALAVEN an Tag 1 oder Tag 8 sollte bei Vorliegen eines der folgenden Befunde verzögert werden:
• -In den folgenden Fällen sollte die Dosis von Eribulin-Mesilat auf 1,1 mg/m2 reduziert werden: Grad-4 Neutropenie während mehr als 7 Tagen, Neutropenie mit Fieber oder Infektion, Grad-3 Thrombozytopenie mit Blutung oder notwendiger Transfusion von Blut oder Thrombozyten sowie Grad-4 Thrombozytopenie. Jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 während des vorangehenden Zyklus.
• +In den folgenden Fällen sollte die Dosis von Eribulin-Mesilat auf 1,1 mg/m2 reduziert werden: Grad-4 Neutropenie während mehr als 7 Tagen, Neutropenie mit Fieber oder Infektion, Grad-3 Thrombozytopenie mit Blutung oder notwendiger Transfusion von Blut oder Thrombozyten, Grad-4 Thrombozytopenie sowie jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 während des vorangehenden Zyklus.
• -Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Halaven nicht wieder erhöht werden.
• +Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von HALAVEN nicht wieder erhöht werden.
• -Die empfohlene Dosis von Halaven bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis von HALAVEN bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei älteren Patienten waren unerwünschte Wirkungen nicht unterschiedlich, daher gibt es keine besonderen Dosierungsanweisungen.
• +Bei älteren Patienten (>65 Jahre) waren unerwünschte Wirkungen nicht unterschiedlich, daher gibt es keine besonderen Dosierungsanweisungen.
• -Eine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von Halaven eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit Halaven sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.
• -Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit Halaven behandelten Brustkrebspatienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von HALAVEN eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit HALAVEN sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.
• +Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit HALAVEN behandelten Patienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Arzt sollte die Patientin unter Behandlung mit Eribulin-Mesilat hinsichtlich des Auftretens kardialer Ereignisse überwachen.
• +Wird bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, eine Therapie begonnen, wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Therapiebeginn mit HALAVEN korrigiert werden und diese Elektrolyte sollten regelmässig während der Therapie überwacht werden. Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollten Eribulin meiden.
• -Bei Ratten und Hunden wurde Hodentoxizität beobachtet. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge einer Therapie mit Halaven sollten sich männliche Patienten vor der Behandlung bezüglich einer Konservierung von Sperma beraten lassen.
• +Bei Ratten und Hunden wurde Hodentoxizität beobachtet. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge einer Therapie mit HALAVEN sollten sich männliche Patienten vor der Behandlung bezüglich einer Konservierung von Sperma beraten lassen.
• -In vitro Untersuchungen weisen auf ein geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen hin. In Konzentrationen bis zu 5 μmol/l zeigte Eribulin-Mesilat keine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Hingegen hemmte Eribulin-Mesilat die CYP3A4-vermittelte 10-Hydroxylierung von R-Warfarin, 6β-Hydroxylierung von Testosteron und Dehydration von Nifedipin (Ki: 3-17 μmol/l).
• -Begleitmedikationen mit geringer therapeutischer Breite und hepatischer Metabolisierung über CYP3A4 sind aber mit Vorsicht einzusetzen. Insbesondere sind Substanzen mit mässiger bis starker CYP3A4-Hemmung oder -Induktion mit Vorsicht zu verwenden.
• +In vitro Untersuchungen weisen auf ein geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen hin. In Konzentrationen bis zu 5 μmol/l zeigte Eribulin-Mesilat keine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Hingegen hemmte Eribulin-Mesilat die CYP3A4-vermittelte 10-Hydroxylierung von R-Warfarin, 6β-Hydroxylierung von Testosteron und Dehydration von Nifedipin (Ki: 3-17 μmol/l). Begleitmedikationen mit geringer therapeutischer Breite und hepatischer Metabolisierung über CYP3A4 sind aber mit Vorsicht einzusetzen. Insbesondere sind Substanzen mit mässiger bis starker CYP3A4-Hemmung oder -Induktion mit Vorsicht zu verwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Halaven in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Eribulin-Mesilat nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob HALAVEN in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Eribulin-Mesilat nicht gestillt werden.
• -Halaven kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen. Den Patienten ist zu raten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie Müdigkeit oder Schwindel verspüren.
• +HALAVEN kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen. Den Patienten ist zu raten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie Müdigkeit oder Schwindel verspüren.
• -Die wesentlichsten unerwünschten Wirkungen sind Neutropenie und Neuropathie.
• -Eine Neutropenie führte in <1% der Patienten, die mit Halaven behandelt wurden, zu einem Abbruch der Behandlung.
• -In der EMBRACE Studie traten Neutrophilenzahlen <0,5× 109/l, die mehr als 7 Tage andauerten, bei 13% der mit Eribulin behandelten Patienten auf.
• -Die unerwünschte Wirkung, die am häufigsten zu einem Abbruch der Behandlung mit Halaven führte, war eine periphere Neuropathie (3.2%). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 betrug 85 Tage (nach 4 Zyklen). Eine Entwicklung zu einer peripheren Neuropathie Grad 3 oder 4 trat bei 7% der mit Eribulin behandelten Brustkrebspatienten ein.
• -Bei den Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie Grad 1 oder 2 betrug die Häufigkeit einer unter der Behandlung auftretenden peripheren Neuropathie Grad 3 14%.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in fünf Phase-2 und zwei Phase-3-Studien bei 1'503 Patienten mit Brustkrebs beobachtet wurden, die mit der empfohlenen Dosis Halaven behandelt wurden.
• +Die wesentlichsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die empfohlene Dosis von HALAVEN in den Phase 2 und 3 Brustkrebs- und Weichteilsarkom-Studien erhalten haben, sind Neutropenie und Neuropathie.
• +Eine Neutropenie wurde bei 53.6% aller in diesen Studien mit HALAVEN-behandelten Patienten berichtet und führte in <1% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung.
• +Eine periphere Neuropathie war eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit HALAVEN führte (bis zu 3.4% der HALAVEN-behandelten Patienten). Eine periphere Neuropathie Grad 3 oder 4 kam bei bis zu 7.5% der Patienten vor.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Phase-2 und Phase-3-Studien bei 1963 Patienten mit Brustkrebs und Weichteilsarkom beobachtet wurden, die mit der empfohlenen Dosis HALAVEN behandelt wurden.
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, Candidiasis (inkl. orale Candidiasis), oraler Herpes, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis.
• -Gelegentlich: Herpes Zoster, Sepsis, neutropenische Sepsis.
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, orale Candidiasis, oraler Herpes, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Herpes Zoster.
• +Gelegentlich: Sepsis, neutropenische Sepsis.
• -Sehr häufig: Neutropenie (57.0%, G3/4: 49.7%), Leukopenie (29.3%, G3/4: 17.2%), Anämie (20.6%, G3/4: 2.0%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (53.6%, G3/4: 46.0%), Leukopenie (27.9%, G3/4: 16.9%), Anämie (21.8%, G3/4: 3.0%).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (21.9%, G3/4: 0.7%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (22.5%, G3: 0.7%).
• -Sehr häufig: periphere Neuropathie (36%, G3/4: 7.6%), Kopfschmerzen (17.2%, G3/4: 0.5%).
• +Sehr häufig: periphere Neuropathie (35.9%, G3/4: 7.3%), Kopfschmerzen (17.5%, G3/4: 0.7%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• +Häufig: Schwindel, Tinnitus.
• -Häufig: Hitzewallung.
• -Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Thrombose (einschliesslich TVT), Venenentzündung, Lungenembolie, Vaskulitis.
• +Häufig: Hitzewallung, Lungenembolie.
• +Gelegentlich: Thrombose (einschliesslich TVT).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (13.9%, G3/4: 3.1%), Husten (13.6%, G3/4: 0.6%).
• +Sehr häufig: Dyspnoe (15.2%, G3/4: 3.6%), Husten (15%, G3: 0.5%).
• -Selten: interstitielle Pneumonie.
• +Gelegentlich: interstitielle Pneumonie.
• -Sehr häufig: Übelkeit (33.8%, G3/4: 1.1%), Obstipation (19.6%, G3/4: 0.6%), Diarrhö (17.9%, G3/4: 0.8%), Erbrechen (17.6%, G3/4: 0.9%).
• -Häufig: Stomatitis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundgeschwüre, Bauchdehnung.
• -Selten: Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Übelkeit (35.7%, G3: 1.1%), Obstipation (22.3%, G3: 0.7%), Diarrhö (18.7%, G3/4: 0.8%), Erbrechen (18.1%, G3/4: 1%), Stomatitis (11.1%, G3: 1.0%).
• +Häufig: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchdehnung.
• +Gelegentlich: Ulzerationen im Mund, Pankreatitis.
• -Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamattransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.
• +Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht , Gamma-Glutamattransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.
• -Sehr häufig: Alopezie (44.7%, G3/4: 0%).
• -Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Erkrankung der Nägel, Nachtschweiss, trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose.
• -Gelegentlich: Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
• -Selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom.
• +Sehr häufig: Alopezie (44.5%).
• +Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Erkrankung der Nägel, Nachtschweiss, trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
• +Gelegentlich: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom.
• -Sehr häufig: Arthralgie und Myalgie (19.4%, G3/4: 1.1%), Rückenschmerzen (13.0%; G3/4: 1.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.0%; G3/4: 0.7%).
• +Sehr häufig: Arthralgie und Myalgie (20.4%, G3/4: 1%), Rückenschmerzen (12.8%; G3/4: 1.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.0%; G3: 0.7%).
• -Sehr häufig: Müdigkeit/Asthenie (47.9%, G3/G4: 7.8%), Fieber (20.4%, G3/4: 0.6%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit/Asthenie (53.2%, G3/G4: 7.7%), Fieber (21.8%, G3/4: 0.7%).
• -Sehr häufig: Gewichtsverlust (11.3%, G3/4: 0.3%).
• +Sehr häufig: Gewichtsverlust (11.4%, G3: 0.4%).
• -Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zu apoptotischem Zelltod führt.
• +Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zum apoptotischen Zelltod nach längerer Blockade der Mitose führt.
• +Zusätzlich verursachte eine Eribulin-Behandlung in vitro bei menschlichen Brustkrebszelllinien Morphologie- und Genexpressionsveränderungen als auch verminderte Migration und Invasion. In Mäuse-Xenograftmodellen des menschlichen Brustkrebses war die Eribulin-Behandlung mit einer vermehrten vaskulären Perfusion und Permeabilität im Tumorkern assoziiert. Dies führte zu einer verminderten Tumor-Hypoxie. Veränderungen in der Genexpression, welche mit einer Phenotyp-Veränderung assoziiert sind, wurden in Tumorbiopsien dieser Xenograftmodelle ebenfalls beobachtet.
• +
• -Die Wirksamkeit von Halaven bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt.
• -Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein. 16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.
• +Brustkrebs
• +Die Wirksamkeit von HALAVEN bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt. In den Studien waren von 1'559 Brustkrebspatientinnen, die HALAVEN erhalten haben, 283 Patientinnen (18.2%) ≥65 Jahre.
• +Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein. 16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit HALAVEN (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p=0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0,805, 95%-KI: 0,667, 0,958, p-Wert = 0,014).
• -Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0,865, 95%-KI: 0,714, 1,048, p=0,137).
• -Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9,4%, 15,5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2,3%, 8,4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.
• -Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1'102 Patientinnen mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Studie verglich die Wirksamkeit von Halaven als Monotherapie mit Capecitabin als Monotherapie, mit Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und progressionsfreiem Überleben als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei Chemotherapien, einschliesslich einem Anthrazyklin und einem Taxan, und davon maximal zwei im fortgeschrittenen Stadium, vorbehandelt. 20,0% hatten keine, 52,0% eine und 27,2% vorab zwei Chemotherapien für metastasierenden Brustkrebs erhalten. 15,3% hatten einen positiven, 68,5% einen negativen und 16,2% einen unbekannten HER2-Status. 25,8% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden 1:1 auf Halaven (1,4 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) oder Capecitabin (2,5 g/m2/Tag an Tag 1 und 14 eines 21-tägigen Zyklus) randomisiert.
• -Insgesamt betrug das mediane Überleben in der Halaven-Gruppe 15,9 Monate verglichen mit 14,5 Monaten in der Capecitabin-Gruppe (HR 0,879; [95%-KI: 0,770, 1,003; p=0,056]).
• -Das mediane progressionsfreie Überleben im unabhängigen Review war mit 4,1 respektive 4,2 Monaten in der Halaven- und Capecitabin-Gruppe vergleichbar (HR 1,08; [95%-KI 0,932, 1,250]). Die objektive Ansprechrate, bestimmt im unabhängigen Review, war in der Halaven und Capecitabin-Gruppe ebenfalls vergleichbar mit 11,0% in der Halaven-Gruppe (95%-KI: 8,5, 13,9) respektive 11,5% (95%-KI: 8,9, 14,5) in der Capecitabin-Gruppe.
• -In Subgruppen-Analysen von 755 Patientinnen mit Her-2-neu negativem Brustkrebs und 284 Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs wurde ein Überlebensvorteil für Patienten in der Halaven Gruppen gezeigt im Vergleich zu Patienten in der Capecitabin Gruppe (Her-2 negative Tumoren: median OS 15,9 Monate vs 13,5 Monate, HR 0,838 (95% CI 0.715, 0.983), nominal 0,030; triple negative Tumoren: median OS 14,4 Monate vs 9,4 Monate, HR 0.70 (95% CI 0.545, 0.906), nominal p=0,006).
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p= 0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0.805, 95%-KI: 0.667, 0.958, p-Wert = 0,014).
• +Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0.865, 95%-KI: 0.714, 1.048, p= 0,137).
• +Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9.4%, 15.5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2.3%, 8.4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.
• +Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1ꞌ102 Patientinnen mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Studie verglich die Wirksamkeit von HALAVEN als Monotherapie mit Capecitabin als Monotherapie, mit Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und progressionsfreiem Überleben als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei Chemotherapien, einschliesslich einem Anthrazyklin und einem Taxan, und davon maximal zwei im fortgeschrittenen Stadium, vorbehandelt. 20,0% hatten keine, 52,0% eine und 27,2% vorab zwei Chemotherapien für metastasierenden Brustkrebs erhalten. 15,3% hatten einen positiven, 68,5% einen negativen und 16,2% einen unbekannten HER2-Status. 25,8% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden 1:1 auf HALAVEN (1,4 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) oder Capecitabin (2,5 g/m2/Tag an Tag 1 und 14 eines 21-tägigen Zyklus) randomisiert.
• +Insgesamt betrug das mediane Überleben in der HALAVEN-Gruppe 15,9 Monate verglichen mit 14,5 Monaten in der Capecitabin-Gruppe (HR 0.879; 95%-KI: 0.770, 1.003; p=0,056).
• +Das mediane progressionsfreie Überleben im unabhängigen Review war mit 4,1 respektive 4,2 Monaten in der HALAVEN- und Capecitabin-Gruppe vergleichbar (HR 1,08; 95%-KI 0.932, 1.250). Die objektive Ansprechrate, bestimmt im unabhängigen Review, war in der HALAVEN und Capecitabin-Gruppe ebenfalls vergleichbar mit 11,0% in der HALAVEN-Gruppe (95%-KI: 8.5, 13.9) respektive 11,5% (95%-KI: 8.9, 14.5) in der Capecitabin-Gruppe.
• +In Subgruppen-Analysen von 755 Patientinnen mit Her-2-neu negativem Brustkrebs und 284 Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs wurde ein Überlebensvorteil für Patienten in der HALAVEN Gruppen gezeigt im Vergleich zu Patienten in der Capecitabin Gruppe (Her-2 negative Tumoren: median OS 15,9 Monate vs 13,5 Monate, HR 0,838 (95% CI 0.715, 0.983), nominal p=0,030; triple negative Tumoren: median OS 14,4 Monate vs 9,4 Monate, HR 0.70 (95% CI 0.545, 0.906), nominal p=0,006).
• +Liposarkom
• +In die Phase-3-Studie wurden 452 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten Weichteilsarkom einer der beiden Subtypen – Leiomyosarkom oder Liposarkom - eingeschlossen. Die Patienten hatten zuvor mindestens zwei Chemotherapien, davon ein Anthrazyklin (ausser wenn kontraindiziert), erhalten.
• +Die Patienten mussten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie eine Progression aufweisen. Sie wurden 1:1 für eine Behandlung mit HALAVEN (1,4 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage Zyklus) oder Dacarbazin (850 mg/m2, 1000 mg/m2 oder 1200 mg/m2 alle 21 Tage, wobei die Dosis vor der Randomisierung durch den Prüfarzt festgelegt wurde) randomisiert.
• +In der Studie 309 war das Gesamtüberleben (OS) in der HALAVEN-Gruppe statistisch signifikant besser als in der Kontrollgruppe. Das mediane OS in der HALAVEN-Gruppe war um 2 Monate länger (13.5 Monate für mit HALAVEN vs. 11.5 Monate für die mit Dacarbazin behandelte Patienten), mit einer Hazard Ratio von 0.768 (95% KI: 0.618, 0.954) und einem statistisch signifikanten p-Wert von 0.0169. Die mediane Exposition war 10 Wochen für Eribulin und 12, 8.5 und 6.2 Wochen für die geplante Startdosis von 850 mg/m2, 1000 mg/m2 bzw. 1200 mg/m2 Dacarbazin.
• +Das mediane OS in der Liposarkom-Subgruppe (n=143) betrug 15.6 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 8.4 Monate für Dacarbazin (HR 0.511; 95% KI: 0.346, 0.753). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane OS 12.7 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 13 Monate für Dacarbazin (HR 0.927; 95% KI: 0.714, 1.203).
• +Das mediane PFS in der Liposarkom-Subgruppe war 2.9 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 1.7 Monate für Dacarbazin (HR 0.521; 95% KI: 0.346, 0.784). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane PFS 2.2 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 2.6 Monate für Dacarbazin (HR 1.072; 95% KI: 0.835, 1.375). Die therapeutische Wirkung von HALAVEN war auf Patienten mit Liposarkom auf Basis der im Voraus geplanten Subgruppenanalyse des OS beschränkt. Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Eribulin und Dacarbazin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Leiomyosarkom.
• +
• -Halaven, Injektionslösung soll nicht in 5% Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.
• +HALAVEN, Injektionslösung soll nicht in 5% Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.
• -Halaven, Injektionslösung ist nicht konserviert.
• +HALAVEN, Injektionslösung ist nicht konserviert.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der in 0.9% Natriumchlorid-Lösung verdünnten Halaven-Lösung (0.02 mg/ml bis 0.2 mg/ml) wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C in Spritzen oder i.v. Polyolefin-Infusionsbeuteln gezeigt.
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist Halaven sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn der Transfer aus der Durchstechflasche und die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgten.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der in 0.9% Natriumchlorid-Lösung verdünnten HALAVEN-Lösung (0.02 mg/ml bis 0.2 mg/ml) wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C in Spritzen oder i.v. Polyolefin-Infusionsbeuteln gezeigt.
• +Aus mikrobiologischer Sicht ist HALAVEN sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn der Transfer aus der Durchstechflasche und die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgten.
• -Halaven ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs, bei dessen Handhabung Vorsicht geboten ist, wie dies auch für andere toxische Substanzen zutrifft. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist diese sofort gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. Halaven soll nur von Personen zubereitet und verabreicht werden, die im Umgang mit zytotoxischen Substanzen adäquat geschult sind. Schwangere sollten den Umgang mit Halaven meiden.
• +HALAVEN ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs, bei dessen Handhabung Vorsicht geboten ist, wie dies auch für andere toxische Substanzen zutrifft. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist diese sofort gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. HALAVEN soll nur von Personen zubereitet und verabreicht werden, die im Umgang mit zytotoxischen Substanzen adäquat geschult sind. Schwangere sollten den Umgang mit HALAVEN meiden.
• -September 2016.
• +Dezember 2016.