• -Pulver: 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC), Kalziumchlorid, Schwefelsäure (zur pH-Einstellung).
• -Kapselhülle: excip. pro caps., Hypromellose, Kaliumchlorid, Carrageen, Carnauba-Wachs, blaue Tinte.
• +1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholinum, calcii chloridum dihydricum, acidum sulfuricum (E513).
• -Allgemeine Zielpopulation: Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF) und pulmonaler Infektion mit Pseudomonas aeruginosa.
• -Die Dosis von TOBI Podhaler ist dieselbe für alle Patienten unabhängig vom Alter oder Körpergewicht. Die empfohlene Dosierung beträgt vier Kapseln (4 × 28 mg = 112 mg Tobramycin) zweimal täglich während 28 Tagen. Jede Dosis zu vier Kapseln soll im Abstand von möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als sechs Stunden inhaliert werden.
• +Allgemeine Zielpopulation: Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF) und pulmonaler Infektion mit Pseudomonas aeruginosa
• +Die Dosis von TOBI Podhaler ist dieselbe für alle Patienten unabhängig vom Alter oder Körpergewicht. Die empfohlene Dosierung beträgt vier Kapseln (4 x 28 mg = 112 mg Tobramycin) zweimal täglich während 28 Tagen. Jede Dosis zu vier Kapseln soll im Abstand von möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als sechs Stunden inhaliert werden.
• -Zyklus wiederholen
• -Kinder unter 6 Jahren
• -TOBI Podhaler ist für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht indiziert. An klinischen Studien mit TOBI Podhaler nahmen Kinder ab 6 Jahren teil; an jüngeren Kindern ist TOBI Podhaler nicht untersucht worden.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine Studien mit leberinsuffizienten Patienten durchgeführt. Da Tobramycin kaum metabolisiert wird, ist keine Auswirkung einer hepatischen Insuffizienz auf die Tobramycin-Exposition zu erwarten.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Tobramycin wird primär unverändert im Urin ausgeschieden und eine Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten. Patienten mit einem Serumkreatinin ≥2 mg/dl und Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) ≥40mg/dl wurden nicht in klinische Studien aufgenommen und es gibt für sie keine Daten, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung von TOBI Podhaler auszusprechen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Nephrotoxizität).
• -Niereninsuffiziente Patienten
• -Tobramycin wird primär unverändert im Urin ausgeschieden und eine Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten. Patienten mit einem Serumkreatinin ≥2 mg/dl und Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) ≥40mg/dl wurden nicht in klinische Studien aufgenommen und es gibt für sie keine Daten, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung von TOBI Podhaler auszusprechen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Nephrotoxizität).
• -Leberinsuffiziente Patienten
• -Es wurden keine Studien mit leberinsuffizienten Patienten durchgeführt. Da Tobramycin kaum metabolisiert wird, ist keine Auswirkung einer hepatischen Insuffizienz auf die Tobramycin-Exposition zu erwarten.
• +Kinder unter 6 Jahren
• +TOBI Podhaler ist für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht indiziert. An klinischen Studien mit TOBI Podhaler nahmen Kinder ab 6 Jahren teil; an jüngeren Kindern ist TOBI Podhaler nicht untersucht worden.
• -In klinischen Studien mit TOBI Podhaler zeigten manche Patienten eine Erhöhung der MHK bei getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Diese erhöhten MHK waren grösstenteils reversible während behandlungsfreier Perioden.
• +In klinischen Studien mit TOBI Podhaler zeigten manche Patienten eine Erhöhung der MHK bei getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Diese erhöhten MHK waren grösstenteils reversibel während behandlungsfreier Perioden.
• -Zur Überwachung der Tobramycin-Serumspiegel siehe unten (Laboruntersuchungen).
• +Zur Überwachung der Tobramycin-Serumspiegel (s. unten, «Laboruntersuchungen»).
• -Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Störung des Hörvermögens oder der Nierenfunktion soll der Tobramycin-Serumspiegel überwacht werden. Tritt unter Behandlung mit TOBI Podhaler eine Oto- oder Nephrotoxizität auf, so ist die Therapie mit Tobramycin zu unterbrechen, bis der Serumspiegel unter 2 µg∕ml liegt.
• -1 Stunde nach Applikation von TOBI Podhaler beträgt der Tobramycin-Serumspiegel ungefähr 1 - 2 µg/ml. Ein Serumspiegel über 12 µg/ml geht mit Tobramycin-Toxizität einher und oberhalb dieser Konzentration ist die Behandlung abzubrechen.
• +Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Störung des Hörvermögens oder der Nierenfunktion soll der Tobramycin-Serumspiegel überwacht werden. Tritt unter Behandlung mit TOBI Podhaler eine Oto- oder Nephrotoxizität auf, so ist die Therapie mit Tobramycin zu unterbrechen, bis der Serumspiegel unter 2 µg/ml liegt.
• +1 Stunde nach Applikation von TOBI Podhaler beträgt der Tobramycin-Serumspiegel ungefähr 1-2 µg/ml. Ein Serumspiegel über 12 µg/ml geht mit Tobramycin-Toxizität einher und oberhalb dieser Konzentration ist die Behandlung abzubrechen.
• -Amphotericin B, Cefalotin, Ciclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Risiko der erhöhten Nephrotoxizität).
• -Platinverbindungen (Gefahr der erhöhten Nephro- und Ototoxizität);
• -Anticholinesterasen, Botulinum-Toxin (neuromuskuläre Wirkungen).
• +·Amphotericin B, Cefalotin, Ciclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Risiko der erhöhten Nephrotoxizität);
• +·Platinverbindungen (Gefahr der erhöhten Nephro- und Ototoxizität);
• +·Anticholinesterasen, Botulinum-Toxin (neuromuskuläre Wirkungen).
• -Zusammenfassung der Arzneimittelsicherheit
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die primäre Population der Arzneimittelsicherheit wurde im geplanten Verhältnis 3:2 randomisiert und bestand aus 308 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 209 Patienten mit TOBI® (300 mg/5 ml Tobramycin-Verneblerlösung) in der EAGER-Studie, einer offenen Studie zum Vergleich von TOBI Podhaler mit TOBI während 3 Behandlungszyklen. Sowohl in der TOBI Podhaler- als auch der TOBI-Gruppe betrug die mittlere Dauer der Arzneimittel-Exposition in jedem Zyklus 28-29 Tage. Die supportive Sicherheitspopulation umfasste weitere 87 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 49 unter Placebo in der EVOLVE-Studie [5,20]; diese war im ersten Behandlungszyklus doppelblind, gefolgt von der Behandlung aller Patienten mit TOBI Podhaler in 2 weiteren Zyklen.
• +Die primäre Population der Arzneimittelsicherheit wurde im geplanten Verhältnis 3:2 randomisiert und bestand aus 308 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 209 Patienten mit TOBI (300 mg/5 ml Tobramycin-Verneblerlösung) in der EAGER-Studie, einer offenen Studie zum Vergleich von TOBI Podhaler mit TOBI während 3 Behandlungszyklen. Sowohl in der TOBI Podhaler- als auch der TOBI-Gruppe betrug die mittlere Dauer der Arzneimittel-Exposition in jedem Zyklus 28-29 Tage. Die supportive Sicherheitspopulation umfasste weitere 87 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 49 unter Placebo in der EVOLVE-Studie [5,20]; diese war im ersten Behandlungszyklus doppelblind, gefolgt von der Behandlung aller Patienten mit TOBI Podhaler in 2 weiteren Zyklen.
• -Während des Placebokontrollierten Zyklus der EVOLVE-Studie war die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe insgesamt niedriger als in der Placebo-Gruppe, mit Ausnahme von pharyngo-laryngealem Schmerz, Dysphonie und Dysgeusie.
• +Während des Placebo-kontrollierten Zyklus der EVOLVE-Studie war die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe insgesamt niedriger als in der Placebo-Gruppe, mit Ausnahme von pharyngo-laryngealem Schmerz, Dysphonie und Dysgeusie.
• -In der EAGER-Studie wurden Hörstörungen wie Tinnitus von ungefähr 2% der Patienten berichtet. In einer Untergruppe von Patienten in der EAGER-Studie mit einer Serie audiometrischer Tests zeigte sich an mindestens 1 Studientermin bei 25.6% der Patienten unter TOBI Podhaler und 15.6% derjenigen unter TOBI eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (80% der Untergruppe hatten bei der Untersuchung des Hörvermögens einen normalen Ausgangswert). Die Mehrzahl derartiger Veränderungen war jedoch vorübergehend und hatte sich bis zum Ende der Studie normalisiert. Bei vier Patienten in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe kam es zu einer relevanten Abnahme des Hörvermögens, die bei drei Patienten vorübergehend war und in einem Fall persistierte. Eine signifikante Minderung des Hörvermögens trat bei weniger als 3% der Patienten in jeder der beiden Behandlungsgruppen auf. Anhand des Kriteriums einer einseitigen Hörminderung um 10 dB bei 3 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 15 dB bei 2 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 20 dB bei einer beliebigen Frequenz fand sich eine Ototoxizität bei 3 TOBI Podhaler- und 2 TOBI-Patienten, was dem Randomisierungsverhältnis entspricht.
• -Husten ist ein häufiges Symptom bei zystischer Fibrose und wurde von 42% der Patienten zu Beginn (Basislinie) der EAGER-Studie berichtet. In beiden klinischen Studien war Husten das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis. Bemerkenswerterweise war die Häufigkeit von Bronchospasmus in den TOBI Podhaler-, TOBI- und Placebo-Behandlungsgruppen ähnlich. In der EVOLVE-Studie trat Husten bei den Placebo-behandelten Patienten häufiger auf (26.5%) als mit TOBI Podhaler (13%), während in der EAGER-Studie ein grösserer Prozentsatz (48%) der Patienten mit TOBI Podhaler-Behandlung als derjenigen mit TOBI (31%) Husten berichtete. [5] 12 Patienten (4%) unter Behandlung mit TOBI Podhaler haben wegen Husten-Episoden die EAGER-Studie unterbrochen; bei fünf dieser Patienten war der Husten ein isoliertes unerwünschtes Ereignis, im Vergleich zu zwei Patienten (1%) in der TOBI-Behandlungsgruppe. Husten unter TOBI Podhaler war in jedem der drei Behandlungszyklen während der Behandlungsphase häufiger.
• +In der EAGER-Studie wurden Hörstörungen wie Tinnitus von ungefähr 2% der Patienten berichtet. In einer Untergruppe von Patienten in der EAGER-Studie mit einer Serie audiometrischer Tests zeigte sich an mindestens 1 Studientermin bei 25,6% der Patienten unter TOBI Podhaler und 15,6% derjenigen unter TOBI eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (80% der Untergruppe hatten bei der Untersuchung des Hörvermögens einen normalen Ausgangswert). Die Mehrzahl derartiger Veränderungen war jedoch vorübergehend und hatte sich bis zum Ende der Studie normalisiert. Bei vier Patienten in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe kam es zu einer relevanten Abnahme des Hörvermögens, die bei drei Patienten vorübergehend war und in einem Fall persistierte. Eine signifikante Minderung des Hörvermögens trat bei weniger als 3% der Patienten in jeder der beiden Behandlungsgruppen auf. Anhand des Kriteriums einer einseitigen Hörminderung um 10 dB bei 3 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 15 dB bei 2 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 20 dB bei einer beliebigen Frequenz fand sich eine Ototoxizität bei 3 TOBI Podhaler- und 2 TOBI-Patienten, was dem Randomisierungsverhältnis entspricht.
• +Husten ist ein häufiges Symptom bei zystischer Fibrose und wurde von 42% der Patienten zu Beginn (Basislinie) der EAGER-Studie berichtet. In beiden klinischen Studien war Husten das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis. Bemerkenswerterweise war die Häufigkeit von Bronchospasmus in den TOBI Podhaler-, TOBI- und Placebo-Behandlungsgruppen ähnlich. In der EVOLVE-Studie trat Husten bei den Placebo-behandelten Patienten häufiger auf (26,5%) als mit TOBI Podhaler (13%), während in der EAGER-Studie ein grösserer Prozentsatz (48%) der Patienten mit TOBI Podhaler-Behandlung als derjenigen mit TOBI (31%) Husten berichtete. [5] 12 Patienten (4%) unter Behandlung mit TOBI Podhaler haben wegen Husten-Episoden die EAGER-Studie unterbrochen; bei fünf dieser Patienten war der Husten ein isoliertes unerwünschtes Ereignis, im Vergleich zu zwei Patienten (1%) in der TOBI-Behandlungsgruppe. Husten unter TOBI Podhaler war in jedem der drei Behandlungszyklen während der Behandlungsphase häufiger.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den EAGER-Studien, siehe Tabelle 1, sind nach der MedDRA System-Organ-Klasse aufgeführt. Die Nennung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in jeder System-Organ-Klasse erfolgt in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit mit den häufigsten unerwünschten Wirkung zuerst, und nach der Datenbank. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung wird die Reihenfolge der unerwünschten Wirkungen von der absteigenden Häufigkeit bestimmt. Zusätzlich wird für jede unerwünschte Wirkung auch die Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention (CIOMS III) angegeben: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelmeldungen.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den EAGER-Studien, siehe Tabelle 1, sind nach der MedDRA System-Organ-Klasse aufgeführt. Die Nennung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in jeder System-Organ-Klasse erfolgt in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit mit den häufigsten unerwünschten Wirkungen zuerst, und nach der Datenbank. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung wird die Reihenfolge der unerwünschten Wirkungen von der absteigenden Häufigkeit bestimmt. Zusätzlich wird für jede unerwünschte Wirkung auch die Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention (CIOMS III) angegeben: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelmeldungen.
• -System-Organ-Klasse/ bevorzugte Bezeichnung nach MedDRA TOBI Podhaler (n = 308) % Patienten TOBI (n = 209) % Patienten Häufigkeits-kategorie
• +System-Organ-Klasse / bevorzugte Bezeichnung nach MedDRA TOBI Podhaler (n = 308) % Patienten TOBI (n = 209) % Patienten Häufigkeits-kategorie
• -Infektion der oberen Atemwege 6.8 8.6 Häufig
• +Infektion der oberen Atemwege 6,8 8,6 Häufig
• -Kopfschmerzen 11.4 12.0 Sehr häufig
• +Kopfschmerzen 11,4 12,0 Sehr häufig
• -Tinnitus 1.9 2.4 Häufig
• -Taubheit einschliesslich einseitiger Ertaubung (berichtet als leichte bis mässige Hörminderung oder Verschlimmerung einer bestehenden Hörminderung) 1.0 0.5 Häufig
• +Tinnitus 1,9 2,4 Häufig
• +Taubheit einschliesslich einseitiger Ertaubung (berichtet als leichte bis mässige Hörminderung oder Verschlimmerung einer bestehenden Hörminderung) 1,0 0,5 Häufig
• -Epistaxis 2.6 1.9 Häufig
• +Epistaxis 2,6 1,9 Häufig
• -Husten 48.4 31.1 Sehr häufig
• -Pulmonale Störungen 33.8 30.1 Sehr häufig
• -Produktiver Husten 18.2 19.6 Sehr häufig
• -Dyspnoe 15.6 12.4 Sehr häufig
• -Oropharyngealer Schmerz 14.0 10.5 Sehr häufig
• -Dysphonie 13.6 3.8 Sehr häufig
• -Hämoptyse 13.0 12.4 Sehr häufig
• -Verstopfte Nase 8.1 7.2 Häufig
• -Rasselgeräusche 7.1 6.2 Häufig
• -Keuchen 6.8 6.2 Häufig
• -Unbehagen im Thorax 6.5 2.9 Häufig
• -Reizung des Rachens 4.5 1.9 Häufig
• -Bronchospasmus 1.6 0.5 Häufig
• -Aphonie 1.0 0 Häufig
• +Husten 48,4 31,1 Sehr häufig
• +Pulmonale Störungen 33,8 30,1 Sehr häufig
• +Produktiver Husten 18,2 19,6 Sehr häufig
• +Dyspnoe 15,6 12,4 Sehr häufig
• +Oropharyngealer Schmerz 14,0 10,5 Sehr häufig
• +Dysphonie 13,6 3,8 Sehr häufig
• +Hämoptyse 13,0 12,4 Sehr häufig
• +Verstopfte Nase 8,1 7,2 Häufig
• +Rasselgeräusche 7,1 6,2 Häufig
• +Keuchen 6,8 6,2 Häufig
• +Unbehagen im Thorax 6,5 2,9 Häufig
• +Reizung des Rachens 4,5 1,9 Häufig
• +Bronchospasmus 1,6 0,5 Häufig
• +Aphonie 1,0 0 Häufig
• -Übelkeit 7.5 9.6 Häufig
• -Erbrechen 6.2 5.7 Häufig
• -Diarrhoe 4.2 1.9 Häufig
• -Dysgeusie 3.9 0.5 Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Hautausschlag 2.3 2.4 Häufig
• +Übelkeit 7,5 9,6 Häufig
• +Erbrechen 6,2 5,7 Häufig
• +Diarrhoe 4,2 1,9 Häufig
• +Dysgeusie 3,9 0,5 Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Hautausschlag 2,3 2,4 Häufig
• -Muskuloskelettaler Thoraxschmerz 4.5 4.8 Häufig
• +Muskuloskelettaler Thoraxschmerz 4,5 4,8 Häufig
• -Fieber 15.6 12.4 Sehr häufig
• +Fieber 15,6 12,4 Sehr häufig
• -Verschlechterung des Lungenfunktionstestes 6.8 8.1 Häufig
• -Vermindertes forciertes exspiratorisches Volumen 3.9 1.0 Häufig
• -Erhöhter Blutzucker 2.9 0.5 Häufig
• +Verschlechterung des Lungenfunktionstestes 6,8 8,1 Häufig
• +Vermindertes forciertes exspiratorisches Volumen 3,9 1,0 Häufig
• +Erhöhter Blutzucker 2,9 0,5 Häufig
• -Ereignisse in allen Behandlungszyklen mit und ohne Therapie
• -Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Placebo-kontrollierten Zyklus 1 der EVOLVE-Studie mit 46 TOBI Podhaler- und 49 Placebo-behandelten Patienten gehörten: pharyngo-laryngealer Schmerz (10.9% TOBI Podhaler und 0% Placebo, sehr häufig) und Dysphonie (4.3% TOBI Podhaler und 0% Placebo, häufig) in der System-Organ-Klasse (SOC) Atemwege, Thorax und Mediastinum und Dysgeusie (6.5% TOBI Podhaler und 2.0% Placebo, häufig) in der SOC Verdauungstrakt.
• +Ereignisse in allen Behandlungszyklen mit und ohne Therapie.
• +Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Placebo-kontrollierten Zyklus 1 der EVOLVE-Studie mit 46 TOBI Podhaler- und 49 Placebo-behandelten Patienten gehörten: pharyngo-laryngealer Schmerz (10,9% TOBI Podhaler und 0% Placebo, sehr häufig) und Dysphonie (4,3% TOBI Podhaler und 0% Placebo, häufig) in der System-Organ-Klasse (SOC) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums und Dysgeusie (6,5% TOBI Podhaler und 2,0% Placebo, häufig) in der SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.
• -Malaise (Unwohlsein).
• -Verfärbtes Sputum.
• +Malaise (Unwohlsein), verfärbtes Sputum.
• -In der EAGER-Studie charakterisierte man die Verteilung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin für Isolate von P. aeruginosa nach folgenden Biotypen: mucoid, trocken, Varianten mit kleinen Kolonien und insgesamt. Die Beurteilung des Sputums in dieser Studie zeigte, dass beim Ausgangswert 91% der TOBI Podhaler-Patienten P. aeruginosa-Isolate mit einer MHK hatten, die mindestens 20 mal geringer war als die innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation beobachtete mittlere Sputumkonzentration. Am Ende des dritten 28-tägigen Behandlungszyklus war die MHK der P. aeruginosa–Isolate bei 86% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 30 mal geringer und bei 89% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 15 mal geringer als die innerhalb von 30 Minuten nach der Applikation beobachtete mittlere Konzentration im Sputum.
• -In zwei klinischen Studien hatte die Behandlung mit TOBI Podhaler während 25 Wochen keinen Einfluss auf die Empfindlichkeit der Mehrzahl der untersuchten Isolate von P. aeruginosa. Für die meisten Proben lag die MHK für Tobramycin zwischen 0.5 µg/ml und 8 µg/ml. In der EAGER-Studie zeigte sich unter Behandlung mit TOBI Podhaler keine relevante Verschiebung der Verteilung der MHK für die Summe aller Biotypen von P. aeruginosa. Die Verteilung der MHK blieb für die mucoiden Isolate nahezu identisch beim Ausgangswert, und nach 25 Wochen Behandlung sowie für die trockenen Biotypen gab es eine geringe Verschiebung, die unter dem üblichen Resistenz-Schwellenwert von 8 µg/ml bei systemischer Exposition blieb. Die maximale MHK aller Biotypen sowohl in den TOBI Podhaler- als auch in den TOBI-Behandlungsgruppen blieb für jeden Biotyp während der Dauer der Studie relativ konstant.
• +In der EAGER-Studie charakterisierte man die Verteilung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin für Isolate von P. aeruginosa nach folgenden Biotypen: mucoid, trocken, Varianten mit kleinen Kolonien und insgesamt. Die Beurteilung des Sputums in dieser Studie zeigte, dass beim Ausgangswert 91% der TOBI Podhaler-Patienten P. aeruginosa-Isolate mit einer MHK hatten, die mindestens 20mal geringer war als die innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation beobachtete mittlere Sputumkonzentration. Am Ende des dritten 28-tägigen Behandlungszyklus war die MHK der P. aeruginosa–Isolate bei 86% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 30mal geringer und bei 89% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 15mal geringer als die innerhalb von 30 Minuten nach der Applikation beobachtete mittlere Konzentration im Sputum.
• +In zwei klinischen Studien hatte die Behandlung mit TOBI Podhaler während 25 Wochen keinen Einfluss auf die Empfindlichkeit der Mehrzahl der untersuchten Isolate von P. aeruginosa. Für die meisten Proben lag die MHK für Tobramycin zwischen 0,5 µg/ml und 8 µg/ml. In der EAGER-Studie zeigte sich unter Behandlung mit TOBI Podhaler keine relevante Verschiebung der Verteilung der MHK für die Summe aller Biotypen von P. aeruginosa. Die Verteilung der MHK blieb für die mucoiden Isolate nahezu identisch beim Ausgangswert, und nach 25 Wochen Behandlung sowie für die trockenen Biotypen gab es eine geringe Verschiebung, die unter dem üblichen Resistenz-Schwellenwert von 8 µg/ml bei systemischer Exposition blieb. Die maximale MHK aller Biotypen sowohl in den TOBI Podhaler- als auch in den TOBI-Behandlungsgruppen blieb für jeden Biotyp während der Dauer der Studie relativ konstant.
• -In einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Studie (EVOLVE) wurden 112 mg TOBI Podhaler zweimal täglich (jeden Morgen und Abend zur gleichen Zeit) appliziert, dies während drei Zyklen mit 28 Tagen Behandlung und 28 Tagen ohne Behandlung (gesamte Behandlungsdauer 24 Wochen). Alle Patienten waren unter 22 Jahre alt (Durchschnittsalter 13.3 Jahre) und hatten in den 4 Monaten vor dem Screening keine inhalierten Anti-Pseudomonas-Antibiotika erhalten; 55.8% waren weiblich und 84.2% kaukasisch. Patienten, die randomisiert der Behandlung mit Placebo zugeteilt wurden, erhielten dieses im ersten Behandlungszyklus und TOBI Podhaler in den nachfolgenden zwei Zyklen.
• +In einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Studie (EVOLVE) wurden 112 mg TOBI Podhaler zweimal täglich (jeden Morgen und Abend zur gleichen Zeit) appliziert, dies während drei Zyklen mit 28 Tagen Behandlung und 28 Tagen ohne Behandlung (gesamte Behandlungsdauer 24 Wochen). Alle Patienten waren unter 22 Jahre alt (Durchschnittsalter 13,3 Jahre) und hatten in den 4 Monaten vor dem Screening keine inhalierten Anti-Pseudomonas-Antibiotika erhalten; 55,8% waren weiblich und 84,2% kaukasisch. Patienten, die randomisiert der Behandlung mit Placebo zugeteilt wurden, erhielten dieses im ersten Behandlungszyklus und TOBI Podhaler in den nachfolgenden zwei Zyklen.
• -Sowohl die Behandlung mit TOBI Podhaler als auch mit TOBI bewirkte eine relative Zunahme in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis zum Tag 28 des dritten Behandlungszyklus, und zwar um 5.8% bzw. 4.7% (s. Abbildung 2). Die Verbesserung in Prozent des vorausgesagten FEV1 war in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe zahlenmässig grösser und statistisch gegenüber TOBI nicht unterlegen. Die Verbesserung der Lungenfunktion war zwar in dieser Studie geringer, doch lässt sich dies mit der früheren Behandlung dieser Patientenpopulation mit inhaliertem Tobramycin erklären.
• +Sowohl die Behandlung mit TOBI Podhaler als auch mit TOBI bewirkte eine relative Zunahme in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis zum Tag 28 des dritten Behandlungszyklus, und zwar um 5,8% bzw. 4,7% (s. Abbildung 2). Die Verbesserung in Prozent des vorausgesagten FEV1 war in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe zahlenmässig grösser und statistisch gegenüber TOBI nicht unterlegen. Die Verbesserung der Lungenfunktion war zwar in dieser Studie geringer, doch lässt sich dies mit der früheren Behandlung dieser Patientenpopulation mit inhaliertem Tobramycin erklären.
• -Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2.70, 95% CI: -3.60, -1.79, p < 0.001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• +Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2,70, 95% CI: -3,60, -1,79, p < 0,001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• -In der EAGER-Studie gab es eine stärkere Abnahme der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der log10 CFUs in der Behandlungsgruppe mit TOBI Podhaler im Vergleich zu TOBI, insbesondere im dritten Behandlungszyklus (mittlere Änderung -1.61 log10 CFUs in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe im Vergleich zu -0.77 log10 CFUs in der TOBI-Gruppe) (s. Abbildung 4). Wie in der vorhergehenden Studie kam es zum teilweisen Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa am Ende der 28-tägigen Phase ohne Behandlung in beiden Behandlungsgruppen, doch folgte eine Trendumkehr während der Behandlungsphase eines jeden Zyklus.
• +In der EAGER-Studie gab es eine stärkere Abnahme der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der log10 CFUs in der Behandlungsgruppe mit TOBI Podhaler im Vergleich zu TOBI, insbesondere im dritten Behandlungszyklus (mittlere Änderung -1,61 log10 CFUs in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe im Vergleich zu -0,77 log10 CFUs in der TOBI-Gruppe) (s. Abbildung 4). Wie in der vorhergehenden Studie kam es zum teilweisen Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa am Ende der 28-tägigen Phase ohne Behandlung in beiden Behandlungsgruppen, doch folgte eine Trendumkehr während der Behandlungsphase eines jeden Zyklus.
• -In beiden klinischen Studien beobachtete man bis zum Ende der Behandlungsperiode negative Änderungen gegenüber dem Ausgangswert der maximalen MHK von Tobramycin für jeden Biotyp von P. aeruginosa. Im Allgemeinen zeigte ein höherer Prozentsatz von TOBI Podhaler-behandelten Patienten eine Zunahme der MHK von Tobramycin als eine Abnahme. Trotzdem gab es im Vergleich zu Placebo eine ≥2-fache Abnahme der MHK von Tobramycin nach 25 Wochen bei anteilsmässig ungefähr halb so viel TOBI Podhaler-behandelten Patienten (40.5% der Patienten unter Placebo und 20.0% unter TOBI Podhaler-Behandlung).
• -Der Prozentsatz Patienten mit Anti-Pseudomonas-Antibiotika im Zyklus 1 war in der Placebo-Behandlungsgruppe grösser (20.4%) als in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe (13.0%), zudem wurden diese Antibiotika in der Placebo-Gruppe länger angewendet (18.2 Tage) als in der TOBI Podhaler-Gruppe (13.3 Tage). Im Zyklus 1 wurde kein Patient in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe, aber 6 Patienten (12.2%) in der Placebo-Gruppe wegen Atemwegserkrankung hospitalisiert, mit einer durchschnittlichen Hospitalisierungsdauer von 12.3 Tagen. In der EAGER-Studie benötigte mehr als die Hälfte der Patienten sowohl in der TOBI Podhaler- als auch in der TOBI-Behandlungsgruppe (64.9% bzw. 54.5%) neue anti-Pseudomonas-Antibiotika im Verlauf der drei Behandlungszyklen und die Anwendungsdauer (30.9 bzw. 33.4 Tage) war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Ein ähnlicher Anteil Patienten in der TOBI Podhaler- und TOBI-Behandlungsgruppe wurde wegen respiratorischer Symptome hospitalisiert (24.4% bzw. 22.0%) und die Dauer der Hospitalisierungen (15.6 bzw. 15.3 Tage) war ebenfalls ähnlich.
• +In beiden klinischen Studien beobachtete man bis zum Ende der Behandlungsperiode negative Änderungen gegenüber dem Ausgangswert der maximalen MHK von Tobramycin für jeden Biotyp von P. aeruginosa. Im Allgemeinen zeigte ein höherer Prozentsatz von TOBI Podhaler-behandelten Patienten eine Zunahme der MHK von Tobramycin als eine Abnahme. Trotzdem gab es im Vergleich zu Placebo eine ≥2-fache Abnahme der MHK von Tobramycin nach 25 Wochen bei anteilsmässig ungefähr halb so viel TOBI Podhaler-behandelten Patienten (40,5% der Patienten unter Placebo und 20,0% unter TOBI Podhaler-Behandlung).
• +Der Prozentsatz Patienten mit Anti-Pseudomonas-Antibiotika im Zyklus 1 war in der Placebo-Behandlungsgruppe grösser (20,4%) als in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe (13,0%), zudem wurden diese Antibiotika in der Placebo-Gruppe länger angewendet (18,2 Tage) als in der TOBI Podhaler-Gruppe (13,3 Tage). Im Zyklus 1 wurde kein Patient in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe, aber 6 Patienten (12,2%) in der Placebo-Gruppe wegen Atemwegserkrankung hospitalisiert, mit einer durchschnittlichen Hospitalisierungsdauer von 12,3 Tagen. In der EAGER-Studie benötigte mehr als die Hälfte der Patienten sowohl in der TOBI Podhaler- als auch in der TOBI-Behandlungsgruppe (64,9% bzw. 54,5%) neue anti-Pseudomonas-Antibiotika im Verlauf der drei Behandlungszyklen und die Anwendungsdauer (30,9 bzw. 33,4 Tage) war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Ein ähnlicher Anteil Patienten in der TOBI Podhaler- und TOBI-Behandlungsgruppe wurde wegen respiratorischer Symptome hospitalisiert (24,4% bzw. 22,0%) und die Dauer der Hospitalisierungen (15,6 bzw. 15,3 Tage) war ebenfalls ähnlich.
• -Serumspiegel: Die systemische Exposition mit Tobramycin wurde bei TOBI Podhaler nach Inhalation einer Einzeldosis von 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) und bei TOBI nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg in einer Phase I Studie untersucht. Der Vergleich zeigte ähnliche Resultate. Die mittlere Dauer bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels (Tmax) betrug bei TOBI Podhaler wie auch bei TOBI 1 Stunde. Bei Patienten, welche eine TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg erhielten, betrug die Cmax 1.02 ± 0.53 μg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung), bei denjenigen die 300 mg TOBI erhielten betrug sie 1.04 ± 0.58 µg/ml [3,28]. Das Ausmass der systemischen Exposition (AUC0,∞) war für die TOBI Podhaler-Dosis zu 112 mg und die TOBI-Dosis zu 300 mg ebenfalls ähnlich (5.3± 2.6 vs 5.1± 2µg h/ml).
• -In einer anderen Studie wurden Patienten über 3 Behandlungszyklen mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt. Am Ende des ersten 4-wöchigen Behandlungszyklus betrug der Tobramycin-Serumspiegel 0-2 Stunden nach der Inhalation mit TOBI Podhaler (112 mg zweimal täglich) 1.39± 0.8 µg/ml (Durchschnittswert ± Standardabweichung) und unter TOBI (300 mg 2x täglich) 1.18 ± 0.72 µg/ml; der minimale Tobramycin-Serumspiegel vor der nächsten Inhalation mit TOBI Podhaler betrug am Ende des Zyklus 0.47± 0.73 µg/ml und unter TOBI 0.21± 0.15 µg/ml.
• -Konzentration im Sputum: In der bereits erwähnten Studie von Geller wurde auch die Konzentration im Sputum gemessen (Geller et al., 2007). Nach Inhalation einer TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) war Cmax von Tobramycin im Sputum 1048 ± 1080 µg/g (Mittelwert ± Standardabweichung). Dem gegenüber betrug Cmax im Sputum nach Inhalation einer 300-mg-Einzeldosis von TOBI (aktive Kontrolle) 737.3 ± 1028.4 µg/g [3,28]. Die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter war im Sputum grösser als im Serum.
• +Serumspiegel: Die systemische Exposition mit Tobramycin wurde bei TOBI Podhaler nach Inhalation einer Einzeldosis von 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) und bei TOBI nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg in einer Phase I Studie untersucht. Der Vergleich zeigte ähnliche Resultate. Die mittlere Dauer bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels (Tmax) betrug bei TOBI Podhaler wie auch bei TOBI 1 Stunde. Bei Patienten, welche eine TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg erhielten, betrug die Cmax 1,02 ± 0,53 μg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung), bei denjenigen die 300 mg TOBI erhielten betrug sie 1,04 ± 0,58 µg/ml [3,28]. Das Ausmass der systemischen Exposition (AUC0,∞) war für die TOBI Podhaler-Dosis zu 112 mg und die TOBI-Dosis zu 300 mg ebenfalls ähnlich (5,3 ± 2,6 vs 5,1 ± 2 µg h/ml).
• +In einer anderen Studie wurden Patienten über 3 Behandlungszyklen mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt. Am Ende des ersten 4-wöchigen Behandlungszyklus betrug der Tobramycin-Serumspiegel 0-2 Stunden nach der Inhalation mit TOBI Podhaler (112 mg zweimal täglich) 1,39 ± 0,8 µg/ml (Durchschnittswert ± Standardabweichung) und unter TOBI (300 mg 2x täglich) 1,18 ± 0,72 µg/ml; der minimale Tobramycin-Serumspiegel vor der nächsten Inhalation mit TOBI Podhaler betrug am Ende des Zyklus 0,47 ± 0,73 µg/ml und unter TOBI 0,21 ± 0,15 µg/ml.
• +Konzentration im Sputum: In der bereits erwähnten Studie von Geller wurde auch die Konzentration im Sputum gemessen (Geller et al., 2007). Nach Inhalation einer TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) war Cmax von Tobramycin im Sputum 1048 ± 1080 µg/g (Mittelwert ± Standardabweichung). Dem gegenüber betrug Cmax im Sputum nach Inhalation einer 300-mg-Einzeldosis von TOBI (aktive Kontrolle) 737,3 ± 1028,4 µg/g [3,28]. Die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter war im Sputum grösser als im Serum.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei Patienten mit zystischer Fibrose schätzte das apparente Verteilungsvolumen von Tobramycin im zentralen Kompartiment auf 84.1 L für einen typischen CF-Patienten. Es wurde zwar eine Änderung des Volumens in Abhängigkeit von BMI (body mass index) und Lungenfunktion (als vorausgesagte FEV1 %) nachgewiesen, doch zeigten Simulationen auf der Basis eines Modells, dass Änderungen des BMI oder der Lungenfunktion keinen ausgeprägten Einfluss auf die maximalen (Cmax) und minimalen (Ctrough) Konzentrationen hatten.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei Patienten mit zystischer Fibrose schätzte das apparente Verteilungsvolumen von Tobramycin im zentralen Kompartiment auf 84,1 l für einen typischen CF-Patienten. Es wurde zwar eine Änderung des Volumens in Abhängigkeit von BMI (body mass index) und Lungenfunktion (als vorausgesagte FEV1%) nachgewiesen, doch zeigten Simulationen auf der Basis eines Modells, dass Änderungen des BMI oder der Lungenfunktion keinen ausgeprägten Einfluss auf die maximalen (Cmax) und minimalen (Ctrough) Konzentrationen hatten.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei CF-Patienten im Alter von 6 bis 66 Jahren ergab eine geschätzte apparente Tobramycin-Serumclearance von 14 L/h. Diese Analyse zeigte keine geschlechts- oder altersbedingten Unterschiede der Pharmakokinetik.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei CF-Patienten im Alter von 6 bis 66 Jahren ergab eine geschätzte apparente Tobramycin-Serumclearance von 14 l/h. Diese Analyse zeigte keine geschlechts- oder altersbedingten Unterschiede der Pharmakokinetik.
• -Nicht über 30 °C lagern; zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalpackung aufbewahren. Wenn der Inhalator nicht verwendet wird, ist er in seinem dicht verschlossenen Behälter zu lagern.
• -TOBI Podhaler ist ausserhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufzubewahren, ausser zur therapeutischen Anwendung unter adäquater Beaufsichtigung durch eine erwachsene Person.
• +In der Originalpackung nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Wenn der Inhalator nicht verwendet wird, ist er in seinem dicht verschlossenen Behälter zu lagern.
• +TOBI Podhaler ausser Reichweite von Kindern aufbewahren, ausser zur therapeutischen Anwendung unter adäquater Beaufsichtigung durch eine erwachsene Person.
• -12.Inspizieren Sie die gebrauchte Kapsel. Sie sollte angestochen und leer erscheinen.
• -·Wenn die Kapsel zwar angestochen ist, aber noch etwas Pulver enthält, legen Sie die Kapsel mit der angestochenen Seite voraus in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5, dann Schritte 7 bis 11). Inspizieren Sie die Kapsel nochmals.
• -·Wenn die Kapsel nicht angestochen erscheint, legen Sie sie in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf, drücken bis zum Anschlag auf den Knopf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5 bis 11). Wenn danach die Kapsel immer noch voll ist und nicht angestochen erscheint, ersetzen Sie den Inhalator durch den Reserve-Inhalator und versuchen es nochmals (Schritte 2, 3 und 5 bis 11 wiederholen).
• +12.12. Inspizieren Sie die gebrauchte Kapsel. Sie sollte angestochen und leer erscheinen.• Wenn die Kapsel zwar angestochen ist, aber noch etwas Pulver enthält, legen Sie die Kapsel mit der angestochenen Seite voraus in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5, dann Schritte 7 bis 11). Inspizieren Sie die Kapsel nochmals.• Wenn die Kapsel nicht angestochen erscheint, legen Sie sie in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf, drücken bis zum Anschlag auf den Knopf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5 bis 11). Wenn danach die Kapsel immer noch voll ist und nicht angestochen erscheint, ersetzen Sie den Inhalator durch den Reserve-Inhalator und versuchen es nochmals (Schritte 2, 3 und 5 bis 11 wiederholen).
• -September 2020
• -Version 101 D
• +Oktober 2022
• +Version 102 D