• -Verkürzung der Dauer und Reduktion der Schwere von Neutropenien bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (ausgenommen sind die chronische myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom).
• -Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie sind keine randomisierten Studien durchgeführt worden, aber es gibt sequentielle unkontrollierte oder nicht randomisierte Studien.
• -Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei hochdosierter zytotoxischer Chemotherapie mit anschliessender autologer oder allogener Knochenmarktransplantation.
• -Langzeitanwendung zur Erhöhung der neutrophilen Granulozytenzahl und Reduktion der Infektionen bei Kindern und Erwachsenen mit klinisch signifikanten Infektionen während der vergangenen 12 Monate und dreimalig dokumentierter Neutropenie <0,5× 10ANC/l bei schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie.
• -Filgrastim-Teva ist indiziert für die Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC).
• -Filgrastim-Teva ist ebenfalls indiziert für die Behandlung persistierender Neutropenie (ANC ≤1,0× 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, um das Risiko einer bakteriellen Infektion zu reduzieren, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie nicht angebracht sind.
• +Filgrastim-Teva ist indiziert zur:
• +·Verkürzung der Dauer und Verminderung der Schwere von Neutropenien bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (ausgenommen sind die chronische myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom).
• +·Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie sind keine randomisierten Studien durchgeführt worden, aber es gibt sequentielle unkontrollierte oder nicht randomisierte Studien.
• +·Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei hochdosierter zytotoxischer Chemotherapie mit anschliessender autologer oder allogener Knochenmarktransplantation.
• +·Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC).
• +·Langzeitanwendung zur Erhöhung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Infektionen bei Kindern und Erwachsenen mit klinisch signifikanten Infektionen während der vergangenen 12 Monate und dreimalig dokumentierter Neutropenie ANC <0,5× 109/l bei schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie.
• +·Behandlung einer persistierenden Neutropenie (ANC ≤1,0× 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos einer bakteriellen Infektion, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie nicht geeignet sind.
• -Nach Chemotherapie maligner Erkrankungen
• -Die empfohlene Dosis von Filgrastim-Teva beträgt 0,5 MioE. (5 µg) pro kg Köpergewicht (entsprechend 8,3 µl für die Fertigspritzen 30 MioE. und 48 MioE.) einmal täglich. Der Inhalt einer Fertigspritze Filgrastim-Teva 30 entspricht damit der für einen Patienten mit 60 kg Körpergewicht benötigten Tagesdosis.
• -Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten sind identisch mit denjenigen für Erwachsene, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.
• -Nach hochdosierter Chemotherapie und autologer oder allogener Knochenmarktransplantation
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim-Teva beträgt 1,0 MioE. (10 µg) pro kg Körpergewicht täglich als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden beziehungsweise 1,0 MioE. (10 µg) pro kg Körpergewicht täglich als subkutane Dauertropfinfusion über 24 Stunden. Filgrastim-Teva sollte mit 20 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• -Die erste Dosis Filgrastim-Teva sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie sowie innerhalb von 24 Stunden nach einer Knochenmarkinfusion gegeben werden.
• -Nach der Beobachtung des tiefsten Absinkens (Nadir) der neutrophilen Granulozyten sollte die Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:
• -Anzahl neutrophiler Granulozyten Filgrastim/Filgrastim-Teva Dosisanpassung
• ->1,0 Mia/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen Dosis reduzieren auf 0,5 Mio E. (5 μg)/kg täglich
• -Falls ANC für weitere 3 Tage noch >1,0 Mia/l Filgrastim-Teva absetzen
• -Falls die ANC im Verlauf der Behandlung unter 1,0 Mia/l abfällt, sollte die Dosis von Filgrastim-Teva gemäss den oben genannten Schritten wieder erhöht werden.
• -
• -ANC = Absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten.
• -Dosierungen bis zu 7,0 MioE. (70 µg) pro kg Körpergewicht haben sich für diesen Anwendungsbereich als wirksam und verträglich erwiesen.
• -Weiterer Hinweis
• -Da zurzeit erst wenige Erfahrungen in der Behandlung älterer Patienten vorliegen, können spezielle Dosisempfehlungen für diese Patientengruppe noch nicht gegeben werden.
• -Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
• -Initialdosierung
• -Kongenitale Neutropenie: 1,2 MioE. (12 µg) pro kg Körpergewicht/Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• -Idiopathische oder zyklische Neutropenie: 0,5 MioE. (5 µg) pro kg Körpergewicht/Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• +Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden
• +Dosierung
• +Die empfohlene Dosis von Filgrastim-Teva beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die Behandlung mit Filgrastim-Teva sollte frühestens 24 Stunden nach Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie begonnen werden.
• +Der Inhalt einer Fertigspritze Filgrastim-Teva 30 (60 Millionen Einheiten/ml) entspricht der benötigten Tagesdosis für einen Patienten mit 60 Kilogramm Körpergewicht. Der Inhalt einer Fertigspritze Filgrastim-Teva 48 entspricht der benötigten Tagesdosis für einen Patienten mit 96 Kilogramm Körpergewicht.
• +Behandlungsdauer
• +Die tägliche Verabreichung von Filgrastim-Teva sollte so lange andauern, bis die erwartete Neutrophilenzahl nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Im Anschluss an eine bewährte Standard-Chemotherapie solider Tumoren, Lymphome und lymphatischer Leukämie ist mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen zu rechnen. Im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer wesentlich länger sein (bis zu 38 Tage), je nach Art, Dosis und Dosierungsschema der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.
• +Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn einer Behandlung eine vorübergehende Steigerung der Neutrophilenzahl beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim-Teva jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) überwunden ist und die Neutrophilenzahl wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Filgrastim-Teva, d.h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken), wird nicht empfohlen. Wenn die Neutrophilenzahl nach Durchlaufen des Nadirs (tiefstes Absinken) 1,0× 109/l erreicht hat, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• +Art der Anwendung
• +Filgrastim-Teva kann als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten nach Verdünnen mit 5%iger Glukose-Lösung verabreicht werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• +In den meisten Fällen wird die subkutane Verabreichung vorgezogen. Es liegen Hinweise aus einer Studie mit Einzeldosisverabreichung vor, wonach eine intravenöse Verabreichung die Wirkungsdauer verkürzen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung hinsichtlich der Mehrdosenverabreichung ist nicht geklärt.
• +Patienten die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden mit anschliessender Knochenmarktransplantation
• +Dosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim-Teva beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die erste Behandlung mit Filgrastim-Teva sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie und spätestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.
• +Behandlungsdauer
• +Für eine Anwendung von mehr als 28 Tagen in dieser Indikation sind die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgrastim nicht belegt.
• -Bei jedem Patienten soll die Dosis individuell so gewählt werden, dass ein Minimalwert von 1,5× 109 ANC/l gehalten wird.
• -Eine tägliche Langzeitanwendung ist angezeigt, um eine adäquate Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten. Die Dosis soll verdoppelt werden, wenn nach 1–2 Wochen der Zielwert von 1,5× 109 ANC/l nicht erreicht wurde und die Dosis soll halbiert werden, wenn ein Granulozytenwert von >10,0× 109/l überschritten wird. Eine schnellere Erhöhung der Dosis ist bei Patienten mit schweren Infektionen angezeigt. Dosen von mehr als 14,5 MioE. (145 µg pro kg Körpergewicht/Tag) sind sicher und gut vertragen worden.
• -Art und Dauer der Anwendung
• -Nach Chemotherapie maligner Erkrankungen
• -Die Applikation von Filgrastim-Teva kann als subkutane Injektion oder als intravenöse Kurzinfusion (nach Verdünnen mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke, siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise») über 30 Minuten erfolgen.
• -In den meisten Fällen wird die subkutane Verabreichung vorgezogen. Es liegen Hinweise aus einer Studie mit Einzeldosisverabreichung vor, wonach eine intravenöse Verabreichung die Wirkungsdauer verkürzen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung hinsichtlich der Mehrdosenverabreichung ist nicht geklärt. Die Wahl der Applikationsart sollte von den individuellen klinischen Gegebenheiten abhängig gemacht werden.
• -Die Behandlung mit Filgrastim-Teva sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie begonnen werden.
• -Die Behandlung mit Filgrastim-Teva sollte fortgesetzt werden, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten nach dem tiefsten Absinken (Nadir) wieder 1,0× 109/l erreicht hat, und dann abgebrochen werden. Im Anschluss an eine bewährte Standard-Chemotherapie solider Tumoren ist mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen zu rechnen. Im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer wesentlich länger sein (bis zu 38 Tagen), je nach Art, Dosis und Dosierungsschema der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.
• -Eine vorübergehende Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten wird typischerweise nach einer Behandlungsdauer von 1 bis 2 Tagen beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim-Teva jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der nach einer Chemotherapie zu erwartende Zeitpunkt des tiefsten Absinkens der Werte (Nadir) erreicht ist und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Eine vorzeitige Beendigung der Behandlung mit Filgrastim-Teva, d.h. noch vor Erreichen des Nadirs, wird nicht empfohlen. Wenn die Anzahl neutrophiler Granulozyten nach Durchlaufen des Nadirs 1,0× 109/l erreicht hat, sollte dieTherapie gestoppt werden.
• -Nach hochdosierter Chemotherapie und autologer oder allogener Knochenmarktransplantation
• -Filgrastim-Teva wird als subkutane oder intravenöse Infusion in 20 ml 5%iger Glukoselösung gegeben (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise», vgl. auch Abschnitt «Anwendung/Dosierung»). Die erste Behandlung mit Filgrastim-Teva sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der Chemotherapie und innerhalb von 24 Stunden nach Knochenmarktransplantation erfolgen. Für eine Anwendung von mehr als 28 Tagen in dieser Indikation sind die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Filgrastim-Teva nicht belegt.
• -Mobilisierung von PBPC bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven Therapie, welche sich einer autologen PBPC-Transfusion mit oder ohne Knochenmarktransplantation anschliesst, oder bei Patienten, die sich einer aplasierenden Therapie mit nachfolgender Infusion von PBPC unterziehen
• -Die empfohlene Dosierung von Filgrastim-Teva als Monotherapie für die Mobilisierung von PBPC lautet: 1,0 MioE. (10 µg)/kg/Tag als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden oder als subkutane Einzelinjektion an sechs aufeinanderfolgenden Tagen. Für die Infusion muss Filgrastim-Teva in 20 ml einer 5%igen Glukoselösung verdünnt werden (für Anweisungen bezüglich Verdünnungen siehe Kapitel «Sonstige Hinweise»). Zeitplan für die Leukapherese: es werden insgesamt drei aufeinanderfolgende Entnahmen am 5., 6. und 7. Tag empfohlen.
• +Nachdem die Neutrophilenzahl den Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten hat, sollte die tägliche Gabe von Filgrastim-Teva den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:
• +Neutrophilenzahl Filgrastim-Teva Dosisanpassung
• +>1,0× 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen Dosis reduzieren auf 0,5 Mio.E. (5 µg)/kg täglich
• +Falls ANC für weitere 3 Tage noch >1,0× 109/l Filgrastim-Teva absetzen
• +Falls die ANC im Verlauf der Behandlung unter 1,0× 109/l abfällt, sollte die Dosis von Filgrastim-Teva gemäss den oben genannten Schritten wieder erhöht werden.
• +
• +ANC = Absolute Neutrophilenzahl
• +Art der Anwendung
• +Filgrastim-Teva wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden, oder als subkutane Dauertropfinfusion über 24 Stunden verabreicht. Filgrastim-Teva sollte mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• +Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC)
• +Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven Therapie mit nachfolgender autologer PBPC Transfusion mit oder ohne Knochenmarktransplantation unterziehen oder bei Patienten, die sich einer aplastischen Therapie mit nachfolgender PBPC Infusion unterziehen
• +Dosierung
• +Die empfohlene Dosierung von Filgrastim-Teva beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +Behandlungsdauer
• +Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Filgrastim-Teva sollte bis zur letzten Leukapherese aufrechterhalten werden.
• +Art der Anwendung
• +Filgrastim-Teva kann entweder als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden, oder als einzelne subkutane Injektion verabreicht werden. Für Infusionen sollte Filgrastim-Teva mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• -0,5 MioE. (5 µg)/kg/Tag als subkutane Injektion vom ersten Tag nach der Beendigung der Chemotherapie an, bis der zu erwartende Neutrophilen-Tiefstwert überschritten und die Neutrophilenzahl wieder zu Normalwerten zurückgekehrt ist. Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die absolute Neutrophilenzahl (ANC) von <0,5× 109/l bis >5,0× 109/l steigt. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus. Anderenfalls werden zusätzliche Leukapheresen empfohlen.
• -Patienten, die sich vorher einer sehr umfangreichen myelosuppressiven Therapie unterzogen haben und denen Filgrastim-Teva zur Mobilisierung von PBPC verabreicht wird, können ungenügende PBPC aufweisen, um den empfohlenen Minimalertrag zu bekommen (minimaler Gesamtertrag aus den Leukapheresegewinnungen: ≥10 bis 30× 104 GM-CFC/kg oder ≥1 bis 2,5× 106 CD34+ Zellen/kg) oder um eine Wiederherstellung der Thrombozyten zu erreichen, die zur Erlangung der Werte vorher unbehandelter oder weniger umfangreich behandelter Patienten notwendig sind.
• +Dosierung
• +Die empfohlene Dosierung von Filgrastim-Teva beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag vom ersten Tag nach der Beendigung der Chemotherapie, bis der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten wurde und die Neutrophilenzahl wieder Normalwerte erreicht hat. Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die absolute Neutrophilenzahl (ANC) von <0,5× 109/l auf >5,0× 109/l ansteigt. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus. Anderenfalls werden zusätzliche Leukapheresen empfohlen.
• +Patienten, die sich vorher einer sehr umfangreichen myelosuppressiven Therapie unterzogen haben und denen Filgrastim-Teva zur Mobilisierung von PBPC verabreicht wurde, können ungenügende PBPC aufweisen, um den empfohlenen Mindestertrag zu produzieren (minimaler Gesamtertrag aus den Leukaphereseproben: ≥10 bis 30× 104 GM-CFC/kg oder ≥1 bis 2,5× 106 CD34+-Zellen/kg).
• +Art der Anwendung
• +Filgrastim-Teva wird als subkutane Injektion verabreicht.
• -In einer randomisierten Studie mit gesunden PBPC Spendern erlaubte die subkutane Verabreichung einer Dosis von 10 µg/kg/Tag während 4 bis 5 Tagen das Sammeln von ≥4× 106 CD34+ Zellen pro kg Körpergewicht, wobei dieser Wert bei den meisten Spendern nach 2 oder weniger Leukapheresen erreicht wurde.
• -
• +Die Mobilisierung von Progenitorzellen sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung bei der Gewinnung von Progenitorzellen bei gesunden Spendern haben.
• +Dosierung
• +Die empfohlene Dosierung von Filgrastim-Teva beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an 4 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Mit der Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und sollte – falls nötig – bis Tag 6 fortgeführt werden, um 4× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.
• +Art der Anwendung
• +Filgrastim-Teva wird als subkutane Injektion verabreicht.
• +Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie
• +Dosierung
• +Kongenitale Neutropenie: Die empfohlene Initialdosis von Filgrastim-Teva beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• +Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Die empfohlene Initialdosis von Filgrastim-Teva beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
• +Dosisanpassung
• +Bei jedem Patienten muss die Dosis individuell so gewählt werden, dass ein ANC Minimalwert von 1,5× 109/l erreicht wird.
• +Eine tägliche Langzeitanwendung ist angezeigt, um eine adäquate Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten. Die Dosis soll verdoppelt werden, wenn nach 1-2 Wochen der ANC Zielwert von 1,5× 109/l nicht erreicht wurde, und halbiert werden, wenn ein ANC Wert von >10,0× 109/l überschritten wird. Eine schnellere Erhöhung der Dosis ist bei Patienten mit schweren Infektionen angezeigt. Dosen von mehr als 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind sicher und gut vertragen worden.
• +Art der Anwendung
• +Filgrastim-Teva wird als subkutane Injektion verabreicht.
• +Dosierung
• +
• -Die empfohlene Initialdosis von Filgrastim-Teva beträgt 1 µg/kg/Tag bis 4 µg/kg/Tag, täglich verabreicht als subkutane Injektion, bis sich die Neutrophilenzahl normalisiert hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann (ANC >2,0× 109/l). In klinischen Studien sprachen >90% der Patienten auf diese Höhe der Dosierung an, und ihre Neutropenie wurde innerhalb von 2 Tagen (Median) behoben.
• -Bei einer geringen Anzahl Patienten (<10%) waren Dosen von bis zu 10 µg/kg/Tag notwendig, um die Neutropenie zu beheben.
• +Die empfohlene Initialdosis von Filgrastim-Teva beträgt 0,1 Mio.E. (1 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag mit Titration bis maximal 0,4 Mio.E. (4 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, bis sich die Neutrophilenzahl normalisiert hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann (ANC >2,0× 109/l). In klinischen Studien sprachen >90% der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.
• +Bei einer geringen Anzahl Patienten (<10%) waren Dosen von bis zu 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag notwendig, um die Neutropenie zu beheben.
• -Sobald die Neutropenie behoben worden ist, sollte die wirksamste Mindestdosis ermittelt werden, mit der sich eine normale Neutrophilenzahl aufrechterhalten lässt. Eine anfängliche Dosisanpassung, die auf die Verabreichung von 300 µg/Tag alle zwei Tage durch subkutane Injektion ausgerichtet ist, wird empfohlen. Eine weitere Dosisanpassung kann je nach ANC des Patienten erforderlich sein, damit sich die Neutrophilenzahl auf >2,0× 109/l halten lässt. In klinischen Studien war es nötig, an 1 bis 7 Tagen pro Woche 300 µg/Tag zu verabreichen, damit eine ANC von >2,0× 109/l aufrechterhalten werden konnte; im Median war die Dosierung 3 Tage pro Woche.
• -Eine Langzeitmedikation kann erforderlich sein, um eine ANC von 2,0× 109/l aufrechtzuerhalten.
• +Sobald die Neutropenie behoben worden ist, sollte die wirksamste Mindestdosis ermittelt werden, mit der sich eine normale Neutrophilenzahl aufrechterhalten lässt. Eine anfängliche Dosisanpassung, die auf die subkutane Verabreichung von 300 µg/Tag alle zwei Tage durch subkutane Injektion ausgerichtet ist, wird empfohlen. Eine weitere Dosisanpassung kann je nach ANC des Patienten erforderlich sein, um die Neutrophilenzahl auf >2,0× 109/l zu halten. In klinischen Studien war es nötig, an 1 bis 7 Tagen pro Woche 300 µg pro Tag zu verabreichen, damit ein ANC von >2,0× 109/l aufrechterhalten werden konnte; die Verabreichung erfolgte im Median an 3 Tagen pro Woche. Eine Langzeitmedikation kann erforderlich sein, um einen ANC von 2,0× 109/l aufrechtzuerhalten.
• +Art der Anwendung
• +Filgrastim-Teva wird als subkutane Injektion verabreicht.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Da zurzeit erst wenige Erfahrungen in der Behandlung älterer Patienten vorliegen, ist es nicht möglich spezielle Dosierungsempfehlungen für diese Patientengruppe anzugeben.
• +Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• +Studien mit Filgrastim bei Patienten mit Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion haben gezeigt, dass sich das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil kaum von dem bei Gesunden unterscheidet (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patienten nicht erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Dosierungsempfehlungen pro Kilogramm Körpergewicht für pädiatrische Patienten, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten oder pädiatrische Patienten mit schwerwiegender kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie, sind identisch mit denjenigen für Erwachsene.
• +Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.
• +65% der im Rahmen klinischer Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Behandlung hat sich bei dieser Altersgruppe, die überwiegend aus Patienten mit kongenitaler Neutropenie bestand, als wirksam erwiesen. Bei pädiatrischen Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, zeigten sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede beim Sicherheitsprofil des Präparates.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Filgrastim-Teva darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie (Kostman's syndrome) mit abnormer Zytogenetik.
• -Wachstum von malignen Zellen: Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, ist bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung zu erwägen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Filgrastim-Teva an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. Filgrastim-Teva ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie geboten.
• -Die Wirksamkeit von Filgrastim bei Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, z.B. Nitroseharnstoffe oder mit Mitomycin C oder mit myelosuppressiven Dosen von Antimetaboliten wie 5-FU oder Cytosinarabinosid ist noch nicht genügend dokumentiert.
• -Leukozytose: Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 MioE. (3 µg) pro kg und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100× 109/l und mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Wegen der mit einer Leukozytose verbundenen möglichen Risiken sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 10× 109/l nach Passieren des zu erwartenden niedrigsten Wertes der Leukozytenzahl (Nadir) sollte Filgrastim-Teva sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von Filgrastim-Teva zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 100× 109/l ansteigt, ist das Absetzen von Filgrastim-Teva angesagt.
• -Das Auftreten einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie und/oder Anämie kann durch Behandlung mit Filgrastim-Teva nicht verhindert werden. Es besteht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient eine Thrombozytopenie bzw. Anämie entwickelt.
• -Daher wird eine regelmässige Überwachung der Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte hier bei der Verabreichung solcher Chemotherapeutika vorgegangen werden (Einzelsubstanzen bzw. Kombinationen), die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können.
• -Es wurde nachgewiesen, dass die Verwendung von PBPC, die durch Filgrastim mobilisiert wurden, das Ausmass und die Dauer der Thrombozytopenie nach einer myelosuppressiven oder myeloablativen Chemotherapie herabsetzt.
• -Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN UND UNERWÜNSCHTEN WIRKUNGEN
• +Überempfindlichkeit
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, wurden bei Patienten, die Filgrastim erhielten, bei der Erst- oder Folgebehandlung berichtet. Filgrastim-Teva sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit zeigen. Filgrastim-Teva darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder Pegfilgrastim.
• +Pulmonale Nebenwirkungen
• +Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, nach G-CSF Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Das Auftreten von pulmonalen Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie einer Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen eines akuten Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrom, ARDS) sein. Die Behandlung mit Filgrastim-Teva sollte abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.
• +Glomerulonephritis
• +Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Eine Überwachung der Urinwerte wird empfohlen.
• +Kapillarlecksyndrom
• +Über Kapillarlecksyndrom, das bei Verzögerung der Behandlung lebensbedrohlich sein kann, wurde nach Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Splenomegalie und Milzruptur
• +Nach Verabreichung von Filgrastim wurde bei Patienten und gesunden Spendern über Fälle von Splenomegalie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und Fälle von Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich. Deshalb sollte die Grösse der Milz sorgfältig überwacht werden (z.B. durch klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten. Es wurde festgestellt, dass durch eine Verringerung der Dosis von Filgrastim das Fortschreiten der Milzvergrösserung bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie verlangsamt oder verhindert wurde. Bei 3% der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich.
• +Wachstum von malignen Zellen
• +Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, sollte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung erwogen werden.
• +Chronische myeloische Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Filgrastim-Teva an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. Filgrastim-Teva ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung zwischen der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.
• +Thrombozytopenie
• +Es wurde über Thrombozytopenie bei Patienten, die Filgrastim erhielten, berichtet.
• +Die Thrombozytenzahlen sollten engmaschig überwacht werden, v.a. in den ersten paar Wochen der Behandlung mit Filgrastim-Teva. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Filgrastim-Teva sollte bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (Plättchenzahl <100× 109/l).
• +Leukozytose
• +Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro Kilogramm und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100× 109/l und darüber beobachtet. Über Nebenwirkungen, die direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose assoziiert werden können, wurde nicht berichtet. Wegen der möglichen Risiken im Zusammenhang mit einer Leukozytose sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 50× 109/l nach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken) sollte Filgrastim-Teva sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von Filgrastim-Teva zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 70× 109/l ansteigt, muss Filgrastim-Teva abgesetzt werden.
• +Eine vorübergehende Leukozytose (WBC >50× 109/l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC-Zahlen von >75× 109/l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.
• +Immunogenität
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
• +Daten zur potentiellen Immunogenität von 677 Patienten stehen aus den Studien zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgrastim-Teva zur Verfügung. Nach Elimination von vorbestehenden positiven Antikörpertests in der Analyse wurden nur noch vereinzelt bindende Antikörper identifiziert.
• +Aortitis
• +Bei Patienten, die G-CSF (wie z.B. Filgrastim) erhielten, wurde über Aortitis berichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahl weisser Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hämaturie/Proteinurie
• +Hämaturie/Proteinurie tritt bei einer kleinen Anzahl von Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt.
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT CO-MORBIDITÄTEN
• +Osteoporose
• -Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.
• -In seltenen Fällen (>0,01% und <0,1%) wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie nach GCSF Verabreichung, berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen.
• -Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung sind beschränkt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Wirkung von Filgrastim-Teva bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Vorläuferzellen vermindert sein (in ähnlicher Weise wie nach vorausgegangener extensiver Radio- und Chemotherapie).
• -Die Frage nach der Wirksamkeit von Filgrastim-Teva auf Abstossungsreaktionen (Graft versus Host Disease, GvHD) ist nicht geklärt. GvHD tritt bei PBPC-Empfängern häufiger auf als bei BMT-Empfängern.
• +Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Sichelzellanämie
• +Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten Filgrastim-Teva nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-okklusiven Krisen berücksichtigen.
• +Bei Patienten mit Sichelzellanämie, die Filgrastim erhielten, wurde über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Aus diesem Grund ist eine Behandlung von Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie mit Filgrastim-Teva nur unter Vorsicht angezeigt.
• +Fruktose-Intoleranz
• +Filgrastim-Teva enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE
• +Risiken bei hochdosierter Chemotherapie
• +Filgrastim-Teva darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu erhöhen. Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapie angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, und zum anderen hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschliesslich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen können (vgl. hierzu auch die Fachinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).
• +Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression
• +Die Wirksamkeit von Filgrastim bei Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, z.B. mit Nitroseharnstoffen oder mit Mitomycin C oder mit myelosuppressiven Dosen von Antimetaboliten wie 5-FU oder Cytosinarabinosid, ist noch nicht genügend dokumentiert.
• +Einfluss der Chemotherapie auf Erythrozyten und Thrombozyten
• +Filgrastim-Teva reduziert die Inzidenz von schwerer und febriler Neutropenie signifikant.
• +Trotzdem bleibt für den Patienten, der nach einem myelotoxischen Chemotherapie-Schema behandelt wird, das Risiko, eine Thrombozytopenie und Anämie zu entwickeln, bestehen. Deshalb wird empfohlen, die Thrombozytenzahl und den Hämatokrit regelmässig zu überprüfen. Besondere Vorsicht wird bei Chemotherapeutika (Einzelsubstanzen und Kombinationen) geboten, die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien verursachen können.
• +Thrombozytopenie
• +Patienten die Filgrastim-Teva nach höheren Dosen an myelosuppressiven Chemotherapeutika erhalten, können einem grösseren Risiko ausgesetzt sein, eine Thrombozytopenie zu entwickeln.
• +EMPFEHLUNGEN FÜR BLUTBILD MONITORING
• +Die Behandlung mit Filgrastim-Teva allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Medikamenten zu einer Thrombozytopenie und einer Anämie kommt.
• +Da dem Patienten unter der Behandlung mit Filgrastim-Teva solche Medikamente grundsätzlich in höheren Dosen oder in grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko für eine Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen. Eine Anämie und eine vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen (siehe auch Kapitel WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN UND UNERWÜNSCHTEN WIRKUNGEN Thrombozytopenie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE).
• +Infektionen, die eine Myelosuppression verursachen
• +Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, die zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom hervorgerufen wird. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit Filgrastim-Teva eine geeignete Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung erwogen werden. Der Wirkmechanismus von Filgrastim auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.
• +BESONDERE PATIENTENGRUPPEN/SPEZIFISCHE INDIKATIONEN
• +Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten die sich einer PBPC Mobilisierung unterziehen
• +Überprüfung der Ausbeute an Progenitorzellen
• +Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit der verwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältnis zueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.
• +Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥2,0× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht basiert auf veröffentlichten Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren Erholung zu korrelieren.
• +Mobilisierung
• +Es gibt keine prospektiv randomisierten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie) innerhalb desselben Patientenkollektivs. Der Grad der Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.
• +Vorangegangene Behandlung mit zellschädigenden Substanzen und Mobilisierung von PBPC
• +Bei zuvor sehr extensiv mit myelosuppressiver Therapie behandelten Patienten, bei denen nachfolgend Filgrastim zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen eingesetzt wird, kann es vorkommen, dass die Mobilisierung dieser Blutzellen nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl von ≥2,0× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht zu erzielen.
• +Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf und können die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sich die Gabe von Melphalan, Carboplatin oder BCNU in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation peripherer Blutstammzellen beabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Bei solchermassen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführung einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.
• -Die Stammzellmobilisierung sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung haben in der Sammlung von Stammzellen von gesunden Spendern.
• -Die PBPC Mobilisierung soll nur bei Spendern vorgesehen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.
• -Vorübergehende Leukozytose (WBC >50× 109/l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC Zahlen von >75× 109/l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.
• -Über vorübergehende Thrombozytopenie (Plättchenzahl <100× 109/l) nach Verabreichung von Filgrastim und Leukapherese wurde bei 35% der untersuchten Spender berichtet. Unter diesen wurde über 2 Fälle mit Werten <50× 109/l berichtet und der Apherese zugeschrieben.
• -Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, soll vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 109/l spezielle Beachtung geschenkt werden.
• -Bei gesunden Spendern wurden nach G-CSF Gabe vorübergehende zytogenetische Änderungen beobachtet. Die klinischen Konsequenzen dieses Befundes sind unbestimmt und weitere Abklärungen sind im Gange.
• -Nach Gabe von Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktoren (G-CSFs) wurden bei gesunden Spendern (und bei Patienten) häufig Milzvergrösserungen, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen Milzrupturen beschrieben. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal. Deshalb sollte die Grösse der Milz klinisch, ultrasonographisch überwacht werden. Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.
• -Bei gesunden Spendern sind die Daten zum Langzeitverlauf beschränkt.
• -Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
• -Speziell während den ersten Wochen der Therapie mit Filgrastim-Teva sollte die Thrombozytenzahl überwacht werden.
• -Bei Thrombozytopenien (Thrombozytenzahlen <100× 109/l) sollte Filgrastim-Teva vorübergehend abgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Anämie und vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen.
• -Bei Langzeitbeobachtung (>5 Jahre) von Patienten mit SCN wurden zytogenetische Abnormitäten, das Auftreten von Leukämien sowie von Osteoporose (9,1%) festgestellt. Ob diese Erkrankungen mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, ist unklar.
• +Die Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.
• +Die PBPC Mobilisierung sollte nur bei Spendern erwogen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.
• +Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, sollte vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 109/l spezielle Beachtung geschenkt werden.
• +Im Allgemeinen sollte bei einer Plättchenzahl <75× 109/l keine Apherese durchgeführt werden.
• +Bei 35% der untersuchten gesunden Spender wurde nach Verabreichung von Filgrastim und Durchführung einer Leukapherese über eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte <100× 109/l) berichtet. Vereinzelte Fälle mit Werten <50× 109/l wurden ebenfalls beobachtet.
• +Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder bei denen Störungen der Hämostase bekannt sind, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.
• +Die Gabe von Filgrastim-Teva sollte unterbrochen werden oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf >70× 109/l steigt.
• +Spender, die Granulozyten Kolonie-stimulierende Faktoren zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte überwacht werden.
• +Bei gesunden Spendern sind die Daten zur Langzeitanwendung beschränkt.
• +Im Rahmen von Post-Marketing-Erfahrungen wurde bei gesunden Spendern über pulmonale Nebenwirkungen (Hämoptyse, Lungeninfiltrate) berichtet.
• +Die Erhebung von Langzeitdaten zur Sicherheit bei Spendern dauert an.
• +Für einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren liegen keine Berichte über Störungen der Hämatopoese bei gesunden Spendern vor. Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden.
• +Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Berichterstattung und Erfassung der Stammzellspender vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit zu gewährleisten.
• +Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Empfängern allogener, durch Filgrastim mobilisierter peripherer Blutstammzellen
• +Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über GvHD und Todesfälle berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit schwerwiegender, kongenitaler, zyklischer und idiopathischer Neutropenie
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht belegt.
• +Filgrastim-Teva darf bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen nicht angewendet werden.
• -Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie mit anderen hämatologischen Störungen wie aplastische Anämie, myeloische Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu widmen.
• -Vor der Therapie ist ein kompletter Blutstatus, ein Differentialblutbild, eine Zählung der Thrombozyten, eine Erhebung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.
• -Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Filgrastim (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie beobachtet. Sie sind normale Komplikationen der Krankheit und stehen in ungewisser Beziehung zur Therapie mit Filgrastim-Teva. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch eine Monosomie 7 gehörte. In Fällen von Leukämien oder Prä-Leukämien (Erhöhung der Leukoblasten im peripheren Blut) sollte die Therapie mit Filgrastim-Teva abgesetzt werden. Es ist zur Zeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese zu zytogenetischen Anormalitäten, myeloischen Dysplasien oder einer leukämischen Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.
• -Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie oder mit malignen Erkrankungen
• -65% der im Rahmen von klinischen Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit für diese Altersgruppe, die meist Patienten mit kongentialer Neutropenie umfasste, war gegeben. Für pädiatrische Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, ergaben sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede im Sicherheitsprofil des Präparates.
• -Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion
• +Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie zu widmen, um sie von anderen hämatologischen Störungen wie der aplastischen Anämie, der myeloischen Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu unterscheiden.
• +Vor der Therapie sind ein komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl,, eine Beurteilung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.
• +Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Filgrastim (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie gemacht. Dies sind normale Komplikationen der Krankheit und deren Zusammenhang mit der Therapie mit Filgrastim ist unklar. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei der Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch die Monosomie 7 gehörte. Es ist zurzeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese für zytogenetische Anormalitäten, myeloische Dysplasien oder eine leukämische Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.
• +Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion
• -Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte – insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit Filgrastim-Teva – engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von Filgrastim-Teva an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von Filgrastim-Teva täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen, anschliessend einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen während der Erhaltungstherapie. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor einer festgelegten Verabreichung von Filgrastim-Teva zu entnehmen.
• -Risiken im Zusammenhang mit höheren Dosen myelosuppressiver Arzneimittel
• -Die Behandlung mit Filgrastim-Teva allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Arzneimitteln zu einer Thrombozytopenie und Anämie kommt. Da dem Patienten unter der Behandlung mit Filgrastim-Teva solche Arzneimittelgrundsätzlich in höheren Dosen oder grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko einer Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbilds wird empfohlen (siehe oben).
• -Infektionen, die eine Myelosuppression verursachen
• -Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex hervorgerufen, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit Filgrastim-Teva eine zweckmässige Therapie der zugrundeliegenden Krankheit erwogen werden. Die Wirkungsweise von Filgrastim-Teva auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.
• -Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen
• -Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Splenomegalie ist eine direkte Wirkung der Filgrastimtherapie. Die Milzgrösse sollte regelmässig palpatorisch bestimmt werden. Hämaturie/Proteinurie treten bei wenigen Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Filgrastim-Teva bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht gesichert.
• -Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten Filgrastim-Teva nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-occlusiven Krisen berücksichtigen.
• -Bei Patienten mit Sichelzellanämie, die Filgrastim erhielten, wurde über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Aus diesem Grund ist eine Behandlung dieser Patienten mit Filgrastim-Teva nur unter Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses angezeigt.
• -Immunogenität
• -Daten zur potentiellen Immunogenität von 677 Patienten stehen aus den Studien zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgrastim-Teva zur Verfügung. Nach Elimination von vorbestehenden positiven Antikörpertestes in der Analyse wurden nur noch vereinzelt bindende Antikörper identifiziert.
• +Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte – insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit Filgrastim-Teva – engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von Filgrastim an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von Filgrastim-Teva täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen und anschliessend, während der Erhaltungstherapie, einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor der Verabreichung von Filgrastim-Teva zu entnehmen.
• +Besondere Patientenpopulationen
• +Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung sind beschränkt (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit einer stark verminderten Anzahl von myeloischen Progenitorzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim-Teva hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringerer Anzahl von Vorläuferzellen vermindert sein (wie bei denjenigen Patienten mit vorausgegangener extensiver Strahlen- oder Chemotherapie).
• +WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DIAGNOSTISCHEN VERFAHREN
• +Knochenimaging
• +Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend abnormalen Knochenscans in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.
• -Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Gabe von Filgrastim-Teva und myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht eindeutig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellgruppen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie, sollte Filgrastim-Teva innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor oder nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht verabreicht werden. Es gibt Hinweise, dass bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Filgrastim und 5-Fluorouracil der Schweregrad der Neutropenie unter Umständen akut verschlimmert werden kann.
• -Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden (vgl. auch Abschnitt «Inkompatibilitäten» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• -Bleomycin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Filgrastim-Teva bei Verabreichung am selben Tag wie myelosuppressive zytotoxische Chemotherapeutika sind nicht eindeutig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellgruppen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie, sollte Filgrastim-Teva innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden vor oder nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht verabreicht werden. Es gibt Hinweise, dass bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Filgrastim und 5-Fluorouracil der Schweregrad der Neutropenie unter Umständen akut verschlimmert werden kann.
• +Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Studien bisher nicht untersucht worden (vgl. auch Abschnitt «Inkompatibilitäten» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• +Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich die Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise darauf, dass eine solche Interaktion schädlich ist.
• -Es liegen keine Erfahrungen über die Unbedenklichkeit einer Anwendung von Filgrastim-Teva während der Schwangerschaft vor. Es gibt Berichte in der Literatur, die aufzeigen, dass Filgrastim bei schwangeren Frauen durch die Plazentaschranke tritt.
• -Filgrastim hat im Tierversuch (Ratte, Kaninchen) keine teratogenen Eigenschaften gezeigt. Beim Kaninchen wurde aber eine erhöhte Abortrate, nicht jedoch das Auftreten von Missbildungen beobachtet. Filgrastim-Teva soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit einer Anwendung von Filgrastim-Teva während der Schwangerschaft vor. Es gibt Berichte in der Literatur, die aufzeigen, dass Filgrastim bei schwangeren Frauen durch die Plazentaschranke tritt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
• +Bei Kaninchen wurde bei Anwendung von hohen Dosen, bei denen die Exposition um ein Vielfaches über der üblichen klinischen Exposition lag und bei gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität eine erhöhte Inzidenz der embryonalen Letalität beobachtet. Filgrastim-Teva soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• -Da nicht bekannt ist, inwieweit Filgrastim-Teva in die Muttermilch übertritt, sollte Filgrastim-Teva während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Da nicht bekannt ist, inwieweit Filgrastim-Teva in die Muttermilch übertritt, sollte Filgrastim-Teva während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Filgrastim-Teva verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Filgrastim-Teva zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Filgrastim-Teva kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben. Nach Verabreichung von Filgrastim-Teva kann Schwindel auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
• -Die häufigsten klinischen unerwünschten Wirkungen sind Knochenschmerzen und allgemeine Muskelschmerzen. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung tendiert mit der Dauer der Therapie abzunehmen.
• -Weitere unerwünschte Wirkungen sind Splenomegalie, die im Allgemeinen nicht progressiv ist und Thrombozytopenie. Besonders zu Therapiebeginn wurde bei weniger als 10% der Patienten über Kopfschmerzen und Diarrhö berichtet. Nur bei Langzeitapplikation wurde mit ähnlicher Häufigkeit über Anämie und Epistaxis berichtet.
• -Vorübergehende Erhöhung der Serum-Harnsäure, der Lactat-Dehydrogenase und der alkalischen Phosphatase, die ohne klinische Symptome einhergehen, sind beobachtet worden. Eine vorübergehende, leichte Erniedrigung des Blutzuckerspiegels ist ebenfalls berichtet worden.
• -Unerwünschte Wirkungen mit möglichem Bezug zu Filgrastim, die bei weniger als 2% der SCN-Patienten auftraten, sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hepatomegalie, Arthralgie, Alopezie und Hautausschlag.
• -Während Langzeitanwendung wurde bei 2% der SCN-Patienten über kutane Vaskulitiden berichtet. Es gab einige wenige Fälle von Proteinurie/Hämaturie.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Anämie, Milzvergrösserung.
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Gelegentlich: Milzerkrankung.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: erniedrigter Glukosespiegel, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Laktatdehydrogenase, Hyperurikämie.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Epistaxis.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Diarrhö.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Hepatomegalie.
• -Haut
• -Häufig: Haarausfall, kutane Vaskulitis, Schmerzen an der Injektionsstelle, Hautausschlag.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (54,2% akute Behandlungsphase bzw. 24,3% Langzeiterhaltungsphase).
• -Häufig: Osteoporose.
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Hämaturie, Proteinurie.
• -Patienten nach Chemotherapie
• -In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die Filgrastim in den empfohlenen Dosen zugeschrieben werden konnten, leichte bis mässige Schmerzen des Bewegungsapparats bei 10% der Patienten bzw. starke Schmerzen des Bewegungsapparats bei 3% der Patienten. Schmerzen des Bewegungsapparates lassen sich im Allgemeinen mit Standardanalgetika lindern. Unerwünschte Wirkungen, die weniger häufig auftraten, waren Miktionsstörungen; hierbei handelte es sich hauptsächlich um leichte bis mässige Dysurie.
• -Nach den Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien erhöht Filgrastim nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die durch die zugrunde liegende Chemotherapie bedingt sind. Nebenwirkungen, die während einer Chemotherapie sowohl mit als auch ohne Zusatzbehandlung mit Filgrastim beobachtet wurden, waren: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Diarrhö, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Schleimhautentzündungen, Kopfschmerzen, Husten, Exanthem, Brustschmerzen, allgemeines Schwächegefühl, Halsschmerzen, Obstipation und ein unbestimmtes Schmerzgefühl.
• -Reversible, dosisabhängige und in der Regel leichte bis mässige Erhöhungen der Spiegel der Laktatdehydrogenase, der alkalischen Phosphatase, der Serum-Harnsäure sowie der γ-Glutamyl-Transpeptidase traten bei ca. 60%, 50%, 30% bzw. 10% der Patienten auf, die mit den empfohlenen Dosierungen von Filgrastim behandelt wurden.
• -Über vorübergehenden Blutdruckabfall, ohne Notwendigkeit klinischer Behandlung, wurde berichtet.
• -Gefässerkrankungen (z.B. venöse Verschlusskrankheit, Flüssigkeitsverschiebungen) wurden bei Patienten nach hochdosierter Chemotherapie mit anschliessender autologer Knochenmarktransplantation gelegentlich beobachtet. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim konnte nicht hergestellt werden.
• -Symptome wie bei allergischen Reaktionen wurden in seltenen Fällen beobachtet; in etwa der Hälfte dieser Fälle führte eine Re-Exposition zu einem Wiederauftreten der Symptome.
• -Post-Marketing Erfahrungen
• -Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben oder bei gesunden Spendern, die sich einer Apherese nach PBPC Mobilisierung unterzogen haben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allergische Reaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie wurden bei Erst- und Folgebehandlung von Patienten, die Filgrastim erhielten, berichtet. In einigen Fällen wiederholten sich die Symptome bei einer Reexposition, was auf einen kausalen Zusammenhang schliessen lässt. Filgrastim-Teva sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.
• -Während Langzeitanwendungen wurden sehr seltene Fälle von Vaskulitiden der äusseren Haut berichtet. Es gab einige wenige Fälle von Proteinurie/Hämaturie. Ungefähr ein Drittel der Patienten entwickelt unter einer Langzeittherapie eine meist subklinische Splenomegalie.
• -Gelegentlich wird über das Auftreten eines Sweet-Syndroms (akute febrile Dermatose) berichtet. Da der Grossteil der betroffenen Patienten an Leukämie litt – bei der das Sweet-Syndrom bekanntermassen als Begleiterscheinung auftreten kann – konnte kein kausaler Zusammenhang zu Filgrastim hergeleitet werden.
• -In Einzelfällen wurde eine Verschlechterung einer bestehenden rheumatoiden Arthritis beobachtet.
• -Seltene Fälle von interstitiellen Pneumonien zum Teil mit tödlichem Ausgang sind beschrieben worden unter der Anwendung von Filgrastim nach Chemotherapien, speziell mit Bleomycin-haltigen Regimes, ohne dass der Kausalzusammenhang gesichert ist (s. Fachinformation Bleomycin).
• -In seltenen Fällen wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltraten und Lungenfibrose berichtet. Einige dieser Berichtsfälle führten zu respiratorischem Versagen oder Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome), die tödlich verlaufen können.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: erhöhte alkalische Phosphatase (50%), erhöhte Laktatdehydrogenase (60%), Hyperurikämie (30%).
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gefässe
• -Selten: vaskuläre Funktionsstörungen.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Husten, Halsschmerzen.
• -Sehr selten: pulmonale Infiltrate.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (14%)/Erbrechen (9%).
• -Häufig: Obstipation, Appetitlosigkeit, Diarrhö, Schleimhautentzündung.
• -Leber und Galle
• -Sehr häufig: erhöhte γ-Glutamyl-Transpeptidase (10%).
• -Haut
• -Häufig: Haarausfall, Hautausschlag.
• -Sehr selten: Sweet-Syndrom, kutane Vaskulitis.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Brustschmerzen, Schmerzen des Bewegungsapparates.
• -Sehr selten: Verschlechterung einer rheumatoiden Arthritis.
• -Nieren- und Harnwege
• -Sehr selten: Urinabnormalitäten.
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: Müdigkeit, allgemeines Schwächegefühl.
• -Gelegentlich: unbestimmte Schmerzen.
• -Sehr selten: allergische Reaktion.
• -PBPC Mobilisierung bei gesunden Spendern
• -Bei gesunden Spendern sind die Daten zum Langzeitverlauf beschränkt.
• -Die am häufigsten üblicherweise berichtete unerwünschte Wirkung war vorübergehender milder bis mässig starker Muskel- und Knochenschmerz.
• -Vereinzelt können diese Schmerzen sehr stark sein.
• -Leukozytose (WBC >50× 109/l) wurde bei 41% der Spender und vorübergehende Thrombozytopenie (Plättchenzahl <100× 109/l) nach Verabreichung von Filgrastim und Leukapherese wurde bei 35% der Spender beobachtet. Über einen vorübergehenden, geringen Anstieg der alkalischen Phosphatase, LDH, AST und Harnsäure nach Verabreichung von Filgrastim bei gesunden Spendern wurde berichtet; diese waren in der Regel ohne klinische Folgeerscheinung.
• -Gelegentlich wurde eine Verschlechterung von arthritischen Symptomen beobachtet.
• -Vereinzelt kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen. Vereinzelt wurden Veränderungen des Gerinnungssystems beobachtet. Selten kam es im Anschluss an die Mobilisierung zu Gefässverschlüssen. Ob diese in direktem Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen, ist nicht bekannt.
• -Nach der Gabe von Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktoren (G-CSFs) wurden bei gesunden Spendern und Patienten häufig Milzvergrösserungen, die aber im allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen Milzrupturen beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige Fälle der Milzrupturen verliefen tödlich.
• -Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen berichtet.
• -Es wurden einige Fälle von pulmonalen Infiltraten beobachtet, die gefolgt sein können von einem Atemstillstand oder einem ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome), das schwerwiegend sein kann.
• -In Studien mit Spendern von peripheren Blutstammzellen wurde über Kopfschmerzen berichtet, die möglicherweise durch Filgrastim verursacht werden.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Leukozytose (41%), Thrombozytopenie (35%).
• -Gelegentlich: Milzerkrankung.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Laktatdehydrogenase.
• -Gelegentlich: erhöhte AST, Hyperurikämie.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).
• -Muskelskelettystem
• -Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (26%).
• -Gelegentlich: Verschlechterung einer rheumatioden Arthritis.
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: schwere allergische Reaktionen.
• -Patienten mit HIV-Infektion
• -Die einzigen unerwünschten Nebenerscheinungen, bei denen in klinischen Studien durchwegs ein Zusammenhang zur Verabreichung von Filgrastim angenommen wurde, sind Schmerzen des Bewegungsapparates, vorwiegend leichte bis mässige Knochenschmerzen sowie Muskelschmerzen: Diese Nebenwirkungen traten mit einer ähnlichen Häufigkeit auf wie bei Krebspatienten.
• -Über eine mit der Therapie mit Filgrastim in Zusammenhang stehende Milzvergrösserung wurde bei weniger als 3% der Patienten berichtet. In allen Fällen wurde die Milzvergrösserung bei körperlichen Untersuchungen als leicht oder mässig beurteilt, und sie war im klinischen Verlauf unbedeutend; bei keinem der Patienten wurde ein Hypersplenismus diagnostiziert, und kein Patient musste sich einer Splenektomie unterziehen. Da eine Milzvergrösserung bei Patienten mit HIV-Infektion häufig auftritt und in unterschiedlichen Schweregraden bei den meisten AIDS-Patienten vorhanden ist, ist ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim nicht geklärt.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Milzerkrankung.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (25%).
• +Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• +Die untenstehenden Daten beinhalten Nebenwirkungen aus klinischen Studien sowie aus Spontanmeldungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Systemorgan-klassen gemäss MedDRA Unerwünschte Wirkungen
• +Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• +Infektionen und Infestationen Sepsis Bronchitis Infektion der oberen Atemwege Infektion der Harnwege
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie (21.1%) Thrombozyto-penie (15.7%)a Splenomegaliea Hämoglobin vermindertd Leukozytosea Milzruptura Sichelzellanämie mit Krisena
• +Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittelüber-empfindlichkeit Überempfindlich-keit Graft-versus-Host Reaktionb Anaphylaktische Reaktion
• +Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen Verminderter Appetit Anstieg der Laktatdehydro-genase Hyperurikämie Anstieg des Harnsäure-spiegels Absinken des Blutzuckers Chondrokalzinosepyrophosphat (Pseudogicht) Störungen des Flüssigkeits-volumens
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (13.9%) Schwindel Hypästhesie Parästhesie
• +Gefäss-erkrankungen Hypertonie Hypotonie Venenverschluss-krankheite Angiopathie Kapillarleck-syndroma Aortitis
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Hämoptyse Dyspnoe Husten Oropharyng-eale Schmerzen Epistaxis Nicht kardiale Brustschmerzen Akutes Atemnotsyndroma Atemfehlfunktiona Pulmonales Ödema Pulmonale Hämorrhagie Interstitielle Lungen-erkrankung Lungeninfiltration Hypoxie Pulmonale Fibrosea Kehlkopf-schmerzen (pharyngo-laryngeale Schmerzen)
• +Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts Erbrechen (21.2%) Übelkeit (19.5%) Durchfall (18.6%) Schmerzen im Mundd Verstopfungd
• +Leber- und Gallen-erkrankungen Hepatomegalie Erhöhte alkalische Phosphatase Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Erhöhte γ-Glutamyl-transferase
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie (13.6%) Erythem Ausschlag Makulopapulöser Hautausschlag Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet's syndrome) Kutane Vaskulitisa
• +Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskulo-skelettale Schmerzenc (27.7%) Muskelkrämpfe Osteoporose Verminderung der Knochendichte Verschlimmerung einer rheumatoiden Arthritis
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Dysurie Proteinurie Miktionsstörungen Glomerulo-nephritis Harn-abnormalitäten
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue (11.9%) Schleimhaut-entzündung (12.9%) Fieber (28.9%) Asthenie Schmerzen Unwohlseind Periphere Ödemed Reaktionen an der Einstichstelle
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Transfusions-reaktiond
• +
• +a siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»
• +b Es gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation
• +c einschliesslich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen
• +d unerwünschte Ereignisse mit höherer Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Filgrastim im Vergleich mit Placebo und in Verbindung mit Spätfolgen der zugrunde liegenden Krebserkrankung oder der zytotoxischen Chemotherapie
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, wurden bei Erst- und Folgebehandlung in klinischen Studien und nach Marktzulassung berichtet. Insgesamt wurden diese Symptome nach i.v. Verabreichung häufiger berichtet. In einigen Fällen traten die Symptome bei einer Reexposition erneut auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Filgrastim-Teva sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.
• +Pulmonale Nebenwirkungen
• +In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die in einigen Fällen zu einer Atemfehlfunktion oder einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kapillarlecksyndrom
• +Nach Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren wurde über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben oder die sich einer Apherese nach PBPC Mobilisierung unterzogen haben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Splenomegalie und Milzruptur
• +Nach Anwendung von Filgrastim wurde über Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leukozytose und Thrombozytopenie
• +Nach Anwendung von Filgrastim wurde Leukozytose und Thrombozytopenie berichtet (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sichelzellkrisen
• +In Einzelfällen wurde nach Markteinführung bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie über Sichelzellkrisen berichtet (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kutane Vaskulitis
• +Es wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastim behandelt wurden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Daten aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzige immer wieder berichtete unerwünschte Ereignis war muskuloskelettaler Schmerz, was sich nicht von den Erfahrungen bei Erwachsenen unterscheidet.
• +Für eine weitergehende Beurteilung der Anwendung von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Daten vor..
• +Andere besondere Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (>18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt auch keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Anwendung von Filgrastim bei älteren Patienten für die anderen zugelassenen Filgrastim-Indikationen zu beurteilen.
• +Kinder und Jugendliche mit SCN
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlung mit Filgrastim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.
• -Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind noch nicht bekannt. Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie mit Dosen über 14,5 MioE (145 µg/kg Körpergewicht/Tag) zeigten keine Krankheitssymptome. Im Falle einer Überdosierung führt Absetzen von Filgrastim in der Regel zu einem Abfall der Neutrophilenzahl auf die Hälfte binnen 1 bis 2 Tagen und zu einer Einstellung auf normale Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.
• +Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind noch nicht bekannt. Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie mit Dosen über 14,5 Mio.E (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht und Tag zeigten keine Krankheitssymptome. Bei Patienten die eine zytotoxische Chemotherapie mit anschliessender Knochenmarktransplantation erhielten, haben sich Dosierungen bis zu 7,0 Mio.E. (70 µg) pro Kilogramm Körpergewicht als verträglich erwiesen.
• +Im Falle einer Überdosierung führt das Absetzen von Filgrastim in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall der Neutrophilenzahl auf die Hälfte und zu einer Normalisierung der Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.
• -Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktor eingefügt wurde.
• +Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor eingefügt wurde.
• -Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.
• +Der humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Bildung von funktionsfähigen neutrophilen Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark steuert.
• -G-CSF in Filgrastim-Teva führt innerhalb von 24 Stunden nach Applikation zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im strömenden Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von Monozyten. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Filgrastim ebenfalls die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten zeigen die Eosinophilie oder Basophilie bereits vor der Therapie. Diese Erhöhung der Neutrophilenspiegel im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Phagozytose und Superoxidproduktion.
• -Die Verwendung von Filgrastim allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung von hämatopoetischen Vorläuferzellen ins periphere Blut. Diese Vorläuferzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können gewonnen und nach einer aplasierenden zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Ausserdem können PBPCs nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und setzt die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen herab.
• -Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte. Die Therapie mit Filgrastim führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. eines neutropenischen Fiebers, wie sie nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie und einer anschliessenden Knochenmarktransplantation häufig beobachtet werden. Patienten, die neben einer Chemotherapie auch mit Filgrastim behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.
• -Die Behandlung mit Filgrastim verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktions-Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Die Häufigkeit von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurden unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.
• -Die Therapie mit Filgrastim bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und damit zusammenhängenden Folgen.
• -Die Verwendung von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Arzneimittel und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass sich bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die mit Filgrastim behandelt werden, das HIV stärker vermehrt.
• +G-CSF in Filgrastim-Teva führt innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl der neutrophilen Granulozyten in der Blutbahn, begleitet von einem leichten Anstieg der Monozytenzahl. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Filgrastim auch die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig bis zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten weisen bereits vor Beginn der Therapie eine Eosinophilie oder Basophilie auf. Diese Erhöhung des Neutrophilenspiegels im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in klinischen Studien gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Fähigkeit zur Phagozytose und zur Superoxidproduktion.
• +Die Verwendung von Filgrastim allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung hämatopoetischer Vorläuferzellen in das periphere Blut. Diese Progenitorzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können isoliert und nach einer aplasierenden, zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Die PBPC können auch nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und reduziert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen.
• +Bei gesunden Spendern führt eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg pro kg Körpergewicht und Tag bei der Mehrzahl der Spender zur Gewinnung von ≥4×106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukapheresen.
• +Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut innerhalb von 1 bis 2 Tagen auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen wieder normale Werte. Die Therapie mit Filgrastim führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. des neutropenischen Fiebers, die häufig nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie mit anschliessender Knochenmarktransplantation beobachtet werden. Patienten, die zusätzlich zu einer Chemotherapie auch mit Filgrastim behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.
• +Die Behandlung mit Filgrastim verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktionschemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Das Auftreten von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurde unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.
• +Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von Graft-versus-Host-Disease (GvHD), behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse von neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko für eine akute oder chronische GvHD oder eine frühzeitige behandlungsbedingte Mortalität.
• +Relatives Risiko (95% KI) von Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) und behandlungsbedingter Mortalität (TRM) nach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation
• +Publikation Zeitraum der Studie N Akute Grad II-IV GvHD Chronische GvHD TRM
• +Meta-Analyse (2003) 1986-2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31)
• +Europäische retrospektive Studie (2004) 1992-2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32)
• +Internationale retrospektive Studie (2006) 1995-2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67)
• +
• +a Die Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationen eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
• +b Die Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten
• +Die Behandlung mit Filgrastim-Teva bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und den damit zusammenhängenden Folgen.
• +Die Verwendung von Filgrastim-Teva bei HIV Patienten hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Medikamente und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei HIV Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, die Proliferation des HIV -Virus angeregt wird.
• +Wie auch bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.
• -Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe von Filgrastim-Teva wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim festgestellt. Nach einmaliger Applikation von Filgrastim in Dosen zwischen 1,7 und 69,0 µg/kg Körpergewicht (Kurzinfusion i.v. über 30 Minuten) wurden Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 5 und 1840 ng/ml gefunden. Nach s.c. Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen bis zu 118 ng/ml gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das Verteilungsvolumen im Blut wurde zu ca. 150 ml/kg ermittelt.
• -Sowohl nach s.c. als auch nach i.v. Applikation folgte die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die Gesamtkörper-Clearance wurde zu 0,6 ml pro Minute und kg bestimmt. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug ca. 3,5 Stunden.
• +Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe von Filgrastim-Teva wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Serumkonzentration von Filgrastim festgestellt. Nach einmaliger Verabreichung von Filgrastim in Dosen zwischen 1,7 und 69,0 µg/kg Körpergewicht (i.v. Kurzinfusion über 30 Minuten) wurden Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 5 und 1840 ng/ml gefunden. Nach s.c. Verabreichung der empfohlenen Dosis wurden Serumkonzentrationen von bis zu 118 ng/ml gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml geblieben sind. Das ermittelte Verteilungsvolumen im Blut lag bei ca. 150 ml/kg.
• +Elimination
• +Sowohl nach s.c. als auch nach i.v. Verabreichung folgte die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die bestimmte Gesamtkörper-Clearance war 0,6 ml pro Minute und kg. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug ca. 3,5 Stunden.
• -Unter Dauerinfusion mit Filgrastim von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertzeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.
• +Unter einer Dauerinfusion mit Filgrastim über bis zu 28 Tage bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertzeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.
• +Das pharmakokinetische Profil bei einer Konzentration von 0,96 mg/ml weist einen unbedeutenden, konzentrationsbedingten Unterschied gegenüber den niedrigeren Konzentrationen von 0,6 mg/ml und 0,3 mg/ml auf. Dieser Unterschied hat keinen Einfluss auf das pharmakodynamische Ansprechen insgesamt (gemessen anhand des Ansprechens der Neutrophilen).
• +
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei terminaler Niereninsuffizienz wurden eine Zunahme von Cmax und AUC sowie eine Abnahme des Verteilungsvolumens und der Clearance im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz festgestellt.
• +Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz
• +In einer Studie an 12 Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen wurden bei Probanden mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine Zunahme von Cmax und der AUC sowie eine Abnahme des Verteilungsvolumens und der Clearance beobachtet. Da die ANC Mittelwertprofile über die unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen, einschliesslich Nierenerkrankungen im Endstadium, ähnlich waren, ist eine Dosisanpassung von Filgrastim-Teva bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Die Resultate einer Studie an 12 Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion zeigen, dass die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Filgrastim bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden ähnlich sind. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig.
• -Bei bestimmten malignen Zellen wurde die Expression von Rezeptoren für G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) nachgewiesen. Die Möglichkeit, dass Filgrastim bei manchen Tumortypen als Wachstumsfaktor wirkt, ist nicht auszuschliessen.
• +Bei bestimmten malignen Zellen wurde die Expression von Rezeptoren für G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) nachgewiesen. Die Möglichkeit, dass Filgrastim bei manchen Tumortypen als Wachstumsfaktor wirkt, ist nicht auszuschliessen.
• -Die Injektionslösung im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sollte Filgrastim-Teva versehentlich Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt werden, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates.
• -Arzneimittel sind ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -Zur Infusion verdünnte Zubereitungen von Filgrastim-Teva sollten nicht mehr als 24 Stunden vor Verabreichung hergestellt werden und in der Zwischenzeit gekühlt zwischen +2 °C und +8 °C aufbewahrt werden.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Sollte Filgrastim-Teva versehentlich Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt sein, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.
• -Filgrastim-Teva kann bei Bedarf mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke verdünnt werden. Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden. Nach vorschriftsmässiger Verdünnung zur Infusion ist die Lösung jedoch kompatibel zu Polypropylen. Beträgt die Konzentration von Filgrastim nach Verdünnung weniger als 1,5 MioE. (15 µg) pro ml Infusionslösung, so sollte Humanalbumin (Endkonzentration 2 mg Albumin/ml Infusionslösung) zugesetzt werden.
• -Verdünnungsbeispiel: Beträgt das angestrebte Volumen der verdünnten Lösung 20 ml, der Gehalt an Filgrastim darin aber weniger als 30 MioE. (300 µg) so sollten 0,2 ml einer 20%igen Humanalbuminlösung zugesetzt werden.
• -Filgrastim-Teva sollte jedoch in keinem Fall unter eine Konzentration von 0,2 MioE. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.
• +Filgrastim-Teva kann bei Bedarf mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke verdünnt werden. Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden. Nach vorschriftsmässiger Verdünnung zur Infusion ist die Lösung jedoch kompatibel zu Polypropylen. Beträgt die Konzentration von Filgrastim nach Verdünnung weniger als 1,5 Mio.E. (15 µg) pro ml Infusionslösung, so sollte Humanalbumin (Endkonzentration 2 mg Albumin/ml Infusionslösung) zugesetzt werden.
• +Verdünnungsbeispiel: Beträgt das angestrebte Volumen der verdünnten Lösung 20 ml, der Gehalt an Filgrastim darin aber weniger als 30 Mio.E. (300 µg), so sollten 0,2 ml einer 20%igen Humanalbuminlösung zugesetzt werden.
• +Filgrastim-Teva sollte jedoch keinesfalls Fall auf eine Konzentration unter 0,2 Mio.E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.
• +Verwendung der Fertigspritze mit Nadelschutzsystem
• +Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungen vorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Den Kolben langsam und gleichmässig herabdrücken, bis die gesamte Dosis gegeben worden ist und der Kolben nicht weiter herabgedrückt werden kann. Spritze mit weiterhin gedrücktem Kolben herausziehen. Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel, wenn der Kolben losgelassen wird.
• +
• -Filgrastim-Teva Inj Lös 30 Mio E/0,5 ml Fertigspr 1. (A)
• -Filgrastim-Teva Inj Lös 30 Mio E/0,5 ml Fertigspr 5. (A)
• -Filgrastim-Teva Inj Lös 48 Mio E/0,8 ml Fertigspr 1. (A)
• -Filgrastim-Teva Inj Lös 48 Mio E/0,8 ml Fertigspr 5. (A)
• +Filgrastim-Teva Injektionslösung 30 Mio E/0,5 ml: 1 Fertigspritze [A]
• +Filgrastim-Teva Injektionslösung 30 Mio E/0,5 ml: 5 Fertigspritzen [A]
• +Filgrastim-Teva Injektionslösung 48 Mio E/0,8 ml: 1 Fertigspritze [A]
• +Filgrastim-Teva Injektionslösung 48 Mio E/0,8 ml: 5 Fertigspritzen [A]
• -Oktober 2013.
• -A5209V3.2
• +September 2018.
• +Interne Versionsnummer: 4.3