• -Benlysta wird zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) angewendet, die eine Basistherapie erhalten.
• +Benlysta wird zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei Patienten ab 5 Jahren mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) angewendet, die eine Basistherapie erhalten.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die empfohlene Dosierung für Kinder ab 5 Jahren und Jugendliche beträgt 10 mg/kg an den Tagen 0, 14 und 28 und anschliessend eine Dosis von 10 mg/kg in 4-wöchigen Abständen.
• +Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Kinder unter 6 Jahren vor.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Belimumab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab bei dieser Altersgruppe vor.
• +Zur Impfantwort und der Erhaltung einer protektiven Immunreaktion bei Kindern und Jugendlichen unter einer Behandlung mit Belimumab liegen keine schlüssigen Daten vor.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser und subkutaner Verabreichung wurde bei Patienten, die mit Belimumab behandelt wurden, häufiger über psychiatrische Erkrankungen (Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten) berichtet, darunter ein Suizid bei einem Patienten, der 10 mg/kg erhalten hatte, und ein Suizid bei einem Patienten unter 1 mg/kg (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser und subkutaner Verabreichung wurde bei Patienten, die mit Belimumab behandelt wurden, häufiger über psychiatrische Erkrankungen (Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten) berichtet, darunter ein Suizid bei einem Patienten, der 10 mg/kg erhalten hatte, und ein Suizid bei einem Patienten unter 1 mg/kg (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +Systemischer Lupus erythematodes bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder zeigen häufiger einen atypischen Verlauf der Krankheit, insbesondere sind schwerere Krankheitsschübe zu erwarten. Im Gegensatz zum polygenetisch bedingten systemischen Lupus erythematodes bei Erwachsenen können dem Krankheitsbild in der pädiatrischen Population, insbesondere bei jüngeren Kindern unter 12 Jahren, monogenetische Defekte des Immunsystems zugrunde liegen, die eine spezifische zielgerichtete Therapie erfordern. Bei Kindern mit systemischem Lupus erythematodes sollten solche genetische Defekte abgeklärt werden, bevor eine Therapie mit Benlysta erwogen wird.
• +Erwachsene
• +Kinder und Jugendliche
• +Das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten basiert auf Sicherheitsdaten aus einer 52-wöchigen placebokontrollierten Studie, in der 53 Patienten mit SLE neben Begleitmedikationen Benlysta 10 mg/kg intravenös an den Tagen 0, 14 und 28 sowie anschliessend alle 28 Tage erhielten. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem in klinischen Studien an Erwachsenen beobachteten überein.
• +
• -In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist. Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• +In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• +Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• +In einer Studie an 53 pädiatrischen Patienten kam es in keinem Fall zur Entwicklung von Antikörpern gegen Belimumab.
• +Das in einer Studie bei pädiatrischen Patienten beobachtete pharmakodynamische Ansprechen stand im Einklang mit den Daten von Erwachsenen.
• +
• -Intravenöse Infusion
• +Intravenöse Infusion bei Erwachsenen
• -·kein neuer Organbefall im BILAG-A-Score bzw. mehr als 1 neuer Organbefall im BILAG-B-Score (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group)
• -·keine Verschlechterung (Anstieg um ≤0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA = Physician's Global Assessment)
• +·kein neuer Organbefall im BILAG-A-Score bzw. mehr als 1 neuer Organbefall im BILAG-B-Score (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group)
• +·keine Verschlechterung (Anstieg um ≤0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA=Physician's Global Assessment)
• -Placebo (n = 275) Belimumab 1 mg/kg* (n=271) Belimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Belimumab 1 mg/kg* (n=288) Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
• -SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p=0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• +Placebo (n=275) Belimumab 1 mg/kg* (n=271) Belimumab 10 mg/kg (n=273) Placebo (n=287) Belimumab 1 mg/kg* (n=288) Belimumab 10 mg/kg (n=290)
• +SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p=0,104) 43,2% (p=0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p=0,0006)
• -Prozent Patienten mit Verminderung des SELENA-SLEDAI ≥4 35,6% 42,8% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 53,1% 58,3% (p = 0,0024)
• -Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach BILAG-Index 65,1% 74,9% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 78,5% 81,4% (p = 0,018)
• -Prozent Patienten ohne Verschlech-terung nach PGA 62,9% 72,7% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 78,8% 79,7% (p = 0,0048)
• +Prozent Patienten mit Verminderung des SELENA-SLEDAI ≥4 35,6% 42,8% 46,9% (p=0,006) 46,0% 53,1% 58,3% (p=0,0024)
• +Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach BILAG-Index 65,1% 74,9% 69,2% (p=0,32) 73,2% 78,5% 81,4% (p=0,018)
• +Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach PGA 62,9% 72,7% 69,2% (p=0,13) 69,3% 78,8% 79,7% (p=0,0048)
• -In einer gepoolten Analyse der beiden Studien belief sich der prozentuale Anteil der Patienten, die bei Studienbeginn >7,5 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten hatten und deren durchschnittliche Kortikosteroid-Dosis während der Wochen 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag Prednisonäquivalent reduziert wurde, auf 17,9% in der Gruppe mit Belimumab bzw. 12,3% in der Placebogruppe (p = 0,0451).
• -Schwere SLE-Schübe mit einem Anstieg des SELENA-SLEDAI-Scores auf >12 waren ausgeschlossen. Das Risiko schwerer Schübe <12 war während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums in der Belimumab-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 36% vermindert (Hazard-Ratio = 0,64; p = 0,0011).
• +In einer gepoolten Analyse der beiden Studien belief sich der prozentuale Anteil der Patienten, die bei Studienbeginn >7,5 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten hatten und deren durchschnittliche Kortikosteroid-Dosis während der Wochen 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag Prednisonäquivalent reduziert wurde, auf 17,9% in der Gruppe mit Belimumab bzw. 12,3% in der Placebogruppe (p=0,0451).
• +Schwere SLE-Schübe mit einem Anstieg des SELENA-SLEDAI-Scores auf >12 waren ausgeschlossen. Das Risiko schwerer Schübe <12 war während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums in der Belimumab-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 36% vermindert (Hazard-Ratio=0,64; p=0,0011).
• +Intravenöse Infusion bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benlysta wurden in einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (BEL114055) an 93 pädiatrischen Patienten mit klinisch gemäss den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology diagnostiziertem SLE untersucht. Die Patienten wiesen eine aktive SLE-Erkrankung auf, die definiert war als SELENA-SLEDAI-Score von mindestens 6 und Autoantikörper-Positivität zum Screeningzeitpunkt, entsprechend der Definition in den Studien an Erwachsenen. Die Patienten standen unter einem stabilen SLE-Behandlungsregime (Standardbehandlung). Ein- und Ausschlusskriterien entsprachen den Studien in Erwachsenen. Patienten mit schwerer aktiver Lupusnephritis, schwerem aktivem ZNS-Lupus, primärem Immundefekt, IgA-Mangel oder akuten oder chronischen behandlungsbedürftigen Infektionen wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Studie wurde nicht für statistische Vergleiche herangezogen und alle Daten sind deskriptiv.
• +Diese Studie wurde in den USA, in Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Das Patientenalter betrug im Median 15,0 Jahre (Spanne: 6 bis 17 Jahre). In Gruppe der 5- bis 11-Jährigen erhielten 10 Patienten Belimumab und 3 Patienten Placebo; der SELENA-SLEDAI-Score lag zwischen 4 und 13. In der Gruppe der 5-11-Jährigen waren die drei jüngsten Patienten 6 und 7 Jahre alt beim Screening. Alle drei waren in 52 Woche keine SRI-Responder, zwei davon unter einer Therapie mit Belimumab. Die übrigen Kinder in dieser Gruppe waren 9 Jahre oder älter.
• +In der Gruppe der 12- bis 17-Jährigen (n=79) lag der SELENA-SLEDAI-Wert zwischen 4 und 20. Die Teilnehmenden waren mehrheitlich weiblich (94,6%).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der SLE-Responder-Index (SRI) nach 52 Wochen, wie in den Studien mit intravenöser Verabreichung an Erwachsene beschrieben. Unter Benlysta erreichte ein höherer Anteil der pädiatrischen Patienten ein SRI-Ansprechen als unter Placebo. Das Ansprechen bezüglich der Einzelkomponenten des Endpunkts stimmte mit dem SRI-Gesamtansprechen überein.
• +Tabelle 2: Pädiatrische Ansprechrate nach Woche 52
• +Ansprechen Placebo (n=40) Benlysta 10 mg/kg (n=53)
• +SLE-Responder-Index Odds Ratio (95%-KI) vs. Placebo 43,6% 52,8% 1,49 (0,64; 3,46)
• +Komponenten des SLE-Responder-Index
• +Prozentualer Anteil Patienten mit SELENA-SLEDAI-Rückgang ≥4 Odds Ratio (95%-KI) vs. Placebo 43,6% 54,7% 1,62 (0,69; 3,78)
• +Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss BILAG-Index (%) Odds Ratio (95%-KI) vs. Placebo 61,5% 73,6% 1,96 (0,77; 4,97)
• +Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss PGA (%) Odds Ratio (95%-KI) vs. Placebo 66,7% 75,5% 1,70 (0,66; 4,39)
• +
• +Pädiatrische Patienten unter Benlysta 10 mg/kg wiesen ein um 62% geringeres Risiko von schweren Schüben auf als die Placebogruppe (Hazard Ratio 0,38; 95%-KI: 0,18–0,82). Unter den Patienten, die einen schweren Schub erlitten, trat der erste schwere Schub in der Placebogruppe im Median an Tag 82 ein, in der Benlysta-Gruppe an Tag 159,5. Dies stand im Einklang mit den Ergebnissen der klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung an Erwachsene.
• +Auf Grundlage der Ansprechkriterien für den juvenilen SLE gemäss Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR) zeigte unter Benlysta ein höherer Anteil von pädiatrischen Patienten eine Verbesserung als unter Placebo.
• -Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
• +Die pharmakokinetischen Parameter basieren auf individuellen Parameter-Schätzwerten aus einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 53 Teilnehmenden einer Studie an pädiatrischen Patienten. Die Belimumab-Expositionen bei pädiatrischen und erwachsenen SLE-Patienten waren vergleichbar.
• -Die Durchstechflasche 10 – 15 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.
• +Die Durchstechflasche 10-15 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.
• -Den Inhalt der 120 mg-Einmal-Durchstechflasche mit 1,5 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400-mg-Einmal-Durchstechflasche mit 4,8 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren.
• +Den Inhalt der 120 mg-Einmal-Durchstechflasche mit 1,5 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400 mg-Einmal-Durchstechflasche mit 4,8 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder darunter kann der Einsatz von Infusionsbeuteln bzw. Infusionsflaschen mit 100 mL der genannten Lösungsmittel in Betracht gezogen werden, wobei die Endkonzentration von Belimumab im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche 4 mg/mL nicht überschreiten darf.
• +
• -Aus einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit 250 mL Natriumchlorid 0,9%, Natriumchlorid 0,45% oder Ringer-Lactat das Volumen entnehmen und verwerfen, das dem Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung für die erforderliche Dosis entspricht. Dann das erforderliche Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche übertragen. Zum Mischen der Lösung den Beutel bzw. die Flasche vorsichtig umdrehen. Allfällige Lösungsreste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• +Aus einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit 250 mL (oder 100 mL) Natriumchlorid 0,9%, Natriumchlorid 0,45% oder Ringer-Lactat das Volumen entnehmen und verwerfen, das dem Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung für die erforderliche Dosis entspricht. Dann das erforderliche Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche übertragen. Zum Mischen der Lösung den Beutel bzw. die Flasche vorsichtig umdrehen. Allfällige Lösungsreste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• -Oktober 2019
• +Februar 2020.