• -Wirkstoff: Filgrastim (G-CSF). Aus gentechnisch veränderten E. coli-Bakterien biotechnologisch hergestellt.
• -G-CSF steht für: rekombinierter unglykosylierter humaner Methionin-Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor.
• -Hilfsstoffe: Glutaminsäure (Puffer), Sorbitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Wirkstoff: Filgrastimum (G-CSF). Aus gentechnisch veränderten E. coli-Bakterien biotechnologisch hergestellt.
• +G-CSF steht für: rekombinanter unglykosylierter humaner Methionin-Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor.
• +Hilfsstoffe: Acidum glutamicum, polysorbatum 80, sorbitolum, aqua ad iniectabilia.
• -Zarzio 30 MU/0,5 ml: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 30 Millionen Einheiten (entsprechend 300 µg) Filgrastim.
• -Zarzio 48 MU/0,5 ml: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 48 Millionen Einheiten (entsprechend 480 µg) Filgrastim.
• +Zarzio 30 MU/0,5 ml: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 30 Millionen Einheiten (entspricht 300 µg) Filgrastim.
• +Zarzio 48 MU/0,5 ml: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 48 Millionen Einheiten (entspricht 480 µg) Filgrastim.
• -Zarzio ist indiziert für:
• -·Verkürzung der Dauer und Reduktion der Schwere von Neutropenien bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (ausgenommen sind die chronische myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom).Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie sind keine randomisierten Studien durchgeführt worden, aber es gibt sequentielle unkontrollierte oder nicht randomisierte Studien.
• +Zarzio ist indiziert zur:
• +·Verkürzung der Dauer und Verminderung der Schwere von Neutropenien bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (ausgenommen sind die chronische myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom).Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie sind keine randomisierten Studien durchgeführt worden, aber es gibt sequentielle unkontrollierte oder nicht randomisierte Studien.
• -·Langzeitanwendung zur Erhöhung der Neutrophilenzahl und Reduktion der Infektionen bei Kindern und Erwachsenen mit klinisch signifikanten Infektionen während der vergangenen 12 Monate und dreimalig dokumentierter Neutropenie ANC <0,5× 109/l bei schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie.
• -·Behandlung persistierender Neutropenie (ANC ≤1,0× 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, um das Risiko einer bakteriellen Infektion zu reduzieren, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie nicht angebracht sind.
• +·Langzeitanwendung zur Erhöhung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Infektionen bei Kindern und Erwachsenen mit klinisch signifikanten Infektionen während der vergangenen 12 Monate und dreimalig dokumentierter Neutropenie ANC <0,5× 109/l bei schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie.
• +·Behandlung einer persistierenden Neutropenie (ANC ≤1,0× 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, zur Verminderung des Risikos einer bakteriellen Infektion, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie nicht geeignet sind.
• -Der Inhalt einer Fertigspritze Zarzio 30 MU/0,5 ml (60 Millionen Einheiten/ml) entspricht der für einen Patienten mit 60 Kilogramm Körpergewicht benötigten Tagesdosis. Der Inhalt einer Fertigspritze Zarzio 48 MU/0,5 ml entspricht der für einen Patienten mit 96 Kilogramm Körpergewicht benötigten Tagesdosis:
• +Der Inhalt einer Fertigspritze Zarzio 30 MU/0,5 ml (60 Millionen Einheiten/ml) entspricht der benötigten Tagesdosis für einen Patienten mit 60 Kilogramm Körpergewicht. Der Inhalt einer Fertigspritze Zarzio 48 MU/0,5 ml entspricht der benötigten Tagesdosis für einen Patienten mit 96 Kilogramm Körpergewicht:
• -Die tägliche Therapie mit Zarzio sollte so lange erfolgen, bis die erwartete Neutrophilenzahl nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Im Anschluss an eine bewährte Standard-Chemotherapie solider Tumoren, Lymphome und lymphatischer Leukämie ist mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen zu rechnen. Im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer wesentlich länger sein (bis zu 38 Tagen), je nach Art, Dosis und Dosierungsschema der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.
• -Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der Neutrophilenzahl typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn einer Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Zarzio jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) überwunden ist und die Neutrophilenzahl wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Zarzio, d.h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken), wird nicht empfohlen. Wenn die Neutrophilenzahl nach Durchlaufen des Nadirs (tiefstes Absinken) 1,0× 109/l erreicht hat, sollte die Therapie gestoppt werden.
• +Die tägliche Verabreichung von Zarzio sollte so lange andauern, bis die erwartete Neutrophilenzahl nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Im Anschluss an eine bewährte Standard-Chemotherapie solider Tumoren, Lymphome und lymphatischer Leukämie ist mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen zu rechnen. Im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer wesentlich länger sein (bis zu 38 Tage), je nach Art, Dosis und Dosierungsschema der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.
• +Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn einer Behandlung eine vorübergehende Steigerung der Neutrophilenzahl beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Zarzio jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) überwunden ist und die Neutrophilenzahl wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Zarzio, d.h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken), wird nicht empfohlen. Wenn die Neutrophilenzahl nach Durchlaufen des Nadirs (tiefstes Absinken) 1,0× 109/l erreicht hat, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Zarzio beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die erste Behandlung mit Zarzio sollte frühestens 24 Stunden nach Anwendung der zytotoxischen Chemotherapie und spätestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Zarzio beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die erste Behandlung mit Zarzio sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie und spätestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.
• -Für eine Anwendung von mehr als 28 Tagen in dieser Indikation sind die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Zarzio nicht belegt.
• +Für eine Anwendung von mehr als 28 Tagen in dieser Indikation sind die Wirksamkeit und Sicherheit von Zarzio nicht belegt.
• -Nachdem die Neutrophilenzahl den Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten hat, sollte die Tagesgabe von Zarzio den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:
• +Nachdem die Neutrophilenzahl den Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten hat, sollte die tägliche Gabe von Zarzio den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:
• -Zarzio wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden, oder als subkutane Dauertropfinfusion über 24 Stunden verabreicht. Zarzio sollte mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• +Zarzio wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden, oder als subkutane Dauertropfinfusion über 24 Stunden verabreicht. Zarzio sollte mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe Hinweise zur Verdünnung im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• -Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Zarzio sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.
• +Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Zarzio sollte bis zur letzten Leukapherese aufrechterhalten werden.
• -Zarzio wird als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden, oder als einzelne subkutane Injektion verabreicht. Für Infusionen sollte Zarzio in 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• +Zarzio kann entweder als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden, oder als einzelne subkutane Injektion verabreicht werden. Für Infusionen sollte Zarzio mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe Hinweise zur Verdünnung im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• -Die empfohlene Dosierung von Zarzio beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag vom ersten Tag nach der Beendigung der Chemotherapie an bis der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) überschritten und die Neutrophilenzahl wieder zu Normalwerten zurückgekehrt ist. Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die absolute Neutrophilenzahl (ANC) von <0,5× 109/l auf >5,0× 109/l steigt. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus. Anderenfalls werden zusätzliche Leukapheresen empfohlen.
• -Patienten, die sich vorher einer sehr umfangreichen myelosuppressiven Therapie unterzogen haben und denen Zarzio zur Mobilisierung von PBPC verabreicht wird, können ungenügende PBPC aufweisen, um den empfohlenen Minimalertrag zu produzieren (minimaler Gesamtertrag aus den Leukapheresegewinnungen: ≥10 bis 30× 104 GM-CFC/kg oder ≥1 bis 2,5× 106 CD34+-Zellen/kg).
• +Die empfohlene Dosierung von Zarzio beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag vom ersten Tag nach der Beendigung der Chemotherapie, bis der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten wurde und die Neutrophilenzahl wieder Normalwerte erreicht hat. Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die absolute Neutrophilenzahl (ANC) von <0,5× 109/l auf >5,0× 109/l ansteigt. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus. Anderenfalls werden zusätzliche Leukapheresen empfohlen.
• +Patienten, die sich vorher einer sehr umfangreichen myelosuppressiven Therapie unterzogen haben und denen Zarzio zur Mobilisierung von PBPC verabreicht wurde, können ungenügende PBPC aufweisen, um den empfohlenen Mindestertrag zu produzieren (minimaler Gesamtertrag aus den Leukaphereseproben: ≥10 bis 30× 104 GM-CFC/kg oder ≥1 bis 2,5× 106 CD34+-Zellen/kg).
• -Die Stammzellmobilisierung sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung haben in der Sammlung von Stammzellen gesunder Spender.
• +Die Mobilisierung von Progenitorzellen sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung bei der Gewinnung von Progenitorzellen bei gesunden Spendern haben.
• -Die empfohlene Dosierung von Zarzio beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage. Die Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und – wenn notwendig – bis Tag 6 fortgeführt werden, um 4× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.
• +Die empfohlene Dosierung von Zarzio beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an 4 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Mit der Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und sollte – falls nötig – bis Tag 6 fortgeführt werden, um 4× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.
• -Kongenitale Neutropenie: Die empfohlene Initialdosierung von Zarzio beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• -Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Die empfohlene Initialdosierung von Zarzio beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• +Kongenitale Neutropenie: Die empfohlene Initialdosis von Zarzio beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• +Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Die empfohlene Initialdosis von Zarzio beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• -Bei jedem Patienten soll die Dosis individuell so gewählt werden, dass ein ANC Minimalwert von 1,5× 109/l erreicht wird.
• -Eine tägliche Langzeitanwendung ist angezeigt, um eine adäquate Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten. Die Dosis soll verdoppelt werden, wenn nach 1-2 Wochen der ANC Zielwert von 1,5× 109/l nicht erreicht wurde, und die Dosis soll halbiert werden, wenn ein ANC Wert von >10,0× 109/l überschritten wird. Eine schnellere Erhöhung der Dosis ist bei Patienten mit schweren Infektionen angezeigt. Dosen von mehr als 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind sicher und gut vertragen worden.
• +Bei jedem Patienten muss die Dosis individuell so gewählt werden, dass ein ANC Minimalwert von 1,5× 109/l erreicht wird.
• +Eine tägliche Langzeitanwendung ist angezeigt, um eine adäquate Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten. Die Dosis soll verdoppelt werden, wenn nach 1−2 Wochen der ANC Zielwert von 1,5× 109/l nicht erreicht wurde, und halbiert werden, wenn ein ANC Wert von >10,0× 109/l überschritten wird. Eine schnellere Erhöhung der Dosis ist bei Patienten mit schweren Infektionen angezeigt. Dosen von mehr als 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind sicher und gut vertragen worden.
• -Sobald die Neutropenie behoben worden ist, sollte die wirksamste Mindestdosis ermittelt werden, mit der sich eine normale Neutrophilenzahl aufrechterhalten lässt. Eine anfängliche Dosisanpassung, die auf die subkutane Verabreichung von 300 µg/Tag alle zwei Tage durch subkutane Injektion ausgerichtet ist, wird empfohlen. Eine weitere Dosisanpassung kann je nach ANC des Patienten erforderlich sein, damit sich die Neutrophilenzahl auf >2,0× 109/l halten lässt. In klinischen Studien war es nötig, an 1 bis 7 Tagen pro Woche 300 µg pro Tag zu verabreichen, damit ein ANC von >2,0× 109/l aufrechterhalten werden konnte; die Verabreichung erfolgte im Median an 3 Tagen pro Woche. Eine Langzeitmedikation kann erforderlich sein, um einen ANC von 2,0× 109/l aufrechtzuerhalten.
• +Sobald die Neutropenie behoben worden ist, sollte die wirksamste Mindestdosis ermittelt werden, mit der sich eine normale Neutrophilenzahl aufrechterhalten lässt. Eine anfängliche Dosisanpassung, die auf die subkutane Verabreichung von 300 µg/Tag alle zwei Tage durch subkutane Injektion ausgerichtet ist, wird empfohlen. Eine weitere Dosisanpassung kann je nach ANC des Patienten erforderlich sein, um die Neutrophilenzahl auf >2,0× 109/l zu halten. In klinischen Studien war es nötig, an 1 bis 7 Tagen pro Woche 300 µg pro Tag zu verabreichen, damit ein ANC von >2,0× 109/l aufrechterhalten werden konnte; die Verabreichung erfolgte im Median an 3 Tagen pro Woche. Eine Langzeitmedikation kann erforderlich sein, um einen ANC von 2,0× 109/l aufrechtzuerhalten.
• -Da zurzeit erst wenige Erfahrungen in der Behandlung älterer Patienten vorliegen, können spezielle Dosisempfehlungen für diese Patientengruppe noch nicht gegeben werden.
• +Da zurzeit erst wenige Erfahrungen in der Behandlung älterer Patienten vorliegen, ist es nicht möglich, spezielle Dosierungsempfehlungen für diese Patientengruppe anzugeben.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten oder pädiatrische Patienten mit schwerwiegender kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie, sind pro Kilogramm Körpergewicht identisch mit denjenigen für Erwachsene.
• -Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.
• -65% der im Rahmen klinischer Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit für diese Altersgruppe, die meist Patienten mit kongenitaler Neutropenie umfasste, wurde belegt. Für pädiatrische Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, ergaben sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede im Sicherheitsprofil des Präparates.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Dosierungsempfehlungen pro Kilogramm Körpergewicht für pädiatrische Patienten, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten oder pädiatrische Patienten mit schwerwiegender kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie, sind identisch mit denjenigen für Erwachsene.
• +Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.
• +65% der im Rahmen klinischer Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Behandlung hat sich bei dieser Altersgruppe, die überwiegend aus Patienten mit kongenitaler Neutropenie bestand, als wirksam erwiesen. Bei pädiatrischen Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, zeigten sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede beim Sicherheitsprofil des Präparates.
• -WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN UND UNERWÜNSCHTEN WIRKUNGEN
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN UND UNERWÜNSCHTEN WIRKUNGEN
• -Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, nach G-CSF Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen. Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) sein. Die Behandlung mit Zarzio sollte abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.
• +Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, nach G-CSF Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Das Auftreten von pulmonalen Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie einer Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen eines akuten Atemnotsyndroms (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) sein. Die Behandlung mit Zarzio sollte abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.
• -Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Ein Monitoring der Urinwerte wird empfohlen.
• +Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Eine Überwachung der Urinwerte wird empfohlen.
• -Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Über Kapillarlecksyndrom, das bei Verzögerung der Behandlung lebensbedrohlich sein kann, wurde nach Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach Anwendung von Filgrastim wurde bei Patienten und gesunden Spendern über häufige Fälle von Splenomegalie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und seltene Fälle von Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich. Deshalb sollte die Grösse der Milz sorgfältig überwacht werden (z.B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten. Es wurde festgestellt, dass eine Verringerung der Dosis von Filgrastim das Fortschreiten der Milzvergrösserung verlangsamte oder verhinderte. Bei 3% der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich.
• +Nach Verabreichung von Filgrastim wurde bei Patienten und gesunden Spendern über Fälle von Splenomegalie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und Fälle von Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich. Deshalb sollte die Grösse der Milz sorgfältig überwacht werden (z.B. durch klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten. Es wurde festgestellt, dass durch eine Verringerung der Dosis von Filgrastim das Fortschreiten der Milzvergrösserung bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie verlangsamt oder verhindert wurde. Bei 3% der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich.
• -Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, ist bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung zu erwägen.
• +Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, sollte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung erwogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Filgrastim an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. Zarzio ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie geboten.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Filgrastim an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. Zarzio ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung zwischen der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.
• -Thrombozytopenie wurde bei Patienten, die Filgrastim erhielten, berichtet.
• -Die Thrombozytenzahlen sollten engmaschig überwacht werden, v.a. in den ersten paar Wochen der Behandlung mit Zarzio. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Herabsetzung der Dosis von Zarzio sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (Plättchenzahl <100× 109/l).
• +Es wurde über Thrombozytopenie bei Patienten, die Filgrastim erhielten, berichtet.
• +Die Thrombozytenzahlen sollten engmaschig überwacht werden, v.a. in den ersten paar Wochen der Behandlung mit Zarzio. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Zarzio sollte bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (Plättchenzahl <100× 109/l).
• -Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro Kilogramm und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100× 109/l und mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Wegen der mit einer Leukozytose verbundenen möglichen Risiken sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 50× 109/l nach Passieren des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken) sollte Zarzio sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von Zarzio zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 70× 109/l ansteigt, sollte Zarzio abgesetzt werden.
• -Vorübergehende Leukozytose (WBC >50× 109/l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC-Zahlen von >75× 109/l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.
• +Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro Kilogramm und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100× 109/l und darüber beobachtet. Über Nebenwirkungen, die direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose assoziiert werden können, wurde nicht berichtet. Wegen der möglichen Risiken im Zusammenhang mit einer Leukozytose sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 50× 109/l nach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken) sollte Zarzio sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von Zarzio zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 70× 109/l ansteigt, muss Zarzio abgesetzt werden.
• +Eine vorübergehende Leukozytose (WBC >50× 109/l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC-Zahlen von >75× 109/l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.
• -Hämaturie/Proteinurie tritt bei wenigen Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt.
• -WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT CO-MORBIDITÄTEN
• +Hämaturie/Proteinurie tritt bei einer kleinen Anzahl von Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt.
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT CO-MORBIDITÄTEN
• -Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten Zarzio nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-occlusiven Krisen berücksichtigen.
• +Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten Zarzio nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-okklusiven Krisen berücksichtigen.
• -Die Nadelkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturgummi (ein Derivat von Latex), der allergische Reaktionen verursachen könnte.
• +Die Nadelkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen könnte.
• -Zarzio enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE
• +Zarzio enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE
• -Zarzio darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen. Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapie angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, und zum anderen hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschliesslich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen können (vgl. hierzu auch die Fachinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).
• +Zarzio darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu erhöhen. Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapie angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, und zum anderen hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschliesslich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen können (vgl. hierzu auch die Fachinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).
• -Zarzio reduziert signifikant die Inzidenz von schwerer und febriler Neutropenie.
• -Trotzdem bleibt für den Patienten, der nach einem myelotoxischen Chemotherapie-Schema behandelt wird, das Risiko, eine Thrombozytopenie und Anämie zu entwickeln, bestehen. Deshalb wird empfohlen, die Thrombozytenzahl und den Hämatokrit regelmässig zu überprüfen. Besonders vorsichtig sollten Chemotherapeutika (Einzelsubstanzen und Kombinationen) angewandt werden, die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien verursachen können.
• +Zarzio reduziert die Inzidenz von schwerer und febriler Neutropenie signifikant.
• +Trotzdem bleibt für den Patienten, der nach einem myelotoxischen Chemotherapie-Schema behandelt wird, das Risiko, eine Thrombozytopenie und Anämie zu entwickeln, bestehen. Deshalb wird empfohlen, die Thrombozytenzahl und den Hämatokrit regelmässig zu überprüfen. Besondere Vorsicht wird bei Chemotherapeutika (Einzelsubstanzen und Kombinationen) geboten, die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien verursachen können.
• -Die Behandlung mit Zarzio allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Medikamenten zu einer Thrombozytopenie und Anämie kommt.
• -Da dem Patienten unter der Behandlung mit Zarzio solche Medikamente grundsätzlich in höheren Dosen oder grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko einer Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen. Anämie und vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen.
• -Über Thrombozytopenie wurde bei Patienten berichtet, die Filgrastim erhielten. Speziell während den ersten Wochen der Therapie mit Zarzio sollte die Thrombozytenzahl überwacht werden.
• -Bei Thrombozytopenien (Thrombozytenzahlen <100× 109/l) sollte Zarzio vorübergehend abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.
• +Die Behandlung mit Zarzio allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Medikamenten zu einer Thrombozytopenie und einer Anämie kommt.
• +Da dem Patienten unter der Behandlung mit Zarzio solche Medikamente grundsätzlich in höheren Dosen oder in grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko für eine Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen. Eine Anämie und eine vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen (siehe auch Kapitel «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN UND UNERWÜNSCHTEN WIRKUNGEN» Thrombozytopenie und «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE»).
• -Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex hervorgerufen, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit Zarzio eine zweckmässige Therapie der zugrundeliegenden Krankheit erwogen werden. Die Wirkungsweise von Filgrastim auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.
• +Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, die zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom hervorgerufen wird. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit Zarzio eine geeignete Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung erwogen werden. Der Wirkmechanismus von Filgrastim auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.
• -Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.
• +Es gibt keine prospektiv randomisierten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie) innerhalb desselben Patientenkollektivs. Der Grad der Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.
• -Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.
• -Die PBPC Mobilisierung soll nur bei Spendern vorgesehen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.
• -Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, soll vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 109/l spezielle Beachtung geschenkt werden.
• +Die Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.
• +Die PBPC Mobilisierung sollte nur bei Spendern erwogen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.
• +Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, sollte vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 109/l spezielle Beachtung geschenkt werden.
• -Bei 35% der untersuchten gesunden Spender wurde nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte <100× 109/l) berichtet. Vereinzelte Fälle mit Werten <50× 109/l wurden ebenfalls beobachtet.
• -Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostase haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.
• +Bei 35% der untersuchten gesunden Spender wurde nach Verabreichung von Filgrastim und Durchführung einer Leukapherese über eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte <100× 109/l) berichtet. Vereinzelte Fälle mit Werten <50× 109/l wurden ebenfalls beobachtet.
• +Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder bei denen Störungen der Hämostase bekannt sind, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.
• -Spender, die Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte beobachtet werden.
• +Spender, die Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte überwacht werden.
• -Die Erhebung von Langzeitsicherheitsdaten bei Spendern dauert an.
• -Für einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren gibt es keine Berichte über Störungen der Hämatopoese bei gesunden Spendern. Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden.
• -Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Berichterstattung und Erfassung der Stammzellspender vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit sicherzustellen.
• +Die Erhebung von Langzeitdaten zur Sicherheit bei Spendern dauert an.
• +Für einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren liegen keine Berichte über Störungen der Hämatopoese bei gesunden Spendern vor. Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden.
• +Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Berichterstattung und Erfassung der Stammzellspender vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit zu gewährleisten.
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht gesichert.
• -Zarzio darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen.
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht belegt.
• +Zarzio darf bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen nicht angewendet werden.
• -Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie zu widmen, um sie von anderen hämatologischen Störungen wie aplastische Anämie, myeloische Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu unterscheiden.
• -Vor der Therapie ist ein kompletter Blutstatus, ein Differentialblutbild, eine Zählung der Thrombozyten, eine Erhebung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.
• -Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Filgrastim (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie gemacht. Sie sind normale Komplikationen der Krankheit und stehen in ungewisser Beziehung zur Therapie mit Filgrastim. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch eine Monosomie 7 gehörte. Es ist zurzeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese zu zytogenetischen Anormalitäten, myeloischen Dysplasien oder einer leukämischen Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.
• -Andere besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion
• +Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie zu widmen, um sie von anderen hämatologischen Störungen wie der aplastischen Anämie, der myeloischen Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu unterscheiden.
• +Vor der Therapie sind ein komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, eine Beurteilung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.
• +Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Filgrastim (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie gemacht. Dies sind normale Komplikationen der Krankheit und deren Zusammenhang mit der Therapie mit Filgrastim ist unklar. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei der Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch die Monosomie 7 gehörte. Es ist zurzeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese für zytogenetische Anormalitäten, myeloische Dysplasien oder eine leukämische Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.
• +Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion
• -Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte – insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit Zarzio – engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von Zarzio an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von Zarzio täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen, anschliessend einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen während der Erhaltungstherapie. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor einer festgelegten Verabreichung von Zarzio zu entnehmen.
• +Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte – insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit Zarzio – engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von Zarzio an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von Zarzio täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen und anschliessend, während der Erhaltungstherapie, einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor der Verabreichung von Zarzio zu entnehmen.
• -Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Vorläuferzellen vermindert sein (in ähnlicher Weise wie nach vorausgegangener extensiver Radio- und Chemotherapie).
• -WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT DIAGNOSTISCHEN VERFAHREN
• +Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit einer stark verminderten Anzahl von myeloischen Progenitorzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringerer Anzahl von Vorläuferzellen vermindert sein (wie bei denjenigen Patienten mit vorausgegangener extensiver Strahlen- oder Chemotherapie).
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DIAGNOSTISCHEN VERFAHREN
• -Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Gabe von Zarzio und myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht eindeutig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellgruppen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie, sollte Zarzio innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden vor oder nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht verabreicht werden. Es gibt Hinweise, dass bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Zarzio und 5-Fluorouracil der Schweregrad der Neutropenie unter Umständen akut verschlimmert werden kann.
• -Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden (vgl. auch Abschnitt «Inkompatibilitäten» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• -Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich die Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zarzio bei Verabreichung am selben Tag wie myelosuppressive zytotoxische Chemotherapeutika sind nicht eindeutig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellgruppen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie, sollte Zarzio innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden vor oder nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht verabreicht werden. Es gibt Hinweise, dass bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Zarzio und 5-Fluorouracil der Schweregrad der Neutropenie unter Umständen akut verschlimmert werden kann.
• +Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Studien bisher nicht untersucht worden (vgl. auch Abschnitt «Inkompatibilitäten» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• +Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich die Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise darauf, dass eine solche Interaktion schädlich ist.
• -Es liegen keine Erfahrungen über die Unbedenklichkeit einer Anwendung von Zarzio während der Schwangerschaft vor. Es gibt Berichte in der Literatur, die aufzeigen, dass Filgrastim bei schwangeren Frauen durch die Plazentaschranke tritt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
• -Es wurde bei einem hohen Mehrfachen der klinischen Expositionen und mit gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität eine erhöhte Inzidenz einer embryonalen Letalität bei Kaninchen beobachtet. Zarzio soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit einer Anwendung von Zarzio während der Schwangerschaft vor. Es gibt Berichte in der Literatur, die aufzeigen, dass Filgrastim bei schwangeren Frauen durch die Plazentaschranke tritt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
• +Bei Kaninchen wurde bei Anwendung von hohen Dosen, bei denen die Exposition um ein Vielfaches über der üblichen klinischen Exposition lag und bei gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität eine erhöhte Inzidenz der embryonalen Letalität beobachtet. Zarzio soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• +Filgrastim kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben. Nach Verabreichung von Filgrastim kann Schwindel auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die untenstehenden Daten beinhalten Nebenwirkungen von klinischen Studien sowie von Spontanmeldungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die untenstehenden Daten beinhalten Nebenwirkungen aus klinischen Studien sowie aus Spontanmeldungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie (21.3%) Thrombozytopenie (15.1%) Splenomegaliea Leukozytose Milzruptura Sichelzellkrisena
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeita,b (21.7%) Verschlechterung einer rheumatoiden Arthritis
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Hyperurikämie Osteoporose Chondrokalzinose pyrophosphat (Pseudogicht)
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (16.3%)
• -Gefässerkrankungen Epistaxis Kapillarlecksyndroma Angiopathie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten nicht kardiale Brustschmerzen Akutes Atemnotsyndroma Atemfehlfunktiona Pulmonales Ödema Interstitielle Lungenerkrankung Lungeninfiltration Pulmonale Fibrosea Kehlkopfschmerzen (pharyngolaryngeale Schmerzen)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen (25.7%) Übelkeit (24.2%) Durchfall (22.6%) Verstopfung (10.3%)
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hepatomegalie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie (15.3%) Kutane Vaskulitis akute febrile Dermatose (Sweet's syndrome)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskelettale Schmerzenc (42%)
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Proteinurie Glomerulonephritis Harnabnormalitäten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue (12.5%) Schleimhautentzündung (15.0%) Asthenie Schmerzen Reaktionen an der Einstichstelle
• -Untersuchungen Erhöhte alkalische Phosphatase Erhöhte Laktatdehydrogenase Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Erhöhte γ-Glutamyl-Transferase Erniedrigter Glukosespiegel
• +Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1000, <1/100) Selten (≥1/10'000, <1/1000)
• +Infektionen and Infestationen Sepsis Bronchitis Infektion der oberen Atemwege Infektion der Harnwege
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie (21,1%) Thrombozytopenie (15,7%) Splenomegaliea Hämoglobin vermindert d Leukozytosea Milzruptura Sichelzellanämie mit Krisena
• +Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittelüber-empfindlichkeit Überempfindlichkeita Graft-versus-Host Reaktionb Anaphylaktische Reaktion
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Anstieg der Laktatdehydrogenase Hyperurikämie Anstieg des Harnsäurespiegels Absinken des Blutzuckers Chondrokalzinose pyrophosphat (Pseudogicht) Störungen des Flüssigkeitsvolumens
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (13,9%) Schwindel Hypästhesie Parästhesie
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Hypotonie Venenverschluss-krankheite Angiopathie Kapillarlecksyndroma
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Hämoptyse Dyspnoe Husten Oropharyngeale Schmerzen Epistaxis Nicht kardiale Brustschmerzen Akutes Atemnotsyndroma Atemfehlfunktiona Pulmonales Ödema Pulmonale Hämorrhagie Interstitielle Lungenerkrankung Lungeninfiltration Hypoxie Pulmonale Fibrosea Kehlkopfschmerzen (pharyngolaryngeale Schmerzen)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen (21,2%) Übelkeit (19,5%) Durchfall (18,6%) Schmerzen im Mundd Verstopfungd
• +Leber- und Gallenerkrankungen Hepatomegalie Erhöhtealkalische Phosphatase Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Erhöhte γ-Glutamyltransferase
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie (13,6%) Erythem Ausschlag Makulopapulöser Hautausschlag Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet's syndrome) Kutane Vaskulitisa
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskelettale Schmerzen (27,7%)c Muskelkrämpfe Osteoporose Verminderung der Knochendichte Verschlimmerung einer rheumatoiden Arthritis
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Dysurie Proteinurie Miktionsstörungen Glomerulonephritis Harnabnormalitäten
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue (11,9%) Schleimhautentzündung (12,9%) Fieber (28,9%) Asthenie Schmerzen Unwohlseind Periphere Ödemed Reaktionen an der Einstichstelle
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Transfusionsreaktiond
• -a siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»
• -b einschliesslich Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie
• +a siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +b Es gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation
• +d unerwünschte Ereignisse mit höherer Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Filgrastim im Vergleich mit Placebo und in Verbindung mit Spätfolgen der zugrunde liegenden Krebserkrankung oder der zytotoxischen Chemotherapie
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, wurden bei Erst- und Folgebehandlung in klinischen Studien und nach Marktzulassung berichtet. Insgesamt wurden diese Symptome häufiger nach i.v. Applikation berichtet. In einigen Fällen wiederholten sich die Symptome bei einer Reexposition, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Zarzio sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, wurden bei Erst- und Folgebehandlung in klinischen Studien und nach Marktzulassung berichtet. Insgesamt wurden diese Symptome nach i.v. Verabreichung häufiger berichtet. In einigen Fällen traten die Symptome bei einer Reexposition erneut auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Zarzio sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.
• -In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die in einigen Fällen zu einer Atemfehlfunktion oder einem akuten Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die in einigen Fällen zu einer Atemfehlfunktion oder einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben oder die sich einer Apherese nach PBPC Mobilisierung unterzogen haben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren wurde über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben oder die sich einer Apherese nach PBPC Mobilisierung unterzogen haben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastim behandelt wurden.
• -Pädiatrische Population
• -Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzige immer wieder berichtete unerwünschte Ereignis war muskuloskelettaler Schmerz, was sich nicht von den Erfahrungen bei Erwachsenen unterscheidet.
• -Es gibt zu wenige Daten, um den Einsatz von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen weiter zu beurteilen.
• +Es wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastim behandelt wurden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Daten aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzige immer wieder berichtete unerwünschte Ereignis war muskuloskelettaler Schmerz, was sich nicht von den Erfahrungen bei Erwachsenen unterscheidet.
• +Für eine weitergehende Beurteilung der Anwendung von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (>18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Filgrastim-Anwendung für den Einsatz bei älteren Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (>18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt auch keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Anwendung von Filgrastim bei älteren Patienten für die anderen zugelassenen Filgrastim-Indikationen zu beurteilen.
• -Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind noch nicht bekannt. Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie mit Dosen über 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zeigten keine Krankheitssymptome. Bei Patienten die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, gefolgt von einer Knochenmarktransplantation, haben sich Dosierungen bis zu 7,0 Mio.E. (70 µg) pro Kilogramm Körpergewicht als verträglich erwiesen.
• -Im Falle einer Überdosierung führt das Absetzen von Filgrastim in der Regel zu einem Abfall der Neutrophilenzahl auf die Hälfte binnen 1 bis 2 Tagen und zu einer Einstellung auf normale Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.
• +Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind noch nicht bekannt. Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie mit Dosen über 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht und Tag zeigten keine Krankheitssymptome. Bei Patienten die eine zytotoxische Chemotherapie mit anschliessender Knochenmarktransplantation erhielten, haben sich Dosierungen bis zu 7,0 Mio.E. (70 µg) pro Kilogramm Körpergewicht als verträglich erwiesen.
• +Im Falle einer Überdosierung führt das Absetzen von Filgrastim in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall der Neutrophilenzahl auf die Hälfte und zu einer Normalisierung der Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.
• -Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktor eingefügt wurde.
• +Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes, unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor eingefügt wurde.
• -Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.
• +Der humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Bildung von funktionsfähigen neutrophilen Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark steuert.
• -G-CSF in Zarzio führt innerhalb von 24 Stunden nach Applikation zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im strömenden Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl Monozyten. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Zarzio ebenfalls die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten zeigen die Eosinophilie oder Basophilie bereits vor der Therapie. Diese Erhöhung der Neutrophilenspiegel im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Phagozytose und Superoxidproduktion.
• -Die Verwendung von Zarzio allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung hämatopoetischer Vorläuferzellen ins periphere Blut. Diese Vorläuferzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können gewonnen und nach einer aplasierenden, zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Ausserdem können PBPCs nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und setzt die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen herab.
• -Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg pro kg Körpergewicht und Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von ≥4× 106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukapheresen.
• -Nach Beendigung der Behandlung mit Zarzio fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte. Die Therapie mit Zarzio führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. eines neutropenischen Fiebers, wie sie nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie und einer anschliessenden Knochenmarktransplantation häufig beobachtet werden. Patienten, die neben einer Chemotherapie auch mit Zarzio behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.
• -Die Behandlung mit Zarzio verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktions-Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Die Häufigkeit von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurde unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.
• -Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von Graft-versus-Host-Disease (GvHD), behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger behandlungsbedingter Mortalität.
• +G-CSF in Zarzio führt innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl der neutrophilen Granulozyten in der Blutbahn, begleitet von einem leichten Anstieg der Monozytenzahl. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Zarzio auch die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig bis zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten weisen bereits vor Beginn der Therapie eine Eosinophilie oder Basophilie auf. Diese Erhöhung des Neutrophilenspiegels im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in klinischen Studien gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Fähigkeit zur Phagozytose und zur Superoxidproduktion.
• +Die Verwendung von Zarzio allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung hämatopoetischer Vorläuferzellen in das periphere Blut. Diese Progenitorzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können isoliert und nach einer aplasierenden, zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Die PBPC können auch nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und reduziert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen.
• +Bei gesunden Spendern führt eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg pro kg Körpergewicht und Tag bei der Mehrzahl der Spender zur Gewinnung von ≥4× 106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukapheresen.
• +Nach Beendigung der Behandlung mit Zarzio fallen die Neutrophilenspiegel im Blut innerhalb von 1 bis 2 Tagen auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen wieder normale Werte. Die Therapie mit Zarzio führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. des neutropenischen Fiebers, die häufig nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie und mit anschliessender Knochenmarktransplantation beobachtet werden. Patienten, die zusätzlich zu einer Chemotherapie auch mit Zarzio behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.
• +Die Behandlung mit Zarzio verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktionschemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Das Auftreten von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurde unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.
• +Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von Graft-versus-Host-Disease (GvHD), behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse von neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko für eine akute oder chronische GvHD oder eine frühzeitige behandlungsbedingte Mortalität.
• -Meta-Analyse (2003) 1986-2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31)
• -Europäische retrospektive Studie (2004) 1992-2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32)
• -Internationale retrospektive Studie (2006) 1995-2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67)
• +Meta-Analyse (2003) 1986−2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31)
• +Europäische retrospektive Studie (2004) 1992−2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32)
• +Internationale retrospektive Studie (2006) 1995−2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67)
• -Die Therapie mit Zarzio bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und damit zusammenhängenden Folgen.
• -Die Verwendung von Zarzio bei Patienten mit HIV-Infektion hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Medikamente und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass sich bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die mit Filgrastim behandelt werden, das HIV stärker vermehrt.
• -Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.
• +Die Behandlung mit Zarzio von Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und den damit zusammenhängenden Folgen.
• +Die Verwendung von Zarzio bei HIV-Patienten hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Medikamente und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei HIV-Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, die Proliferation des HIV-Virus angeregt wird.
• +Wie auch bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.
• -Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe von Filgrastim wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim festgestellt. Nach einmaliger Applikation von Filgrastim in Dosen zwischen 1,7 und 69,0 µg/kg Körpergewicht (Kurzinfusion i.v. über 30 Minuten) wurden Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 5 und 1840 ng/ml gefunden. Nach s.c. Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen bis zu 118 ng/ml gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das ermittelte Verteilungsvolumen im Blut war ca. 150 ml/kg.
• +Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe von Filgrastim wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Serumkonzentration von Filgrastim festgestellt. Nach einmaliger Verabreichung von Filgrastim in Dosen zwischen 1,7 und 69,0 µg/kg Körpergewicht (i.v. Kurzinfusion über 30 Minuten) wurden Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 5 und 1840 ng/ml gefunden. Nach s.c. Verabreichung der empfohlenen Dosis wurden Serumkonzentrationen von bis zu 118 ng/ml gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml geblieben sind. Das ermittelte Verteilungsvolumen im Blut lag bei ca. 150 ml/kg.
• -Sowohl nach s.c. als auch nach i.v. Applikation folgte die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die bestimmte Gesamtkörper-Clearance war 0,6 ml pro Minute und kg. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug ca. 3,5 Stunden.
• -Unter Dauerinfusion mit Filgrastim von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertzeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.
• -Das pharmakokinetische Profil der Konzentration von 0,96 mg/ml weist einen unbedeutenden, konzentrationsbedingten Unterschied gegenüber den niedrigeren Konzentrationen von 0,6 mg/ml und 0,3 mg/ml auf. Dieser Unterschied hat keinen Einfluss auf das pharmakodynamische Ansprechen insgesamt (gemessen am Ansprechen der Neutrophilen).
• +Sowohl nach s.c. als auch nach i.v. Verabreichung folgte die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die bestimmte Gesamtkörper-Clearance war 0,6 ml pro Minute und kg. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug ca. 3,5 Stunden.
• +Unter einer Dauerinfusion mit Filgrastim über bis zu 28 Tage bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertzeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.
• +Das pharmakokinetische Profil bei einer Konzentration von 0,96 mg/ml weist einen unbedeutenden, konzentrationsbedingten Unterschied gegenüber den niedrigeren Konzentrationen von 0,6 mg/ml und 0,3 mg/ml auf. Dieser Unterschied hat keinen Einfluss auf das pharmakodynamische Ansprechen insgesamt (gemessen anhand des Ansprechens der Neutrophilen).
• -In einer Studie mit 12 Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen wurden eine Zunahme von Cmax und AUC sowie eine Abnahme des Verteilungsvolumens und der Clearance bei Probanden mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz beobachtet. Da die ANC Mittelwertprofile über die unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen, einschliesslich Nierenerkrankungen im Endstadium, ähnlich waren, ist eine Dosisanpassung von Zarzio bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Resultate einer Studie mit 12 Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion zeigen, dass die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Filgrastim zwischen Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden ähnlich sind. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig.
• +In einer Studie an 12 Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen wurden bei Probanden mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine Zunahme von Cmax und der AUC sowie eine Abnahme des Verteilungsvolumens und der Clearance beobachtet. Da die ANC Mittelwertprofile über die unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen, einschliesslich Nierenerkrankungen im Endstadium, ähnlich waren, ist eine Dosisanpassung von Zarzio bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Die Resultate einer Studie an 12 Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion zeigen, dass die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Filgrastim bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden ähnlich sind. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig.
• -Bei bestimmten malignen Zellen wurde die Expression von Rezeptoren für G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) nachgewiesen. Die Möglichkeit, dass Filgrastim bei manchen Tumortypen als Wachstumsfaktor wirkt, ist nicht auszuschliessen.
• +Bei bestimmten malignen Zellen wurde die Expression von Rezeptoren für G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) nachgewiesen. Die Möglichkeit, dass Filgrastim bei manchen Tumortypen als Wachstumsfaktor wirkt, ist nicht auszuschliessen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zarzio kann bei Bedarf mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke verdünnt werden. Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden. Nach vorschriftsmässiger Verdünnung zur Infusion ist die Lösung jedoch kompatibel mit Glas und mit Kunststoffen wie Polyvinylchlorid, Polypropylen sowie Copolymerisaten aus Polyäthylen und Polypropylen. Beträgt die Konzentration von Filgrastim nach Verdünnung weniger als 1,5 Mio.E. (15 µg) pro ml Infusionslösung, so sollte Humanalbumin (Endkonzentration 2 mg Albumin/ml Infusionslösung) zugesetzt werden.
• +Zarzio kann bei Bedarf mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke verdünnt werden. Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden. Nach vorschriftsmässiger Verdünnung zur Infusion ist die Lösung jedoch mit Glas und mit Kunststoffen wie Polyvinylchlorid, Polypropylen sowie Copolymerisaten aus Polyäthylen und Polypropylen kompatibel. Beträgt die Konzentration von Filgrastim nach Verdünnung weniger als 1,5 Mio.E. (15 µg) pro ml Infusionslösung, so sollte Humanalbumin (Endkonzentration 2 mg Albumin/ml Infusionslösung) zugesetzt werden.
• -Zarzio sollte jedoch in keinem Fall unter eine Konzentration von 0,2 Mio.E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.
• -Zarzio enthält kein Konservierungsmittel: Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination sind Zarzio Fertigspritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend nationaler Anforderungen zu entsorgen.
• +Zarzio sollte jedoch keinesfalls auf eine Konzentration unter 0,2 Mio.E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.
• +Zarzio enthält kein Konservierungsmittel: Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination sind Zarzio Fertigspritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -März 2015.
• +August 2018.