• -Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. geben die zu verabreichende Menge von Imipenem an. Cilastatin liegt in gleich grosser Menge vor. Die gesamte Tagesdosis und die Verabreichungsform von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollten nach Art und Schwere der Infektion bestimmt werden. Die Dosen sollten gleichmässig verteilt werden, wobei die Empfindlichkeit der (des) Erreger(s), die Nierenfunktion und das Körpergewicht zu berücksichtigen sind. Die angegebenen Dosen basieren auf einem Körpergewicht von 70 kg.
• -Dosierung für Erwachsene
• -Die meisten Infektionen sprechen auf eine Tagesdosis von 1–2 g an, die in 3–4 Dosen verabfolgt wird (siehe Tabelle 1). Zur Behandlung mittelschwerer Infektionen kann auch eine Dosierung von 1 g 2× täglich angewandt werden.
• -Bei Infektionen durch weniger empfindliche Erreger kann die Tagesdosis von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. auf 4 g erhöht werden, sie darf jedoch 50 mg/kg/Tag nicht überschreiten.
• -Sowohl die Dosis von 250 mg als auch die von 500 mg Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollten während 20 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabfolgt werden. Jede 1000 mg-Dosis sollte während 40 bis 60 Minuten infundiert werden. Für Patienten, die während der Infusion an Übelkeit leiden, sollte die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt werden.
• -Tabelle 1: Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. für Erwachsene
• -Schwere der Infektion Dosis (mg Imipenem) Dosierungsintervall Gesamte Tagesdosis
• -leicht 250 mg i.v. 6 Stunden 1 g
• -mittelschwer 500 mg i.v. 8 Stunden 1,5 g
• - 1000 mg i.v. 12 Stunden 2 g
• -schwer – voll empfindlich 500 mg i.v. 6 Stunden 2 g
• -schwer und/oder lebensbedrohlich infolge weniger empfindlicher Erreger (vor allem für einige Stämme von Ps. aeruginosa) 1000 mg i.v. 1000 mg i.v. 8 Stunden 6 Stunden 3 g 4 g
• +Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. geben die zu verabreichende Menge von Imipenem an. Cilastatin liegt in gleich grosser Menge vor. Die Tagesdosis von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte nach Art der Infektion bestimmt und gleichmässig verteilt werden, wobei die Empfindlichkeit der (des) Erreger(s) und die Nierenfunktion des Patienten zu berücksichtigen sind.
• +Übliche Dosierung
• +Dosierung bei Erwachsenen
• +·Die Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei erwachsenen Patienten sollte auf der Grundlage der vermuteten oder bestätigten Erregerempfindlichkeit erfolgen, wie in Tabelle 1 unten dargestellt. Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. stellen die zu verabreichende Menge Imipenem dar. Eine äquivalente Menge an Cilastatin ist ebenfalls in der Lösung enthalten.
• +·Es wird empfohlen, dass Infektionen, die vermutlich oder nachweislich auf weniger empfindliche Erreger zurückzuführen sind (wie z.B. Pseudomonas aeruginosa), und sehr schwere Infektionen (z.B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) mit 1000 mg verabreicht alle 6 Stunden behandelt werden sollten.
• +·Diese Dosen sollten für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥90 ml/min verwendet werden. Eine Reduktion der Dosis muss für Patienten mit Kreatinin-Clearance <90 ml/min wie in Tabelle 2 dargestellt vorgenommen werden (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +·Es wird empfohlen, dass die maximale tägliche Gesamtdosis 4 g/Tag nicht überschreitet.
• +·Verabreichen Sie 500 mg durch intravenöse Infusion über 20 bis 30 Minuten.
• +·Verabreichen Sie 1000 mg durch intravenöse Infusion über 40 bis 60 Minuten
• +·Bei Patienten, bei denen während der Infusion Übelkeit auftritt, kann die Infusionsrate verlangsamt werden.
• +Tabelle 1: Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei erwachsenen Patienten mit Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min
• +Vermutete oder nachgewiesene Erregerempfindlichkeit Dosierung von Imipenem-Cilastatin i.v.
• +Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine empfindliche Bakterienspezies zurückzuführen ist. 500 mg i.v alle 6 Stunden ODER 1000 mg i.v. alle 8 Stunden
• +Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine Bakterienspezies, die als «empfindlich, erhöhte Exposition»* identifiziert wurde, zurückzuführen ist (siehe «Mikrobiologie»). 1000 mg i.v. alle 6 Stunden
• +* Empfindlich, erhöhte Exposition: Ein Mikroorganismus wird als «empfindlich, erhöhte Exposition» eingestuft, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs besteht, da die Exposition gegenüber dem Wirkstoff durch Anpassen des Dosierungsschemas oder durch seine Konzentration an der Infektionsstelle erhöht wird.
• -Es wird empfohlen, die maximale Tagesdosis von 50 mg/kg/Tag oder 4 g/Tag nicht zu überschreiten, wobei jeweils die niedrigere Dosis zu wählen ist. In zwei kleineren Studien wurden 7 Patienten mit zystischer Fibrose bei normaler Nierenfunktion mit Tagesdosen von 90 mg/kg/Tag Imipenem/Cilastatin – aufgeteilt in mehrere Einzeldosen – behandelt. Die Gesamtdosis von 4 g täglich wurde jedoch nicht überschritten. Aufgrund der kleinen Patientenzahl können allerdings keine Aussagen über die Verträglichkeit und die Wirksamkeit zur Behandlung dieser Patienten gemacht werden.
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wurde erfolgreich als Monotherapie für gesicherte oder vermutete Infektionen wie Sepsis bei neutropenischen Krebspatienten verwendet.
• -Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion basiert die Dosierung auf dem Schweregrad der Infektion. In Tabelle 2 wird die Maximaldosis von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz dargestellt. Die angegebenen Dosen beziehen sich auf ein Körpergewicht von 70 kg. Für Patienten mit niedrigerem Körpergewicht sollten die Dosen entsprechend reduziert werden.
• -Tabelle 2: Maximaldosis Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. unter Berücksichtigung der Nierenfunktion
• -Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) ml/min/1,73 m² Dosis (mg) Dosierungsintervall (Stunden) Maximale totale Tagesdosis (g)*
• -Leichte Einschränkung
• -31–70 500 6–8 1,5–2
• -Mässige Einschränkung
• -21–30 500 8–12 1,0–1,5
• -Schwere Einschränkung**
• -0–20 250–500 12 0,5–1,0
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <90 ml/min benötigen eine Dosisreduktion von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wie in Tabelle 2 angegeben. Das Serumkreatinin sollte einen Gleichgewichtszustand der Nierenfunktion repräsentieren.
• +Bestimmung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung:
• +1.Die tägliche Gesamtdosis, die normalerweise für Patienten mit normaler Nierenfunktion gilt, sollte ausgewählt werden.
• +2.Aus Tabelle 2 wird die geeignete verringerte Dosis entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten ausgewählt.
• +Tabelle 2: Dosierung von Imipenem Cilastatin-Mepha i.v. für erwachsene Patienten in verschiedenen Nierenfunktionsgruppen basierend auf der geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl#)
• +Kreatinine-Clearance (ml/min) Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
• +≥90 (normal) 500 mg alle 6 Std.* 1000 mg alle 8 Std.* 1000 mg alle 6 Std.†
• +Reduzierte Dosis (mg) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +<90 - ≥60 400 mg alle 6 Std.* 500 mg alle 6 Std.* 750 mg alle 8 Std.†
• +<60 - ≥30 300 mg alle 6 Std.* 500 mg alle 8 Std.* 500 mg alle 6 Std.†
• +<30 - ≥15 200 mg alle 6 Std.* 500 mg alle 12 Std.* 500 mg alle 12 Std.†
• +#CrCl berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung * Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.: Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine empfindliche Bakterienspezies zurückzuführen ist. † Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.: Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine Bakterienspezies, die als «empfindlich, erhöhte Exposition» identifiziert wurde, zurückzuführen ist.
• -* Die höhere Dosierung sollte für Infektionen mit weniger empfindlichen Keimen vorbehalten bleiben.
• -** Patienten mit einer Kreatininclearance von 6–20 ml/min/1,73 m² sollten alle 12 Stunden mit 250 mg (oder 3,5 mg/kg – nach Möglichkeit die niedrigere Dosis wählen) behandelt werden. Werden bei diesen Patienten 500 mg alle 12 Stunden angewendet, so besteht ein erhöhtes Risiko für einen Krampfanfall.
• -Patienten mit einer Kreatininclearance unter 5 ml/min/1,73 m² sollten Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nur dann erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.
• -Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden durch Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte dem Patienten nach einer Hämodialyse verabreicht werden, und dann in Intervallen von 12 Stunden, gerechnet ab Ende der Hämodialyse. Dialysepatienten, insbesondere Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Anamnese, sollten aufmerksam überwacht werden; bei Patienten, die in der laufenden Dialysebehandlung sind, sollte Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nur dann angewendet werden, wenn der Vorteil gegenüber dem potentiellen Anfallsrisiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gegenwärtig liegen noch nicht genügend Untersuchungen vor, um die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Patienten mit Peritoneal-Dialyse empfehlen zu können.
• -Bei älteren Patienten kann der Nierenstatus durch die Bestimmung von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin allein nicht exakt erfasst werden. Bei diesen Patienten wird die Kreatininclearance als Richtlinie zur Dosierung empfohlen.
• -Dosierung für Kinder
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 bis ≥15 ml/min kann ein erhöhtes Krampfanfallrisiko bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min sollten Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nur dann erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.
• +Es gibt unzureichende Informationen, um die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Patienten mit Peritonealdialyse zu empfehlen.
• +Dosierung bei Hämodialysepatienten:
• +Bei der Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sind die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 bis ≥15 ml/min in Tabelle 2 oben zu verwenden (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden durch Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte dem Patienten nach einer Hämodialyse verabreicht werden, und dann in Intervallen von 12 Stunden gerechnet ab Ende der Hämodialyse. Dialysepatienten, insbesondere Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Anamnese, sollten aufmerksam überwacht werden; bei Patienten, die in der laufenden Dialysebehandlung sind, sollte Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen gegenüber dem potentiellen Anfallsrisiko überwiegt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Dosierung bei pädiatrischen Patienten (3 Monate oder älter)
• -a.Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Die Dosis darf jedoch 50 mg/kg KG/Tag nicht überschreiten.
• +a.Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Basierend auf Studien an Erwachsenen sollte die maximale tägliche Gesamtdosis bei pädiatrischen Patienten 4 g/Tag nicht überschreiten (siehe «Dosierung bei Erwachsenen»).
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wird bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen wegen des Anfallsrisikos nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wird für die Behandlung von Meningitis nicht empfohlen. Bei Verdacht auf Meningitis sollte ein geeignetes Antibiotikum verwendet werden. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. kann Kindern mit Sepsis verabreicht werden, solange ein Verdacht auf Meningitis ausgeschlossen werden kann.
• -Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.
• +Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin > 177 µmol/l) empfehlen zu können.
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wird bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen wegen des Anfallsrisikos nicht empfohlen.
• +
• -Wie mit anderen Betalaktam-Antibiotika wurde über myoklonische Aktivität, Verwirrtheit oder Anfälle berichtet, die gewöhnlich bei Patienten mit vorbestehenden zentralnervösen Störungen (z.B. Gehirnverletzungen oder Anfälle in der Anamnese) und mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei welchen eine Akkumulation auftreten könnte, beobachtet wurden. Besonders bei diesen Patienten wird ein Festhalten am vorgeschlagenen Dosierungsschema deshalb nachdrücklich empfohlen (s. «Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz»). Bei Patienten mit bekanntem Anfallsleiden sollte die Behandlung mit Antikonvulsiva weitergeführt werden.
• +Wie mit anderen Betalaktam-Antibiotika wurde über myoklonische Aktivität, Verwirrtheit oder Anfälle berichtet, die gewöhnlich bei Patienten mit vorbestehenden zentralnervösen Störungen (z.B. Gehirnverletzungen oder Anfälle in der Anamnese) und mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei welchen eine Akkumulation auftreten könnte, beobachtet wurden. Besonders bei diesen Patienten wird ein Festhalten am vorgeschlagenen Dosierungsschema deshalb nachdrücklich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit bekanntem Anfallsleiden sollte die Behandlung mit Antikonvulsiva weitergeführt werden.
• -Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht ausreichend, um dieser Interaktion erfolgreich entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Divalproex Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Co-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht ausreichend, um dieser Interaktion erfolgreich entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Divalproex Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält 37.52 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.88 % der von der WHO für Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält 37.52 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.88% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und Probenecid ergaben sich für Imipenem minimale Erhöhungen der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit. Die im Urin wiedergefundene Aktivität von intaktem Imipenem sank auf ungefähr 60%, wenn Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. zusammen mit Probenecid verabreicht wurde.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und Probenecid verdoppelten sich der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wiedergewinnung von Cilastatin im Urin.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin und Probenecid ergaben sich für Imipenem minimale Erhöhungen der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit. Die im Urin wiedergefundene Aktivität von intaktem Imipenem sank auf ungefähr 60%, wenn Imipenem-Cilastatin zusammen mit Probenecid verabreicht wurde.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin und Probenecid verdoppelten sich der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wiedergewinnung von Cilastatin im Urin.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und Ganciclovir sind bei einigen Patienten Krampfanfälle aufgetreten. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte nur dann gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.
• -Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir sind bei einigen Patienten Krampfanfälle aufgetreten. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte nur dann gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.
• +Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Co-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sowohl Imipenem als auch Cilastatin passieren die Placenta und verteilen sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.
• +
• -Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wenn die Verwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.
• +Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Wenn die Verwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.
• -Sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.
• -Infektionen und Infestationen
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychische Störungen
• -Gelegentlich: psychische Störungen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit.
• -Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Anfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: psychische Störungen, einschliesslich Halluzinationen und Verwirrtheitszustände.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Krampfanfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Beschwerden
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: pseudomembranöse Kolitis, hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Unterleibsschmerzen, Glossitis, Kehlkopfschmerzen, erhöhter Speichelfluss, Flecken auf Zähnen und Zunge.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Selten: pseudomembranöse Kolitis, hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Bauchschmerzen, Glossitis, Kehlkopfschmerzen, erhöhte Speichelbildung, Verfärbung der Zähne und/oder Zunge.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Fulminante Hepatitis.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr selten: fulminante Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Selten: Oligurie/Anurie, Polyurie, akute Niereninsuffizienz, rötliche Verfärbung des Urins (die harmlos ist, und nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Selten: Oligurie/Anurie, Polyurie, akutes Nierenversagen, rötliche Verfärbung des Urins (die harmlos ist, und nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber, einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.
• -Medikamentenbedingte Nausea und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten unter Behandlung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie.
• +Medikamentenbedingte Nausea und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten unter Behandlung mit Imipenem-Cilastatin häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie.
• -Imipenem/Cilastatin-Na ist hämodialysierbar, der Nutzen einer Hämodialyse im Rahmen der Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist allerdings unbekannt.
• +Imipenem-Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar, der Nutzen einer Hämodialyse im Rahmen der Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist allerdings unbekannt.
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (Imipenem/Cilastatin-Na) ist ein Betalaktam-Antibiotikum für die parenterale Anwendung. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, dem ersten einer neuen Klasse von Betalaktam-Antibiotika, den Thienamycinen, und (2) Cilastatin-Na, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sind Imipenem und Cilastatin-Na im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.
• -Cilastatin-Na ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.
• +Wirkungsmechanismus
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (Imipenem-Cilastatin-Natrium) ist ein Betalaktam-Antibiotikum für die parenterale Anwendung. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, auch als N-Formimidoyl-Thienamycin bezeichnet, ist ein halbsynthetisches Derivat von Thienamycin, der Ausgangsverbindung, die vom filamentösen Bakterium Streptomyces cattleya hergestellt wird, und (2) Cilastatin-Natrium, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sind Imipenem und Cilastatin-Natrium im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.
• +Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind.
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Betalaktam-Antibiotika resistent sind.
• -Wirkspektrum
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind, durch eine Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs).
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Betalaktam-Antibiotika resistent sind (siehe auch «Resistenzbildung»).
• +Antibakterielles Wirkspektrum
• - Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) µg/ml
• -Keime Zahl der Isolate Bereich Mittlere MHK90
• -Acinetobacter baumannii 219 0,06–>32 32
• -Aeromonas hydrophila 83 0,06–32 2
• -Citrobacter freundii 210 0,12–16 1
• -Enterobacter aerogenes 204 0,12–16 2
• -Enterobacter cloacae 238 0,06–2 0,5
• -Escherichia coli 258 0,03–0,5 0,25
• -Escherichia coli ESBL – 239 0,03–0,5 0,25
• -Escherichia coli ESBL + 19 0,12–0,5 0,25
• -Haemophilus influenzae 214 ≤0,015–1 0,5
• -Haemophilus parainfluenza 132 ≤0,015–1 0,5
• -Klebsiella oxytoca 236 0,06–2 0,5
• -Klebsiella pneumoniae 236 0,03–4 0,5
• -Klebsiella pneumoniae ESBL – 207 0,03–4 0,5
• -Klebsiella pneumoniae ESBL + 29 0,06–1 0,5
• -Moraxella catarrhalis 222 ≤0,015–0,12 0,06
• -Morganella morganii 211 0,25–4 4
• -Neisseria gonorrhoeae 32 0,015–1 0,25
• -Proteus mirabilis 240 0,12–4 2
• -Proteus vulgaris 191 0,06–4 2
• -Providencia rettgeri (früher Proteus rettgeri) 75 0,25–4 2
• -Providencia stuartii 102 0,25–4 2
• -Pseudomonas aeruginosa 242 0,12–>32 16
• -Salmonella spp. 205 0,25–1 0,25
• -Serratia marcescens 225 0,25–4 2
• -Shigella spp. 106 0,03–1 0,25
• -
• -* Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia [früher Pseudomonas maltophilia]) und gewisse Stämme des Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) sind im Allgemeinen nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
• - Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) µg/ml
• -Keime Zahl der Isolate Bereich Mittlere MHK90
• +Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.
• -Enterococcus faecalis 242 ≤0,015–>32 2
• -Staphylococcus aureus (MSSA) 256 ≤0,015–>32 2
• -Staphylococcus epidermidis (MSSE) 145 ≤0,015–0,12 ≤0,015
• -Staphylococcus saprophyticus 118 ≤0,015–16 0,06
• -Streptococcus Gruppe A (S. pyogenes) 227 ≤0,015–0,06 ≤0,015
• -Streptococcus Gruppe B (S. agalactiae) 232 ≤0,015–0,03 0,03
• -Streptococcus pneumoniae – alle 226 ≤0,015–1 0,06
• -Streptococcus pneumoniae – Pen Ra 32 ≤0,015–1 0,5
• -Streptococcus pneumoniae – Pen S 194 ≤0,015–0,03 ≤0,015
• -
• -a einschliesslich gegen Penicillin intermediär empfindliche und resistente Isolate.
• -Gewisse methicillinresistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
• - Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) µg/ml
• -Keime Zahl der Isolate Bereich Mittlere MHK90
• -
• +Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus Gruppe A (S. pyogenes), Streptococcus Gruppe B (S. agalactiae), Streptococcus pneumoniae
• +Gewisse methicillin-resistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
• -Bacteroides capilosus 1 0,06–0,06 NA
• -Bacteroides distasonis 2 0,5–1 NA
• -Bacteroides eggerthii 4 0,25–1 NA
• -Bacteroides fragilis 139 0,03–2 1
• -Bacteroides stercoris 1 0,12–0,12 NA
• -Bacteroides thetaiotaomicron 10 0,12–0,5 0,25
• -Bacteroides uniformis 11 0,12–2 1
• -Bacteroides vulgatus 3 0,03–0,06 NA
• -Fusobacterium spp. 29 ≤0,015–4 4
• -Fusobacterium mortiferum 1 2–2 NA
• -Fusobacterium necrophorum 15 0,03–0,12 0,12
• -Fusobacterium nucleatum 7 ≤0,015–0,5 NA
• -Fusobacterium varium 5 ≤0,015–2 NA
• -Porphyromonas asaccharolytica 12 ≤0,015–0,06 0,06
• -Prevotella spp. 5 0,03–0,5 NA
• -Prevotella bivia 25 ≤0,015–0,5 0,06
• -Prevotella buccae 9 0,06–0,12 NA
• -Prevotella corporis 1 0,03–0,03 NA
• -Prevotella denticola 3 0,03–0,5 NA
• -Prevotella disiens 1 0,03–0,03 NA
• -Prevotella intermedia 8 ≤0,015–0,12 NA
• -Prevotella loescheii 6 ≤0,015–0,5 NA
• -Prevotella melaninogenica 12 0,03–16 16
• -Prevotella oralis group 4 0,06–0,5 NA
• -Prevotella oris 2 0,25–0,5 NA
• -
• - Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) µg/ml
• -Keime Zahl der Isolate Bereich Mittlere MHK90
• +Bacteroides spp. einschliesslich B. fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.
• -Clostridium perfringens 137 ≤0,015-1 0,25
• -Eubacterium lentum 22 0,5-1 1
• -Peptostreptococcus spp. 5 ≤0,015-1 NA
• -Peptostreptococcus anaerobius 17 ≤0,015-2 1
• -Peptostreptococcus asaccharolyticus 16 ≤0,015-4 0,12
• -Peptostreptococcus indolicus 2 ≤0,015-≤0,015 NA
• -Peptostreptococcus magnus 36 ≤0,015-0,25 0,12
• -Peptostreptococcus micros 16 0,03-0,12 0,12
• -Peptostreptococcus prevotii 16 ≤0,015-1 1
• -
• -Empfindlichkeitsprüfung
• -Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung
• -TESTS ZUR EMPFINDLICHKEITSPRÜFUNG
• -Sofern verfügbar, sollten dem Arzt/der Ärztin die Ergebnisse von in vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt/der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.
• -Dilutionstests
• -Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest† (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Imipenem Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
• -Diffusionstests
• -Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden†† erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Imipenem imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Imipenem zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Anaerobe Methoden
• -Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Imipenem in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode †††, § ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
• -† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
• -†† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2-A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
• -††† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria - Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2007.
• -§ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Seventeenth Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S17. CLSI, Wayne, PA, January 2007.
• -Tabelle 3: CLSI Kriterien zur Interpretation der Empfindlichkeit gegenüber Imipenem
• - Dilutionstest (MHK in µg/ml) Disk-Diffusionstest (Zonendurchmesser in mm)
• -Pathogen S I R S I R
• -Aerobier und fakultative Anaerobier (andere als Streptococcus spp. und Haemophilus spp.) ≤4 8 ≥16 ≤16 14–15 ≤13
• -Streptococcus pneumoniae (nur Penicillin-empfindliche Non-Meningitis Stämme)b ≤0,12 0,25–0,5 ≥1 – – –
• -Streptococcus spp. (andere als S. pneumoniae)c – – – – – –
• -Haemophilus spp.a,d ≤4 – – – – –
• -Anaerobiere ≤4 8 ≥16 – – –
• -
• -a Da zurzeit keine Daten zu resistenten Stämmen verfügbar sind, ist es nicht möglich, andere Kategorien ausser diejenige von «empfindlich» zu definieren. Wenn Stämme MHKs ergeben, welche nicht als empfindlich bezeichnet werden können, sollten sie zur weiteren Testung in ein Referenzlabor gegeben werden.
• -b Streptococcus pneumoniae, welche gemäss Oxacillin-Disk oder gemäss Penicillin MHK empfindlich gegenüber Penicillin sind (1-µg Oxacillin-Disk Zonendurchmesser ≥20 mm bzw. Penicillin MHK ≤0,06 µg/ml), können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Ein Disk-Diffusionstest mit Imipenem wird nicht empfohlen, da keine Kriterien zur Interpretation vorhanden sind. Isolate mit 1-µg Oxacillin Zonendurchmesser ≤19 mm sollten gegenüber Imipenem unter Verwendung einer MHK-Methode untersucht werden.
• -c Andere Streptococcus spp. als S. pneumoniae, welche empfindlich sind gegenüber Penicillin (10-Einheiten Penicillin-Disk Zonendurchmesser ≥24 mm [nur beta-hämolytische Streptococci] oder Penicillin MHK ≤0,12 µg/ml [beta-hämolytische Streptococci und Viridans-Gruppe]) können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Es gibt keine CLSI Interpretationskriterien für MHK Testung von beta-hämolytischen Streptococcus spp. oder Viridans-Gruppen Streptococci gegenüber Imipenem.
• -d Diese Interpretationsstandards gelten für die Bouillon Mikrodilutionstestmethode unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20–24 Stunden.
• -e Diese Interpretationsstandards gelten nur für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, ergänzt mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6- bis 24-Stunden Frisch-Kultur, in angereichertem Thioglykolat-Medium und inkubiert in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35–37°C für 42–48 Stunden.
• -Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.
• -Qualitätskontrolle
• -Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standard Imipenem Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 4 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.
• -Tabelle 4: Akzeptierbare Bereiche zur Qualitätskontrolle für Imipenem
• -QC Stamm ATCC® Dilutionstest (MHKs in µg/ml) Disk-Diffusionstest (Zonendurchmesser in mm)
• -Enterococcus faecalis 29212 0,5–2 NA
• -Staphylococcus aureus 29213 0,015–0,06 NA
• -Streptococcus pneumoniaef,g 49619 0,03–0,12 NA
• -Escherichia coli 25922 0,06–0,25 26–32
• -Haemophilus influenzaeh 49766 0,25–1 NA
• -Haemophilus influenzaei 49247 NA 21–29
• -Pseudomonas aeruginosa 27853 1–4 20–28
• -Bacteroides fragilisj 25285 0,03–0,25 NA
• -Bacteroides thetaiotaomicronj 29741 0,25–1 NA
• -Eubacterium lentumj 43055 0,5–2 NA
• -
• -f Dieser Organismus wird zur Qualitätskontrolle der Empfindlichkeitsprüfung von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. verwendet.
• -g Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35°C für 20–24 Stunden.
• -h Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49766, mittels Bouillon-Mikrodilutionstestverfahren untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35°C für 20–24 Stunden.
• -i Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49247, mittels Disk-Diffusionstest untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM) Agar, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in 5% CO2 bei 35°C für 16–18 Stunden.
• -j Diese Qualitätskontrollbereiche sind einzig anwendbar für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, supplementiert mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6 bis 24 stündigen Frisch-Kultur in angereichertem Thioglycolat-Medium in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35–37°C für 42–48 Stunden.
• -Europäisches Kommittee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST)£
• -GRENZWERTE
• -£Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST definiert worden sind. Dieser Abschnitt enthält auch in vitro Empfindlichkeitsdaten, welche im Rahmen einer europäischen Surveillance-Studie erhoben worden sind, wobei in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden und die Analyse auf den aktuellen EUCAST Grenzwerten zur Interpretation basiert war.
• -Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung von empfindlichen (S) und resistenten (R) Pathogenen sind wie folgt:
• -·Enterobacteriaceae: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• -·Pseudomonas spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.
• -·Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• -·Staphylococcus spp.: Abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Methicillin.
• -·Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.
• -·Streptococcus A, B, C, G: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• -·Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• -·Haemophilus influenzae, Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• -·Gram-negative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• -·Nicht-Species bezogene Grenzwerte: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• +Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.
• +Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte:
• +Gramnegative Anaerobier
• +Acinetobacter-calcoaceticus-baumannii-Komplex, Pseudomonas aeruginosa
• +Zu den Organismen, gegen die Imipenem-Cilastatin in vitro normalerweise inaktiv ist, gehören:
• +Gramnegative Aerobier
• +Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia-cepacia-Komplex
• +Grampositive Aerobier
• +Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium
• +Europäisches Komitee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST) £
• +Grenzwerte
• +Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung zwischen empfindlichen (S) und resistenten (R ) Pathogenen sind wie folgt:
• +·Enterobacterales: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• +·Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l*
• +·Pseudomonas spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
• +·Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• +·Staphylococcus spp.: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Cefoxitin
• +·Enterococcus spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
• +·Streptococcus A, B, C, G: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Benzylpenicillin
• +·Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• +·Viridans Gruppe Streptokokken: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• +·Haemophilus influenzae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• +·Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• +·Grampositive Anaerobier ausser Clostridiodies difficile: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• +·Gramnegative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• +·Burkholderia pseudomallei: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• +·PK-PD (Nicht-speziesbezogene Grenzwerte): S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• +* Die inhärent geringe Aktivität von Imipenem gegen Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp. erfordert eine hohe Exposition gegenüber Imipenem.
• +£ Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST Version 11.0 gültig seit 1.1.2021, definiert worden sind.
• +Resistenzbildung
• +Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.
• +Eine Resistenz gegenüber Imipenem kann auf Folgendes zurückzuführen sein:
• +·Verminderte Permeabilität der äusseren Membran gramnegativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen)
• +·Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.
• +·Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem
• +·Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von grampositiven und gramnegativen Bakterien produzierten Beta-Laktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapenem-hydrolysierenden Beta-Laktamasen. Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +Absorption
• +Bei normalen Freiwilligen ergaben sich nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem-Cilastatin Spitzenplasmawerte von Imipenem zwischen 12 und 20 µg/ml (Mittelwert 17 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach der 500 mg-Dosis zwischen 21 und 58 µg/ml (Mittelwert 39 µg/ml) und Werte zwischen 41 und 83 µg/ml (Mittelwert 66 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis. Bei diesen Dosen sinken die Plasmawerte der antimikrobiellen Imipenemaktivität in 4 bis 6 Stunden auf 1 µg/ml oder weniger (s. Tabelle 3).
• +Cilastatin
• +Nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem-Cilastatin betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 µg/ml (Mittelwert 22 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 µg/ml (Mittelwert 42 µg/ml) und 56 bis 88 µg/ml (Mittelwert 72 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis.
• -Bei normalen Freiwilligen ergeben sich nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Imipenem/Cilastatin Spitzenplasmawerte von Imipenem zwischen 12 und 20 µg/ml (Mittelwert 17 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach der 500 mg-Dosis zwischen 21 und 58 µg/ml (Mittelwert 39 µg/ml) und Werte zwischen 41 und 83 µg/ml (Mittelwert 66 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis. Bei diesen Dosen sinken die Plasmawerte der antimikrobiellen Imipenemaktivität in 4 bis 6 Stunden auf 1 µg/ml oder weniger.
• +Imipenem
• -Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Metabolismus/Elimination
• -Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem betrug 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Imipenem/Cilastatin waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 µg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder; via Fäzes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.
• -Bei Applikationen von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., die bis zu 6-stündlich erfolgten, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin Kumulation von Imipenem beobachtet.
• +Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Cilastatin
• +Die Plasma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.
• +Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Metabolismus
• +Imipenem
• -Distribution
• -Nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 µg/ml (Mittelwert 22 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 µg/ml (Mittelwert 42 µg/ml) und 56 bis 88 µg/ml (Mittelwert 72 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis.
• -Die Plasma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.
• -Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.
• -Metabolismus/Elimination
• -Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Imipenem/Cilastatin wurden ungefähr 70–80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.
• -Tabelle 5: Intravenöse Plasmakonzentrationen von Imipenem (µg/ml)
• +Elimination
• +Imipenem
• +Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem betrug 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Imipenem-Cilastatin waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 µg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder; via Faezes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.
• +Mit i.v. Imipenem-Cilastatin Regimen, die alle 6 Stunden verabreicht wurden, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem beobachtet (s. Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Intravenöse Plasmakonzentrationen von Imipenem (µg/ml)
• +Cilastatin
• +Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Imipenem-Cilastatin wurden ungefähr 70–80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Nach intravenöser Applikation von Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag von Cilastatin an Ratten und Affen über 14 resp. 5 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die ≥1250 mg/kg/Tag subkutan erhielten, wurde nach 5 Wochen eine sehr geringfügige Degeneration des proximalen renalen Tubulus aber keine Nekrose des proximalen Tubulus und eine normale Nierenfunktion beobachtet. Es gab keine Veränderungen in anderen Geweben.
• +Nach intravenöser Applikation von Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag von Cilastatin an Ratten und Affen über 14 resp. 5 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die ≥1250 mg/kg/Tag subkutan erhielten, wurde nach 5 Wochen eine sehr geringfügige bis geringfügige Degeneration des proximalen renalen Tubulus aber keine Nekrose des Tubulus und eine normale Nierenfunktion beobachtet. Es gab keine Veränderungen in anderen Geweben.
• -VORSICHT: Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist chemisch inkompatibel mit Laktat und sollte daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufbereitet werden. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. kann hingegen nach Aufbereitung mit einem i.v.-System verabreicht werden, durch das eine Laktatlösung infundiert wird.
• +VORSICHT: Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist chemisch inkompatibel mit Laktat und sollte daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufbereitet werden. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. kann hingegen nach Rekonstitution und Verdünnung mit einem i.v.-System verabreicht werden, durch das eine Laktatlösung infundiert wird.
• -Wie die meisten zurzeit verfügbaren Betalaktam-Antibiotika interferiert Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in niedriger Konzentration im Urin mit Urin-Glukosebestimmungsmethoden, die auf Kupfersulfat (z.B. Benedictslösung, Clinitest) beruhen, jedoch nicht mit der Glukose-Oxydase-Methode.
• +Wie die meisten zur Zeit verfügbaren Betalaktam-Antibiotika interferiert Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in niedriger Konzentration im Urin mit Urin-Glukosebestimmungsmethoden, die auf Kupfersulfat (z.B. Benedictslösung, Clinitest) beruhen, jedoch nicht mit der Glukose-Oxydase-Methode.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Das sterile Pulver soll bei Raumtemperatur (15–25°C) in der Originalpackung und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -Stabilität der aufbereiteten Lösungen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
• -Tabelle 6 zeigt die Stabilitätsdauer von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nach Aufbereitung mit 100 ml der gewählten Infusionslösungen bei Lagerbedingungen unter Raumtemperatur oder im Kühlschrank.
• -Tabelle 6: Stabilität von aufbereitetem Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Lagerung der rekonstituierten und verdünnten verwendungsfertigen Infusionslösungen
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. verwendungsfertige Infusionslösung (siehe «Zubereitung der Imipenen-Cilastatin-Mepha Lösung zur i.v. Verabreichung»), behält eine ausreichende Wirksamkeit für 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für 24 Stunden unter Kühlung (4°C). Imipenen-Cilastatin-Mepha Lösungen nicht einfrieren.
• +Tabelle 4 zeigt die Stabilitätsdauer von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nach Rekonstitution und Verdünnung mit 100 ml der gewählten Infusionslösungen und gelagert bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank.
• +Tabelle 4: Stabilität von mit geeigneten Lösungsmitteln rekonstituierten und verdünnten verwendungsfertigen Imipenem-Cilastatin-Mepha Infusionslösungen
• -Isotone NaCl-Lösung 4 h 24 h
• -5% Dextrose in Wasser 4 h 24 h
• -10% Dextrose in Wasser 4 h 24 h
• -5% Dextrose + 0,02% NaHCO3 4 h 24 h
• -5% Dextrose + 0,9% NaCl 4 h 24 h
• -5% Dextrose + 0,45% NaCl 4 h 24 h
• -5% Dextrose + 0,225% NaCl 4 h 24 h
• -5% Dextrose + 0,15% KCl 4 h 24 h
• -Mannitol 2,5%, 5% und 10% 4 h 24 h
• +0,9% NaCl Injektionslösung 4 h 24 h
• +5% Dextrose in Wasser Injektionslösung 4 h 24 h
• +5% Dextrose + 0,9% NaCl Injektionslösung 4 h 24 h
• +5% Dextrose + 0,45% NaCl Injektionslösung 4 h 24 h
• +5% Dextrose + 0,225% NaCl Injektionslösung 4 h 24 h
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Das sterile Pulver bei Raumtemperatur (15–25°C) in der Originalpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Aufbereitung der intravenösen Lösung
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. zur i.v. Infusion steht als steriles Pulver in 20 ml-Fläschchen zur Verfügung. Jedes Fläschchen enthält 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin.
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist mit Natriumbikarbonat gepuffert, um eine Lösung im pH-Bereich von 6,5 bis 7,5 zu erhalten. Wenn die Lösungen nach Vorschrift zubereitet und verwendet werden, kommt es zu keiner signifikanten Veränderung im pH-Bereich. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mAeq).
• -Rekonstitution der 20 ml Flasche: Der Inhalt der Flasche muss suspendiert und in eine geeignete 100 ml Infusionslösung transferiert werden. Dazu werden etwa 10 ml der geeigneten Infusionslösung in die Flasche gegeben (siehe Verdünnungsmittel unter «Stabilität von aufbereitetem Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.», Tabelle 6). Gut schütteln und die resultierende Suspension in die Infusionslösung zurückgeben. ACHTUNG: Diese Suspension ist nicht geeignet zur direkten Infusion. Wiederholen Sie diesen Vorgang mit weiteren 10 ml Infusionslösung, um eine vollständige Überführung des Flascheninhaltes in die Verdünnungslösung zu gewährleisten. Die resultierende Infusionslösung sollte geschüttelt werden, bis sie klar ist.
• +Zubereitung der Imipenem-Cilastatin-Mepha Lösung zur i.v. Verabreichung
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. steht als steriles Pulver in 20 ml-Durchstechflaschen zur Verfügung, das unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert und vor der i.v. Infusion wie unten beschrieben weiter verdünnt werden muss. Es werden 100 ml eines geeigneten, in Tabelle 4 aufgeführten Lösungsmittels verwendet.
• +·Zur Herstellung der Infusionslösung muss der Inhalt der Durchstechflasche durch Zugabe von ca. 10 ml eines geeigneten, in Tabelle 4 aufgeführten Lösungsmittels rekonstituiert werden.
• +·Die rekonstituierte Suspension darf nicht durch direkte i.v. Infusion verabreicht werden.
• +·Nach der Rekonstitution die Durchstechflasche gut schütteln und die resultierende Suspension in die restlichen 90 ml der Infusionslösung transferieren.
• +·Wiederholen Sie den Transfer der resultierenden Suspension mit zusätzlichen 10 ml aus der Infusionslösung, um einen vollständigen Transfer des Durchstechflascheninhalts in die Infusionslösung sicherzustellen. Schütteln Sie die resultierende Mischung, bis sie klar ist.
• +·Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen untersucht werden, wenn immer Lösung und Behälter dies zulassen. Lösung verwerfen, wenn Farbveränderungen oder sichtbare Partikel beobachtet werden.
• +·Verwerfen Sie gegebenenfalls nicht verwendete Restmengen der Infusionslösung.
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist mit Natriumbikarbonat gepuffert, um Lösungen im pH-Bereich von 6,5 bis 8,5 zu erhalten. Wenn die Lösungen nach Vorschrift zubereitet und verwendet werden, kommt es zu keiner signifikanten Veränderung im pH.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine reduzierte Dosis von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. entsprechend der CrCl des Patienten verabreicht. Entnehmen Sie aus den wie oben beschrieben zubereiteten 100 ml der Infusionslösung das Volumen (ml) der endgültigen Infusionslösung, das für die geeignete Dosis von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. benötigt wird, wie in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 5: Vorbereitung der Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. Dosen
• +Kreatinin-Clearance (ml/min) Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (Imipenem/ Cilastatin (mg)) Volumen (ml) der Lösung, das verworfen werden soll Volumen (ml) der für die Dosierung benötigten endgültigen Infusionslösung
• +≥90 500/500 entfällt 100
• +<90 bis ≥60 400/400 20 80
• +<60 bis ≥30 300/300 40 60
• +<30 bis ≥15 200/200 60 40
• +
• -Juni 2020.
• -Interne Versionsnummer: 3.1
• +Dezember 2020.
• +Interne Versionsnummer: 4.2