• -Wirkstoff: Leflunomidum.
• -Hilfsstoffe: excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Filmtablette enthält: Leflunomidum 10 mg resp. 20 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Leflunomidum.
• +Hilfsstoffe
• +Kern
• +**Lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, acidum tartaricum, *natrii laurilsulfas, magnesii stearas,
• +Überzug
• +Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, talcum, lecithinum, xanthani gummi.
• +*Natricum:
• +1 Filmtablette 10 mg enthält 0,04 mg Natrium.
• +1 Filmtablette 20 mg enthält 0,08 mg Natrium.
• +**Lactosum monohydricum:
• +1 Filmtablette 10 mg enthält 80,00 mg Lactose-Monohydrat.
• +1 Filmtablette 20 mg enthält 160,00 mg Lactose-Monohydrat.
• +
• +
• -Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich (verabreicht als 5 Filmtabletten zu 20 mg) über 3 Tage.
• -Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich (verabreicht als 5 Filmtabletten zu 20 mg) über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften, Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom
• +·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom.
• -Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldsalze per os oder i.m., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• +Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldsalzen per os oder i. m., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• +Zierrille
• +Die Rille der 20 mg Filmtablette ist lediglich eine Zierrille. Die Filmtabletten dürfen nicht geteilt werden.
• +
• -·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.
• -·Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.
• -·Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica.
• -·Schwere Infektionen.
• -·Leberinsuffizienz.
• -·Mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit dieser Patientengruppe.
• -·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom.
• -·Zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva benutzen.
• -·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden. (Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe
• +·schwerer Immundefekt, z.B. AIDS
• +·schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica
• +·schwere Infektionen
• +·Leberinsuffizienz
• +·mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit dieser Patientengruppe
• +·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom
• +·zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva benutzen
• +·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Desgleichen können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• +Ebenfalls können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• -Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:
• +Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden.
• -·Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
• -·Bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.
• +·bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
• +·bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.
• -In derartigen Situationen ist eine erneute Leflunomid-Exposition kontraindiziert.
• +In solchen Situationen ist eine erneute Leflunomid-Exposition kontraindiziert.
• -Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistische Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und energische Behandlung.
• +Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistischer Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und energische Behandlung.
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonie sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonie in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Pneumonien sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• -Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.
• +Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• +·Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• -Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -Es gibt keine spezifische Daten darüber, ob die Behandlung von Männern mit Leflunomid ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus darstellt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• +Es liegen keine spezifische Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Aufgrund seines Laktosegehalts darf dieses Arzneimittel im Falle von angeborener Galaktosämie, Glucose-Galaktose-Malabsorptions- oder Lactasemangel-Syndrom nicht verabreicht werden.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Methotrexat: In einer kleinen Studie (n=30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• +Methotrexat: In einer kleinen Studie (n=30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• -In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom- P450(CYP)-Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind. Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher Cytochrom-P450(CYP)-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.
• +In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom- P450(CYP)- Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind. Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher Cytochrom-P450(CYP)-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N= 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N= 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N= 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankungen und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird eine der folgenden Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus nicht toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• +Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird eine der folgenden Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach Ende der Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren nötig ist, ehe eine Schwangerschaft in Betracht gezogen werden kann. Kommt eine Wartezeit von 2 Jahren mit Anwendung eines zuverlässigen Verhütungsmittels nicht in Frage, kann zu einer Prophylaxe mittels Auswaschmassnahmen geraten werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach Ende der Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren erforderlich ist, ehe eine Schwangerschaft in Betracht gezogen werden kann. Kommt eine Wartezeit von 2 Jahren mit Anwendung eines zuverlässigen Verhütungsmittels nicht in Frage, kann zu einer Prophylaxe mittels Auswaschmassnahmen geraten werden.
• -·Entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• +·entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• -In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und der Befruchtung einzuhalten.
• +In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und der Schwangerschaft einzuhalten.
• -Das Auftreten von Schwindel kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, sich zu konzentrieren und richtig zu reagieren. In diesem Fall sollen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• +Das Auftreten von Vertigo kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, sich zu konzentrieren und richtig zu reagieren. In diesem Fall sollen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen <100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten <2 G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: eine Leukopenie (Leukozyten > 2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten < 2 G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.
• -Störungen des Immunsystems
• -Häufig allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender Vaskulitis).
• -Unbekannt: verstreutes Lupus Erythem oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender Vaskulitis).
• +Unbekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• -Häufig erhöhte CPK-Werte.
• -Gelegentlich Hypokaliämie, Hyperlipämie oder Hypophosphatämie. Im Allgemeinen sinkt der Harnsäurespiegel.
• -Selten erhöhte LDH-Werte.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich Angstzustände.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.
• -Sehr selten periphere Neuropathie.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig Blutdruckerhöhung. Selten schwere Hypertonie.
• -Funktionsstörungen der Atmungsorgane
• -Selten interstitielle Lungenerkrankung mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Häufig: erhöhte CPK-Werte.
• +Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperlipämie oder Hypophosphatämie. Im Allgemeinen sinkt der Harnsäurespiegel.
• +Selten: erhöhte LDH-Werte.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Angstzustände.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen, Vertigo, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.
• +Sehr selten: periphere Neuropathie.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Blutdruckerhöhung.
• +Selten: schwere Hypertonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Selten: interstitielle Pneumonie mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig Durchfall (beobachtet in 17,5% der Fälle).
• -Häufig Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse Stomatitis oder Mundaphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• -Sehr selten Pankreatitis.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig erhöhte Leberwerte [Transaminasen (insbesondere ALAT), seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatasen oder Bilirubin].
• -Selten Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase und sehr selten schwere Leberschäden, insbesondere akute Leberinsuffizienz und akute Leberzellnekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Funktionsstörungen der Haut
• -Häufig verstärkter Haarausfall, Exanthem (insbesondere makulopapulöses Exanthem), Juckreiz, Ekzem und trockene Haut.
• -Gelegentlich Urtikaria.
• -Sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, polymorphes Erythem.
• -Unbekannt: Haut-Lupus Erythem, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Durchfall 17,5%.
• +Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: erhöhte Leberwerte [Transaminasen (insbesondere ALAT), seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatasen oder Bilirubin].
• +Selten: Hepatitis, Ikterus/Cholestase und sehr selten schwere Leberschäden, insbesondere akute Leberinsuffizienz und akute Lebernekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: verstärkter Haarausfall, Exanthem (insbesondere makulopapulöses Exanthem), Juckreiz, Ekzem und trockene Haut.
• +Gelegentlich: Urtikaria.
• +Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, polymorphes Erythem.
• +Unbekannt: kutaner Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautulkus, DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
• -Mit unbestimmter Häufigkeit: Niereninsuffizienz.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Mit unbestimmter Häufigkeit: geringfügiger und reversibler Rückgang des Spermiengehalts sowie der Spermienzahl und -motilität.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust (im Allgemeinen nicht signifikant), Asthenie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Nicht bekannt: Niereninsuffizienz.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Nicht bekannt: geringfügiger und reversibler Rückgang der Spermienkonzentration sowie der Spermienzahl und -motilität.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust (im Allgemeinen nicht signifikant), Asthenie.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L04AA13
• +ATC-Code
• +L04AA13
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n= 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während des dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p= 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz
• -Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse an proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese).
• -Toxizität bei Tieren wurde bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.
• -Karzinogenese/Mutagenese
• +Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese). Bei Tieren wurde Toxizität bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.
• +Karzinogenität/Mutagenität
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kinder lagern. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -61505 (Swissmedic).
• +61505 (Swissmedic)
• -Leflunomid Sandoz 20 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [A]
• +Leflunomid Sandoz 20 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten (mit Zierrille) [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -März 2016.
• +April 2022