• -Im Allgemeinen wird Actikerall einmal täglich auf die Aktinischen Keratosen aufgetragen, bis die Läsionen vollständig abgeheilt sind oder bis zu maximal 12 Wochen. Bei Auftreten von schweren Nebenwirkungen soll die Anwendung auf 3-mal wöchentlich reduziert werden, bis die Nebenwirkungen nachlassen. Auf dünnen Hautpartien soll Actikerall weniger häufig aufgetragen und die Therapie engmaschiger überwacht werden.
• -Bereits nach 6 Wochen Behandlungsdauer kann ein Ansprechen auf das Arzneimittel beobachtet werden. Dieses verstärkt sich im Laufe der Zeit. Daten liegen über die Behandlung für bis zu 12 Wochen vor. Die komplette Abheilung der Läsionen beziehungsweise der optimale therapeutische Effekt zeigt sich möglicherweise erst nach bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende.
• +Im Allgemeinen wird Actikerall einmal täglich auf den zu behandelnden Bereich (bis zu 25 cm²) aufgetragen, bis die Läsionen vollständig abgeheilt sind oder bis zu maximal 12 Wochen. Bei Auftreten von schweren Nebenwirkungen soll die Anwendung auf 3mal wöchentlich reduziert werden, bis die Nebenwirkungen nachlassen. Auf dünnen Hautpartien soll Actikerall weniger häufig aufgetragen und die Therapie engmaschiger überwacht werden.
• +Bereits nach 4 Wochen Behandlungsdauer kann ein Ansprechen auf das Arzneimittel beobachtet werden. Dieses verstärkt sich im Laufe der Zeit. Daten liegen über die Behandlung für bis zu 12 Wochen vor. Die komplette Abheilung der Läsionen beziehungsweise der optimale therapeutische Effekt zeigt sich möglicherweise erst nach bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende. Die Behandlung sollte weiter fortgesetzt werden, auch wenn in den ersten 4 Wochen kein Ansprechen sichtbar ist.
• -Actikerall darf nur mit der Aktinischen Keratose und einer kleinen Fläche gesunder Haut, die die Läsion umgibt, in Berührung kommen (ein Rand von maximal 0.5 cm).
• -Actikerall wird auf aktinische Keratosen mit einem Pinselapplikator aufgetragen, der sich direkt am Flaschenverschluss befindet. Um zu verhindern, dass der Pinsel zu stark mit Lösung getränkt ist, sollte er vor der Anwendung am Flaschenhals abgestreift werden.
• -Das behandelte Areal darf nach dem Auftragen nicht abgedeckt werden, damit die Lösung auf dem betroffenen Bereich trocknen und einen Film bilden kann. Vor jedem neuen Auftragen von Actikerall sollte der vorhandene Lackfilm durch einfaches Abziehen entfernt werden. Warmes Wasser erleichtert die Entfernung des Films.
• -Mehrere Aktinische Keratosen dürfen gleichzeitig behandelt werden. Gegenwärtig gibt es Erfahrung in der simultanen Behandlung von bis zu 10 Läsionen. Die zu behandelnde Fläche soll insgesamt nicht grösser als 25 cm2 (5 cm × 5 cm) sein.
• +Actikerall wird mit einem Pinselapplikator aufgetragen, der sich direkt am Flaschenverschluss befindet. Um zu verhindern, dass der Pinsel zu stark mit Lösung getränkt ist, sollte er vor der Anwendung am Flaschenhals abgestreift werden, jedoch sollte genügend Produkt verwendet werden, damit sich nach dem Trocknen ein Film bilden kann.
• +Das behandelte Areal darf nach dem Auftragen nicht abgedeckt werden, damit die Lösung auf dem betroffenen Bereich trocknen und einen Film bilden kann. Vor jedem neuen Auftragen von Actikerall sollte der vorhandene Lackfilm durch vorsichtiges Abziehen entfernt werden. Warmes Wasser erleichtert die Entfernung des Films.
• +Actikerall ist nur für die Anwendung auf der Haut vorgesehen. Gegenwärtig gibt es Erfahrung in der simultanen Behandlung von bis zu 10 Läsionen. Mehrere Aktinische Keratosen und die umgebende Haut dürfen gleichzeitig behandelt werden, wenn eine Flächenbehandlung bevorzugt wird. Die zu behandelnde Fläche soll insgesamt nicht grösser als 25 cm2 (5 cm x 5 cm) sein.
• +Actikerall sollte nicht auf behaarter Haut angewendet werden. Die Anwendung auf behaarter Haut kann zum Verkleben der Haare im Behandlungsbereich führen. Wenn Actikerall auf behaarter Haut angewendet wird, sollten die Haare vor jeder Anwendung durch Rasieren oder mit anderen geeigneten Methoden entfernt werden.
• +
• -·bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·bei einer bestehenden Schwangerschaft und bei Frauen, bei denen eine Schwangerschaft nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann;
• -·in der Stillzeit;
• -·bei Patienten mit Niereninsuffizienz;
• -·bei gleichzeitiger Anwendung mit Brivudin, Sorivudin und Analoga (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -
• +bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• +bei einer bestehenden Schwangerschaft und bei Frauen, bei denen eine Schwangerschaft nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);
• +in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);
• +bei Patienten mit Niereninsuffizienz;
• +bei gleichzeitiger Anwendung mit Brivudin, Sorivudin und Analoga (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +DPD-Enzym
• +
• -Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil anwenden, sollten regelmässig auf einen erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegel untersucht werden.
• -
• +Patienten mit DPD-Mangel, die gleichzeitig Phenytoin und Actikerall anwenden, sollten regelmässig auf einen erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegel untersucht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Sensibilitätsstörungen
• +
• -Aktinische Keratosen entstehen durch chronischen UV-Schaden. Jede lokale Irritation am Anwendungsort von Actikerall kann durch Sonnenstrahlen zusätzlich verschlechtert werden. Patienten sollen angewiesen werden, ihre Haut vor zusätzlicher starker oder kumulativer Sonnenexposition zu schützen, insbesondere diejenigen Hautareale, die aktiv behandelt werden.
• +Sonnenexposition
• +Aktinische Keratosen entstehen durch chronischen UV-Schaden und jede lokale Irritation am Anwendungsort von Actikerall kann durch Sonnenstrahlen zusätzlich verschlechtert werden. Patienten sollen angewiesen werden, ihre Haut vor zusätzlicher starker oder kumulativer Sonnenexposition zu schützen, insbesondere diejenigen Hautareale, die aktiv behandelt werden.
• +Andere Hauterkrankungen
• +Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von Aktinischen Keratosen auf Hautflächen, die zusätzlich von anderen Hauterkrankungen betroffen sind. Der Arzt soll bedenken, dass das Behandlungsresultat in diesen Fällen abweichen kann.
• +Allgemein
• +
• -Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von Aktinischen Keratosen auf Hautflächen, die zusätzlich von anderen Hauterkrankungen betroffen sind. Der Arzt soll bedenken, dass das Behandlungsresultat in diesen Fällen abweichen kann.
• -Dimethylsulfoxid und Salicylsäure können Hautreizungen hervorrufen.
• +Dimethylsulfoxid kann Hautreizungen hervorrufen.
• -Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehender Zunahme der Toxizität führen.
• +Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Antivirale Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehender Zunahme der Toxizität führen.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fluorouracil und Phenytoin wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Fötus bei systemischer Fluorouracil-Therapie. Es existieren jedoch keine Angaben über fötale Effekte bei topischer Anwendung. Bei systemisch verabreichtem Fluorouracil wurde bei Tieren eine teratogene Wirkung beobachtet. Salicylsäure kann den Schwangerschaftsausgang bei Nagetieren negativ beeinflussen.
• +Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Fötus bei systemischer Fluorouracil-Therapie. Es existieren jedoch keine Angaben über fötale Effekte bei topischer Anwendung. Bei systemisch verabreichtem Fluorouracil wurde bei Tieren eine teratogene Wirkung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Salicylsäure kann den Schwangerschaftsausgang bei Nagetieren negativ beeinflussen.
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10’000); sehr selten (<1/10’000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig: Hautschuppung.
• +Häufig: Hautschuppung
• +Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
• +Reaktionen an der Applikationsstelle werden unter Behandlung mit Actikerall häufig beobachtet und auch erwartet, da diese im Zusammenhang mit der pharmakologischen Aktivität der Wirkstoffe Fluorouracil und Salicylsäure auf der Haut stehen. Starke Reaktionen an der Applikationsstelle können durch Dosisreduktion gemanagt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Im Falle einer Blutung ist die Behandlung zu unterbrechen bis sich die Nebenwirkung gebessert hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Zunahme der zusammenhängend behandelten Fläche (Bereiche bis zu 25 cm²) kann sich die Frequenz der Nebenwirkungen an der Applikationsstelle erhöhen. Insbesondere die Frequenz von Dermatitis, Verkrustung, erosiven Hautreaktionen, Blutung, Ödemen kann sich auf „Sehr häufig“ erhöhen, wohingegen sich die Frequenz von Ulzeration auf „Häufig“ erhöhen kann.
• -Beim Auftragen von Actikerall auf eine 25 cm2 grosse Hautfläche wird eine Menge von 0,2 g Actikerall und damit 1 mg Fluorouracil (FU) appliziert. 1 mg FU entspricht bei einem 60 kg schweren Menschen einer Dosis von 0,017 mg/kg Körpergewicht. Systemische Intoxikationen treten bei intravenösen Gaben von 15 mg/kg auf und sind somit aufgrund dieses tausendfachen Sicherheitsabstandes ausgeschlossen. Zudem erhöht sich der Sicherheitsabstand noch erheblich, da eine perkutane Resorption von FU aus Actikerall in keinem nennenswerten Masse stattfindet (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• +Beim Auftragen von Actikerall auf eine 25 cm2 grosse Hautfläche wird eine Menge von 0,2 g Actikerall und damit 1 mg Fluorouracil (FU) appliziert. 1 mg FU entspricht bei einem 60 kg schweren Menschen einer Dosis von 0,017 mg/kg Körpergewicht. Systemische Intoxikationen treten bei intravenösen Gaben von 15 mg/kg auf und sind somit aufgrund dieses tausendfachen Sicherheitsabstandes ausgeschlossen. Zudem erhöht sich der Sicherheitsabstand noch erheblich, da eine perkutane Resorption von FU aus Actikerall in keinem nennenswerten Masse stattfindet (siehe auch „Pharmakokinetik“).
• -Fluorouracil
• +Wirkungsmechanismus von Fluorouracil
• -Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem in Nukleinsäuren vorkommenden Thymin (5-Methyluracil) verhindert FU dessen Bildung und Verwertung und hemmt auf diese Weise sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese. Infolgedessen wird das Wachstum gehemmt, insbesondere solcher Zellen, welche sich – wie bei Aktinischen Keratosen – in einem forcierten Wachstumsstadium befinden und deshalb FU in vermehrtem Masse aufnehmen. Infolgedessen ist auch das Wachstum von Viren, die in der Entstehung von Aktinischen Keratosen involviert sein können, gehemmt.
• -(image)
• -Salicylsäure
• -Topische Salicylsäure weist eine keratolytische Wirkung auf und reduziert die mit aktinischen Keratosen einhergehende Hyperkeratose. Salicylsäure gehört zu den aromatischen Säuren und den Phenolen und ist fettlöslich. Ihr Wirkprinzip als Keratolytikum und Korneolytikum wird in Zusammenhang gesehen mit der Interferenz auf die Korneozytenadhäsion, der solubilisierenden Wirkung auf interzelluläre Zementsubstanz sowie mit der Lockerung und Ablösung der Korneozyten. Durch die Wirkweise als organisches Lösungsmittel kann Salicylsäure die interzellulären Lipide entfernen, die an den so genannten «cornified envelope», einer Ummantelung der kornifizierten Zellen, kovalent gebunden sind.
• +Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem in Nukleinsäuren vorkommenden Thymin (5-Methyluracil) verhindert FU dessen Bildung und Verwertung und hemmt auf diese Weise sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese, wodurch eine Wachstumshemmung hervorgerufen wird.
• +Wirkungsmechanismus von Salicylsäure
• +Topische Salicylsäure (SA) weist eine keratolytische Wirkung auf und reduziert die mit aktinischen Keratosen einhergehende Hyperkeratose. Ihr Wirkprinzip als Keratolytikum und Korneolytikum wird in Zusammenhang gesehen mit der Interferenz auf die Korneozytenadhäsion, der solubilisierenden Wirkung auf interzelluläre Zementsubstanz sowie mit der Lockerung und Ablösung der Korneozyten.
• -In einer randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden, dreiarmigen und multizentrischen Phase-III-Studie mit Parallelgruppen wurden 470 Patienten mit aktinischen Keratosen des klinischen Grades I bis II entweder mit einer Lösung von Fluorouracil (5 mg/g) und Salicylsäure (100 mg/g) (5-FU-SA) oder einem Vehikel oder Diclofenac in Hyaluronsäuregel (30 mg/g (DG) behandelt. 187 Patienten wurden bis zu 12 Wochen mit der Kombination 5-FU-SA behandelt. Den primären Endpunkt stellte die histologische Untersuchung einer Läsion 8 Wochen nach Behandlungsende, und 20 Wochen nach Behandlungsanfang dar. Die topische Behandlung mit 5-FU-SA zeigte im Vergleich zur Behandlung mit dem Vehikel und mit DG eine überlegene Wirkung. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte – vollständige klinische Abheilung, Verminderung der Zielläsionen, Verminderung der Läsionsfläche, globales ärztliches Abschlussurteil und Einschätzung der Wirkung seitens des Patienten – bestätigten die Ergebnisse des primären Endpunktes. Bei 72.0% der Patienten in der mit 5-FU-SA behandelten Gruppe war die aktinische Keratose im entnommenen Biopsiegewebe histologisch nicht mehr nachweisbar, wohingegen die histologische Clearance in den mit DG und mit dem Vehikel behandelten Gruppen bei 59.1% bzw. 44.8% lag (Per-Protokoll-Analyse).
• +In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, dreiarmigen und multizentrischen Phase-III-Studie mit Parallelgruppen wurden 470 Patienten mit aktinischen Keratosen (AK) des klinischen Grades I und II (siehe unten) entweder mit Actikerall oder einem Vehikel oder Diclofenac in Hyaluronsäuregel (30 mg/g) (DG) behandelt. 187 Patienten wurden bis zu 12 Wochen mit Actikerall behandelt. Den primären Endpunkt stellte die histologische Untersuchung einer Läsion 8 Wochen nach Behandlungsende, und 20 Wochen nach Behandlungsanfang dar. Die topische Behandlung mit Actikerall zeigte im Vergleich zur Behandlung mit dem Vehikel und mit DG eine überlegene Wirkung. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte – vollständige klinische Abheilung, Verminderung der Zielläsionen, Verminderung der Läsionsfläche, globales ärztliches Abschlussurteil und Einschätzung der Wirkung seitens des Patienten – bestätigten die Ergebnisse des primären Endpunktes. Bei 72,0% der Patienten in der mit Actikerall behandelten Gruppe war die aktinische Keratose im entnommenen Biopsiegewebe histologisch nicht mehr nachweisbar, wohingegen die histologische Clearance in den mit DG und mit dem Vehikel behandelten Gruppen bei 59,1% bzw. 44,8% lag (Per-Protokoll-Analyse). Die Anzahl der Patienten mit vollständigem Ansprechen (alle Läsionen klinisch abgeheilt) war mit 55,4% ebenfalls am höchsten in der mit Actikerall behandelten Gruppe im Vergleich zu 32,0% in der mit DG behandelten Gruppe und 15,1% in der mit dem Placebo behandelten Gruppe.
• +In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, zweiarmigen und multizentrischen Phase-III-Studie mit Parallelgruppen wurden 166 Patienten mit aktinischen Keratosen (AK) des klinischen Grades I und II bis zu 12 Wochen entweder mit Actikerall oder dem Vehikel behandelt (2:1 Verhältnis). Der Behandlungsbereich von 25 cm² enthielt 4 bis 10 klinische AK-Läsionen, und in einer Subgruppe von 30 Patienten mindestens 3 subklinische AK-Läsionen, die mit einem Reflexions-Konfokal-Mikroskop (RCM) diagnostiziert wurden. Der primäre Endpunkt war die vollständige klinische Abheilung der AK-Läsionen in dem behandelten Bereich 8 Wochen nach Behandlungsende. 49,5% der Patienten (Intentiontotreat-Analyse) und 55,1% der Patienten (per Protokoll-Analyse) der Actikerall-Gruppe erreichten vollständige klinische Abheilung im Vergleich zu 18,2% und 19,6% bei der Vehikel-Gruppe. Die topische Behandlung mit Actikerall zeigte im Vergleich zur Behandlung mit dem Vehikel eine überlegene Wirkung. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte - wie die partielle Clearance, Gesamtanzahl der Läsionen, Schweregrad der Läsionen, globales ärztliches Abschlussurteil und Gesamteinschätzung der Wirkung seitens des Patienten – bestätigten die Ergebnisse des primären Endpunktes. In der RCM-Subgruppen-Analyse erzielte Actikerall eine signifikant höhere vollständige Clearance einzelner klinischer AK-Läsionen im Vergleich zum Vehikel (87,5% vs. 44,4%, p=0,0352) und reduzierte die Anzahl ausgewählter subklinischer Läsionen (89,6% vs. 41,7%, p=0,0051).
• +Die klinische Wirksamkeit wurde zusätzlich durch eine randomisierte, multizentrische Phase-II-Parallelgruppenstudie mit Kryotherapie als Komparator bestätigt. Actikerall zeigte in Woche 14 (8 Wochen nach Abschluss einer 6-wöchigen Behandlung) eine höhere histologische Clearance-Rate (n = 33) im Vergleich zur Kryotherapie (n = 33) (62,1% vs. 41,9%). Patienten in der Kryotherapie-Gruppe waren am Tag 1 und falls erforderlich erneut am Tag 21 behandelt worden. Zusätzlich wurde eine geringere AK-Rezidivrate bei der mit Actikerall behandelten Gruppe bei der 6-Monats-Nachuntersuchung festgestellt (27,3% vs. 67,7%).
• -Bei einer topischen Salicylsäure-Anwendung sind im Allgemeinen (bei Beachtung der Kontraindikationen!) keine toxischen Nebenwirkungen zu erwarten, da kaum Serumspiegel über 5 mg/dl erreicht werden. Frühsymptome einer Salicylat-Intoxikation können erst bei Serumwerten über 30 mg/dl auftreten.
• +Bei einer topischen Salicylsäure-Anwendung sind im Allgemeinen (bei Beachtung der Kontraindikationen!) keine toxischen Nebenwirkungen zu erwarten, da kaum Serumspiegel über 5 mg/dl erreicht werden. Frühsymptome einer Salicylat-Intoxikation sind erst bei Serumwerten über 30 mg/dl zu erwarten.
• -Die Metabolisierung von Salicylsäure erfolgt durch Konjugation mit Glycin zu Salicylursäure, mit Glucuronsäure an der phenolischen OH-Gruppe zu Etherglucuronid und an der COOH-Gruppe zu Esterglucuronid bzw. durch Hydroxylierung zu Gentisinsäure bzw. Dihydroxybenzoesäure. Die Halbwertszeit der Salicylsäure liegt im normalen Dosisbereich zwischen 2 und 3 Stunden und kann bei hoher Dosierung infolge begrenzter Kapazität der Leber, Salicylsäure zu konjugieren, auf 15 bis 30 Stunden ansteigen.
• +Die Metabolisierung von Salicylsäure erfolgt durch Konjugation mit Glycin zu Salicylursäure, mit Glucuronsäure an der phenolischen OH-Gruppe zu Etherglucuronid und an der COOH-Gruppe zu Esterglucuronid bzw. durch Hydroxylierung zu Gentisinsäure bzw. Dihydroxybenzoesäure. Die Halbwertszeit von systemisch resorbierter Salicylsäure liegt im normalen Dosisbereich zwischen 2 und 3 Stunden und kann bei hoher Dosierung infolge begrenzter Kapazität der Leber, Salicylsäure zu konjugieren, auf 15 bis 30 Stunden ansteigen.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Darf nur kurzzeitig unter 10 °C gelagert werden.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Darf nur kurzzeitig unter 10 °C gelagert werden.
• -61467 (Swissmedic).
• +61467 (Swissmedic)
• -Fläschchen mit 25 ml, (A)
• +Fläschchen mit 25 ml, Liste A
• -Almirall AG, 8304 Wallisellen.
• +Almirall AG, 8304 Wallisellen
• -Juli 2015.
• -ALM_FI_DT_20151019
• +September 2017
• +ALM_FI_DT_20171004