• -Wirkstoffe: Dutasteridum/Tamsulosini hydrochloridum.
• +Wirkstoff: Dutasteridum/Tamsulosini hydrochloridum.
• -Kapseln zu 0,5 mg/0,4 mg.
• +Kapseln zu 0,5 mg/0,4 mg (corresp. 0.367 mg tamsulosinum).
• -Duodart muss innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und stets mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Es darf niemals auf leeren Magen eingenommen werden. Die Einnahme sollte idealerweise stets zur selben Tageszeit (d.h. jeweils mit der gleichen Mahlzeit) erfolgen.
• +Duodart muss innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und stets mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Es darf niemals nüchtern eingenommen werden. Die Einnahme sollte idealerweise stets zur selben Tageszeit (d.h. jeweils mit der gleichen Mahlzeit) erfolgen.
• -Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche:
• -·Frauen, Kinder und Jugendliche (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +·Frauen, Kinder und Jugendliche (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Kontakt mit undichten Kapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Duodart Kapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Fetus (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Wirkungen auf das Prostata-spezifische Antigen (PSA) und die Erkennung von Prostatakarzinomen:
• +Prostatakarzinom:
• +Daten zweier klinischer Langzeit-Studien (REDUCE-Studie mit Dutasterid und PCPT-Studie mit Finasterid) an Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 bei mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Zusammenhang zwischen 5α-Reduktasehemmern und höhergradigen Prostatakarzinomen ist bisher unklar. Patienten, die Duodart einnehmen, sollten regelmässig auf die mögliche Manifestation eines Prostatakarzinoms untersucht werden, einschliesslich Bestimmung des PSA-Wertes.
• +Veränderungen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA):
• -Nach sechsmonatiger Behandlung mit Duodart muss daher eine erneute PSA-Bestimmung erfolgen und der Befund dieser Messung für zukünftige Bestimmungen als Baselinewert verwendet werden. Jeder bestätigte Anstieg des PSA gegenüber dem niedrigsten unter der Behandlung mit Duodart bestimmten Wert kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms (insbesondere eines hochgradigen Karzinoms) oder auf mangelhafte Compliance hinweisen und muss daher sorgfältig beurteilt werden, auch wenn die Werte noch innerhalb des Normbereichs für nicht mit 5α-Reduktase-Hemmern behandelte Männer liegen. Der Vergleich mit früheren PSA-Werten sollte herangezogen werden, um den aktuellen PSA-Wert bei Patienten unter Dutasterid zu beurteilen.
• +Nach sechsmonatiger Behandlung mit Duodart muss daher eine erneute PSA-Bestimmung erfolgen und der Befund dieser Messung für zukünftige Bestimmungen als Baselinewert verwendet werden. Jeder bestätigte Anstieg des PSA gegenüber dem niedrigsten unter der Behandlung mit Duodart bestimmten Wert kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms oder auf mangelhafte Compliance hinweisen und muss daher sorgfältig beurteilt werden, auch wenn die Werte noch innerhalb des Normbereichs für nicht mit 5α-Reduktase-Hemmern behandelte Männer liegen. Der Vergleich mit früheren PSA-Werten sollte herangezogen werden, um den aktuellen PSA-Wert bei Patienten unter Dutasterid zu beurteilen.
• -Prostatakarzinom (insbesondere high grade-Tumoren):
• -Daten zweier klinischer Langzeit-Studien (REDUCE-Studie mit Dutasterid und PCPT-Studie mit Finasterid) an Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 bei mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Zusammenhang zwischen 5α-Reduktasehemmern und höhergradigen Prostatakarzinomen ist bisher unklar. Patienten, die Duodart einnehmen, sollten regelmässig auf die mögliche Manifestation eines Prostatakarzinoms untersucht werden, einschliesslich Bestimmung des PSA-Wertes.
• -Mammakarzinom bei Männern
• -Über einen möglichen Zusammenhang zwischen einer Langzeitbehandlung mit Dutasterid und dem Auftreten von Mammakarzinomen beim Mann liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.
• -Der verschreibende Arzt sollte den Patienten anweisen, jegliche Veränderungen des Brustgewebes (wie z.B. Knoten) oder einen Flüssigkeitsaustritt aus der Brustwarze umgehend zu melden. Derzeit ist nicht klar, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Mammakarzinomes und der Langzeitbehandlung mit Dutasterid besteht.
• +Mammakarzinom:
• +Mammakarzinome bei Männern sind in der Allgemeinbevölkerung sehr selten. Bei Männern, die mit Dutasterid behandelt wurden, liegen sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Marktüberwachung Berichte über seltene Fälle von Brustkrebs vor. Zwei epidemiologische Studien fanden hingegen bei Patienten, welche mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelt wurden, kein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom. Bisher ist nicht definitiv bekannt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung eines 5α-Reduktasehemmers und dem Auftreten eines Mammakarzinoms beim Mann bestehen könnte.
• +Der verschreibende Arzt sollte den Patienten jedoch anweisen, jegliche Veränderungen des Brustgewebes (wie z.B. Knoten) oder einen Flüssigkeitsaustritt aus der Brustwarze umgehend zu melden.
• +Intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom:
• +Bei einigen mit adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern wie Tamsulosin behandelten Patienten wurde bei ophthalmologischen Eingriffen (Katarakt- und Glaukom-Operationen) ein intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom (IFIS) beobachtet. Das IFIS ist charakterisiert durch eine schlaffe Iris, eine progressive intraoperative Miosis trotz Prämedikation mit Standard-Mydriatika sowie einen potentiellen Irisprolaps in Richtung der Einschnitte für die Phakoemulsifikation. Ein IFIS kann das Risiko für intra- und postoperative Augenkomplikationen erhöhen, und der Operateur sollte darauf vorbereitet sein, seine operativen Techniken ggf. entsprechend anzupassen.
• +Es wird empfohlen, bei Patienten, bei welchen ein operativer Eingriff an den Augen unmittelbar bevorsteht, keine Behandlung mit Tamsulosin einzuleiten. Es ist hingegen nicht belegt, ob ein Absetzen von Tamsulosin 1-2 Wochen vor dem Eingriff einen Vorteil bringt. Teilweise wurde auch bei Patienten über ein IFIS berichtet, welche Tamsulosin bereits einige Zeit vor dem Eingriff abgesetzt hatten.
• -Herzinsuffizienz unter Kombinationstherapie mit Tamsulosin:
• -In zwei Studien mit jeweils vierjähriger Dauer wurden Fälle einer (akuten oder chronischen) Herzinsuffizienz unter der Kombination von Dutasterid mit einem Alphablocker (hauptsächlich Tamsulosin) häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Dutasterid oder einem Alphablocker (Inzidenz unter Dutasterid 0,1%, unter einem Alphablocker 0,2%, unter der Kombination 0,6%). Für die Gesamtheit unerwünschter Wirkungen im Herz-Kreislauf-System ergab sich hingegen kein Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. Für einen Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der Manifestation einer Herzinsuffizienz gibt es bisher keinen Anhalt, zumal die Mehrzahl der betroffenen Patienten prädisponierende Vorerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder koronare Herzerkrankung aufwies. Teilweise traten die Symptome der Herzinsuffizienz erst nach mehr als einjähriger Therapiedauer auf.
• +Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse
• -Intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom:
• -Bei einigen mit adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern wie Tamsulosin behandelten Patienten wurde bei ophthalmologischen Eingriffen (Katarakt- und Glaukom-Operationen) ein intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom (IFIS) beobachtet. Das IFIS ist charakterisiert durch eine schlaffe Iris, eine progressive intraoperative Miosis trotz Prämedikation mit Standard-Mydriatika sowie einen potentiellen Irisprolaps in Richtung der Einschnitte für die Phakoemulsifikation. Ein IFIS kann das Risiko für intra- und postoperative Augenkomplikationen erhöhen, und der Operateur sollte darauf vorbereitet sein, seine operativen Techniken ggf. entsprechend anzupassen.
• -Es wird empfohlen, bei Patienten, bei welchen ein operativer Eingriff an den Augen unmittelbar bevorsteht, keine Behandlung mit Tamsulosin einzuleiten. Es ist hingegen nicht belegt, ob ein Absetzen von Tamsulosin 1-2 Wochen vor dem Eingriff einen Vorteil bringt. Teilweise wurde auch bei Patienten über ein IFIS berichtet, welche Tamsulosin bereits einige Zeit vor dem Eingriff abgesetzt hatten.
• -Effekte im Reproduktionssystem:
• -In einer Fertilitätsstudie mit Dutasterid an 50 Probanden fand sich eine Reduktion der Spermiengesamtzahl, des Spermiengesamtvolumens und der Spermienmotilität, obwohl die Mittelwerte innerhalb des Normalbereichs blieben. Spermienkonzentration und Morphologie waren unauffällig. Die individuellen Resultate zeigten starke Schwankungen. Bei zwei Probanden zeigte sich eine 90%ige Reduktion der Spermienzahlen nach 52 Wochen, welche sich bei Nachkontrolle 24 Wochen später teilweise erholt hatten. Die klinische Relevanz der Effekte von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fertilität des individuellen Patienten ist unbekannt (siehe auch «Präklinische Daten»).
• -Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.
• +In zwei Studien mit jeweils vierjähriger Dauer wurden Fälle einer (akuten oder chronischen) Herzinsuffizienz unter der Kombination von Dutasterid mit einem Alphablocker (hauptsächlich Tamsulosin) häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Dutasterid oder einem Alphablocker (Inzidenz unter Dutasterid 0,1%, unter einem Alphablocker 0,2%, unter der Kombination 0,6%). Für die Gesamtheit unerwünschter Wirkungen im Herz-Kreislauf-System ergab sich hingegen kein Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. Für einen Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der Manifestation einer Herzinsuffizienz gibt es bisher keinen Anhalt, zumal die Mehrzahl der betroffenen Patienten prädisponierende Vorerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder koronare Herzerkrankung aufwies. Teilweise traten die Symptome der Herzinsuffizienz erst nach mehr als einjähriger Therapiedauer auf.
• +In einer Meta-Analyse der Daten von insgesamt n=18'802 Patienten aus 12 randomisierten, Placebo- oder aktiv kontrollierten klinischen Studien fand sich keine konsistente, statistisch signifikante Risikoerhöhung für Herzinsuffizienz (RR 1.05; 95%-KI 0.71–1.57), akute Myokardinfarkte (RR 1.00; 95%-KI 0.77–1.30) oder zerebrovaskuläre Ereignisse (RR 1.20; 95%-KI 0.88–1.64).
• +Unerwünschte Wirkungen im Reproduktionssystem:
• +In der vierjährigen CombAT-Studie waren die entsprechenden Inzidenzen wie folgt: Impotenz (Kombination: 6%, Dutasterid: 5%, Tamsulosin: 3%), veränderte (verringerte) Libido (Kombination: 5%, Dutasterid: 4%, Tamsulosin: 2%), Ejakulationsstörungen (Kombination: 9%, Dutasterid: 1%, Tamsulosin: 3%).
• +Fertilität:
• +In einer Fertilitätsstudie mit Dutasterid an 50 Probanden fand sich – bei hoher inter-individueller Variabilität – eine Reduktion der Spermiengesamtzahl, des Spermiengesamtvolumens und der Spermienmotilität, wobei die Mittelwerte aber innerhalb des Normbereichs blieben. Spermienkonzentration und Morphologie waren unauffällig. Bei zwei Probanden zeigte sich eine 90%ige Reduktion der Spermienzahlen nach 52 Wochen, welche sich bei Nachkontrolle 24 Wochen später teilweise erholt hatten. Die klinische Relevanz der Effekte von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fertilität des individuellen Patienten ist unbekannt (siehe auch «Präklinische Daten»).
• +Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.
• -CYP3A4-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»):
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Tamsulosin-Exposition erhöhen. Insbesondere besteht bei CYP2D6 «slow metabolisern», welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, ein Risiko für eine signifikant erhöhte Tamsulosin-Exposition. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Duodart grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.
• -Duodart sollte nur mit Vorsicht zusammen mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn der Patient gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor (wie z.B. Paroxetin) behandelt wird oder wenn es sich bei der Komedikation um einen CYP3A4-Inhibitor handelt, welcher gleichzeitig auch CYP2D6 inhibiert (wie z.B. Amiodaron, Cimetidin, Imatinib).
• -Schluckstörungen:
• -Duodart wurde bei Patienten mit Schluckstörungen (wie stenosierenden Veränderungen des Ösophagus oder neurologischen Erkrankungen, die mit einer beeinträchtigten Ösophagus-Motilität einhergehen) nicht untersucht. Bei solchen Patienten ist daher Vorsicht geboten.
• +CYP3A4-und CYP2D6-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»):
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Tamsulosin-Exposition erhöhen. Insbesondere besteht bei CYP2D6 «slow metabolisern», welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, ein Risiko für eine signifikant erhöhte Tamsulosin-Exposition. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Duodart grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.
• +Duodart sollte nur mit Vorsicht zusammen mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn der Patient gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor (wie z.B. Paroxetin) behandelt wird oder wenn es sich bei der Komedikation um einen CYP3A4-Inhibitor handelt, welcher gleichzeitig auch CYP2D6 inhibiert (wie z.B. Amiodaron, Cimetidin, Imatinib).
• +Hautkontakt mit dem Kapselinhalt:
• +Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Kontakt mit undichten Kapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Duodart-Kapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Feten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Schluckstörungen:
• +Duodart wurde bei Patienten mit Schluckstörungen (wie stenosierenden Veränderungen des Ösophagus oder neurologischen Erkrankungen, die mit einer beeinträchtigten Ösophagus-Motilität einhergehen) nicht untersucht. Bei solchen Patienten ist daher Vorsicht geboten.
• -Es wurde keine Studie zu Interaktionen zwischen Tamsulosinhydrochlorid und Warfarin durchgeführt. Tamsulosin hat bei Gesunden keine Auswirkungen auf Pharmakokinetik oder Wirksamkeit von Acenocoumarol. Der Einfluss von Acenocoumarol auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde nicht untersucht. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon liegen nicht vor. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation sollten die INR-Werte zu Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Duodart über 2-3 Monate engmaschig kontrolliert werden.
• +Es wurde keine Studie zu Interaktionen zwischen Tamsulosinhydrochlorid und Warfarin durchgeführt. Tamsulosin hatte bei Gesunden keine Auswirkungen auf Pharmakokinetik oder Wirksamkeit von Acenocoumarol. Der Einfluss von Acenocoumarol auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde nicht untersucht. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon liegen nicht vor. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation sollten die INR-Werte zu Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Duodart über 2-3 Monate engmaschig kontrolliert werden.
• -Sehr selten: Depressive Verstimmung.
• +Sehr selten: depressive Verstimmung.
• -Nach der Markteinführung wurde ausserdem über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des sogenannten intraoperativen «Floppy Iris»-Syndroms (IFIS) während Katarakt- und Glaukom-Operationen und einer Therapie mit Tamsulosin berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wurde ausserdem über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des sogenannten intraoperativen «Floppy Iris»-Syndroms (IFIS) während Katarakt- und Glaukom-Operationen und einer Therapie mit Tamsulosin berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht bekannt: Exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
• +Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
• -Im Rahmen der Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitsprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich mit der empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Im Rahmen der Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitsprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich zur empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Der maximale Effekt von Dutasterid im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1- bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach dem Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.
• +Der maximale Effekt von Dutasterid im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1- bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.
• -Klinische Studien:
• -Gleichzeitige Verabreichung von Dutasterid und Tamsulosin
• -Mit Duodart wurden keine Wirksamkeits-Studien durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zur gleichzeitigen Verabreichung von Dutasterid und Tamsulosin verfügbaren Informationen wieder.
• -Dutasterid (0,5 mg/Tag), Tamsulosin (0,4 mg/Tag) und die Kombination von Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,4 mg wurden bei 4'844 männlichen Probanden mit Prostatavergrösserung (≥30 cm3) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9%-41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und bei 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie.
• +KLINISCHE WIRKSAMKEIT:
• +Mit Duodart wurden keine Wirksamkeits-Studien durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zur gleichzeitigen Verabreichung von Dutasterid (0,5 mg/Tag) und Tamsulosin (0,4 mg/Tag) verfügbaren Informationen wieder.
• +Dutasterid, Tamsulosin und die Kombination von Dutasterid und Tamsulosin wurden an 4'844 Patienten mit Prostatavergrösserung (≥30 cm3) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9%-41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie.
• -In der CombAT-Studie wurden die unerwünschten Wirkungen im Organsystem «Reproduktionssystem und Brust», die durch die Prüfärzte als medikamentenassoziiert eingestuft wurden, innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit einer höheren Inzidenz unter Kombinationstherapie als unter den Monotherapien mit Dutasterid resp. Tamsulosin gemeldet: Impotenz (Kombination: 6%, Dutasterid: 5%, Tamsulosin: 3%), veränderte (verringerte) Libido (Kombination: 5%, Dutasterid: 4%, Tamsulosin: 2%), Ejakulationsstörungen (Kombination: 9%, Dutasterid: 1%, Tamsulosin: 3%).
• +KLINISCHE SICHERHEIT
• -Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) mit jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Daten über die Wirkung von Dutasterid auf das Risiko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus sind nicht verfügbar. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konsistent (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.
• +Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) mit jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Für eine längere Anwendungsdauer als 4 Jahre liegen keine Daten vor. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konstant (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.
• +Die Patienten wurden nach Abschluss der REDUCE-Studie über weitere 2 Jahre nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde dabei in diesem Zeitraum nicht weiter mit einem 5α-Reduktasehemmer behandelt. Bei 216 dieser Patienten wurde aufgrund eines entsprechenden Verdachtes eine Prostatabiopsie durchgeführt. In diesen beiden Jahren lag die Inzidenz eines Prostatakarzinomes in der ehemaligen Dutasterid-Gruppe bei 1.2%, in der ehemaligen Placebogruppe bei 0.7%. Fälle mit Gleason-Score 8-10 wurden in diesem Zeitraum nicht diagnostiziert.
• +Mehrere epidemiologische Studien fanden unter der Anwendung von 5α-Reduktasehemmern keine erhöhte Prostatakarzinom-Mortalität.
• +Mammakarzinom
• +In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.
• +
• -Die Einzeldosis-Bioäquivalenzstudie wurde sowohl im nüchternen Zustand als auch nach Nahrungsaufnahme durchgeführt. Für die Tamsulosin-Komponente von Duodart wurde eine Verringerung der Cmax um 30% nach der Nahrungsaufnahme im Vergleich zum nüchternen Zustand beobachtet. Auf die AUC von Tamsulosin hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Die Einzeldosis-Bioäquivalenzstudie wurde sowohl im Nüchternzustand als auch nach Nahrungsaufnahme durchgeführt. Für die Tamsulosin-Komponente von Duodart wurde eine Verringerung der Cmax um 30% nach der Nahrungsaufnahme im Vergleich zum Nüchternzustand beobachtet. Auf die AUC von Tamsulosin hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Steady State
• +Dutasterid
• +Die Steady State-Serumkonzentration (Css) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration.
• +In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.
• +
• -Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein). Die Steady State-Serumkonzentration (Css) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration. In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.
• +Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein).
• -5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachzuweisen.
• +5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachweisbar.
• -In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik.
• +In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik gegenüber jüngeren Probanden.
• -Juni 2015.
• +Juni 2017.