• -Die empfohlene Dosis von Lamivudin-Teva 150/300 beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann aufgeteilt in zwei Dosen zu 150 mg oder in einer Dosis zu 300 mg verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosis von Lamivudin-Teva 150/300 beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann aufgeteilt in zwei Dosen zu 150 mg oder in einer Dosis zu 300 mg verabreicht werden. Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Dosierungsempfehlung für Kinder ab 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg
• +Dosierungsempfehlung für Kinder ab 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg:
• -Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höheren Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.
• -Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.
• -Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht werden, wurde noch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität belegt.
• +Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
• +Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
• +In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.
• +Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• +Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin
• +Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
• +Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
• +Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
• +Für Lamivudin relevante Interaktionen
• -Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• +Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin, oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft
• +Schwangerschaft:
• -Stillzeit
• +Stillzeit:
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Endokrine Störungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Endokrine Erkrankungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.
• -Psychiatrische Störungen/Störungen des Nervensystem
• +Psychiatrische Erkrankungen/Erkrankungen des Nervensystem
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Evidenz aus klinischen Studien an pädiatrischen Patienten, die Lamivudin zusammen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (Abacavir, Nevirapin/Efavirenz oder Zidovudin) erhielten, zeigte, dass das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Resistenzprofil in Bezug auf die festgestellten Genotyp-Substitutionen und ihre relative Häufigkeit dem von Erwachsenen ähnlich ist.
• +Kinder, die im Rahmen klinischer Studien Lamivudin Lösung zum Einnehmen zusammen mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen erhielten, entwickelten häufiger virale Resistenzen als Kinder, die Tabletten erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Studien» und «Pharmakokinetik»).
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.
• +Zum Zeitpunkt der Randomisierung zur einmal täglichen bzw. zweimal täglichen Gabe (Woche 0) wiesen Patienten, die Tablettenformulierungen erhielten, höhere Virussuppressionsraten auf als Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Lösungsformulierungen erhalten hatten. Diese Unterschiede waren über alle untersuchten Altersgruppen hinweg feststellbar. Der Unterschied zwischen Tabletten und Lösungen hinsichtlich der Suppressionsraten blieb unter der einmal täglichen Gabe bis Woche 96 bestehen.
• +Anteile der Teilnehmer mit Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin in ARROW: Untergruppen-Analyse nach Formulierung
• + 2× täglich Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml: n/N (%) 1× täglich Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml: n/N (%)
• +Woche 0 (nach 36-wöchiger Behandlung)
• +Lösungsregime zu irgendeinem Zeitpunkt 14/26 (54) 15/30 (50)
• +Patienten mit durchgehend Tabletten-basiertem Regime 236/305 (77) 222/305 (73)
• +p-Werta 0.87
• +Woche 96
• +Lösungsregime zu irgendeinem Zeitpunkt 13/26 (50) 17/30 (57)
• +Patienten mit durchgehend Tabletten-basiertem Regime 221/300 (74) 213/301 (71)
• +p-Werta 0.47
• +
• +a Test für Heterogenität für den 1× täglich vs 2× täglich Vergleich
• +An Proben mit Plasma-HIV-1-RNA >1000 Kopien/ml wurden genotypische Resistenzbestimmungen durchgeführt. Bei Patienten, die Lamivudin als Lösung in Kombination mit anderen antiretroviralen Lösungen erhalten hatten, wurden mehr Resistenzfälle festgestellt als bei Patienten, die ähnliche Dosen in Tablettenformulierung erhielten. Dies steht im Einklang mit den bei diesen Patienten beobachteten niedrigeren Virussuppressionsraten.
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.
• -Die Verabreichung von Tabletten bei Kindern führte auch nach Gabe gleicher Dosen zu etwa 58% bzw. 55% höheren Plasma Lamivudin AUC∞- und Cmax-Werten als bei der oralen Lösung. Kinder, die Lamivudin Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen ebenfalls höhere Plasma Lamivudin Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden und die Tablettenformulierung eine höhere Bioverfügbarkeit aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Verabreichung von Tabletten bei Kindern gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen Tabletten führte auch nach Gabe gleicher Dosen zu etwa 58% bzw. 55% höheren Plasma Lamivudin AUC∞- und Cmax-Werten als bei der oralen Lösung gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen Tabletten. Kinder, die Lamivudin Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen ebenfalls höhere Plasma Lamivudin Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden und die Tablettenformulierung eine höhere Bioverfügbarkeit aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Juli 2015.
• -Interne Versionsnummer: 4.2
• +November 2016.
• +Interne Versionsnummer: 5.1