• -Wirkstoff: Belimumab.
• -Hilfsstoffe: Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche enthält 120 mg oder 400 mg lyophilisiertes Belimumab (80 mg/mL nach Rekonstitution).
• +Wirkstoffe
• +Belimumab.
• +Hilfsstoffe
• +Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Eine Therapie mit Benlysta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von SLE Patienten eingeleitet werden. Notfallmassnahmen zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, müssen zur Verfügung stehen.
• +Eine Therapie mit Benlysta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin bzw. eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von SLE Patienten eingeleitet werden. Notfallmassnahmen zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, müssen zur Verfügung stehen.
• -Dosierung
• +Übliche Dosierung
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Belimumab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab bei dieser Altersgruppe vor.
• -Ältere Patienten
• -Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Ältere Patienten
• +Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Belimumab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab bei dieser Altersgruppe vor.
• -Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Therapie, unter anderem mit Belimumab wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Patienten, die unter der Behandlung mit Benlysta eine Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und ein Abbruch der immunsuppressiven Therapie ist zu erwägen. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Benlysta bei Patienten mit früheren schwerwiegenden oder chronischen Infektionen in Erwägung gezogen wird. Bei Patienten mit einer aktiven, klinisch relevanten Infektion sollte keine Therapie mit Benlysta neu eingeleitet werden.
• +Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Therapie, unter anderem mit Belimumab, wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Patienten, die unter der Behandlung mit Benlysta eine Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und ein Abbruch der immunsuppressiven Therapie ist zu erwägen. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Benlysta bei Patienten mit früheren schwerwiegenden oder chronischen Infektionen in Erwägung gezogen wird. Bei Patienten mit einer aktiven, klinisch relevanten Infektion sollte keine Therapie mit Benlysta neu eingeleitet werden.
• -In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung (N=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1'458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten mit schwerwiegender Depression oder suizidalem Verhalten waren Depression oder andere schwerwiegende psychiatrische Störungen anamnestisch bekannt, die meisten standen unter Behandlung mit psychoaktiven Arzneimitteln. Ob die Behandlung mit Benlysta mit einem erhöhten Risiko derartiger Ereignisse einhergeht, ist nicht bekannt.
• -Patienten unter Behandlung mit Benlysta sind anzuweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Depression, Suizidgedanken oder Stimmungsschwankungen erstmals auftreten oder sich verschlimmern.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser und subkutaner Verabreichung wurde bei Patienten, die mit Belimumab behandelt wurden, häufiger über psychiatrische Erkrankungen (Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten) berichtet, darunter ein Suizid bei einem Patienten, der 10 mg/kg erhalten hatte, und ein Suizid bei einem Patienten unter 1 mg/kg (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Ärztin bzw. der Arzt muss vor einer Behandlung mit Belimumab anhand der Krankengeschichte des Patienten und seines aktuellen psychiatrischen Status das Risiko einer Depression bzw. eines Suizids sorgfältig abwägen und den Patienten während der Behandlung entsprechend überwachen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den Patienten (und gegebenenfalls Betreuer) anweisen, bei neuen oder sich verschlechternden psychiatrischen Symptomen Kontakt mit ihr bzw. ihm aufzunehmen. Bei Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung einer Weiterbehandlung mit Belimumab vorzunehmen.
• -Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung von Belimumab und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung von Belimumab untersucht.
• +Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in einer nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung untersucht.
• +Gelegentlich: Suizidgedanken, suizidales Verhalten.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Immunogenität
• +In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist. Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• +In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• +Angesichts der geringen Anzahl von Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Belimumab getestet wurden, lassen sich hinsichtlich des Effekts der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlüsse ziehen.
• -Immunogenität
• -In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• -Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt. Allerdings war das Auftreten von Anti-Belimumab-Antikörpern in Patienten mit intravenöser Verabreichung relativ selten, und angesichts der geringen Anzahl von Patienten mit Anti-Belimumab-Antikörpern sind hinsichtlich der Auswirkungen einer Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlussfolgerungen möglich.
• -In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +In den vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• +In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.
• +Auf der Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS) gaben 2,4% (48/1974) der Patienten unter Belimumab Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an, verglichen mit 2,0% (39/1988) der Patienten unter Placebo. Über Suizid wurde in keiner Gruppe berichtet.
• +In der oben aufgeführten Studie mit intravenöser Verabreichung wurden Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese nicht ausgeschlossen.
• +In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung dagegen wurden Patienten mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen ausgeschlossen, und über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurde bei 0,2% (1/556) der Patienten unter Belimumab und bei keinem der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende depressionsbedingte Ereignisse oder Suizide kamen in keiner Gruppe vor. Auf der C-SSRS gaben 1,3% (7/554) der Patienten unter Belimumab und 0,7% (2/277) der Patienten unter Placebo Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L04AA26
• +ATC-Code
• +L04AA26
• +Intravenöse Infusion
• +
• -Placebo (n = 275) Belimumab 1 mg/kg* (n=271) Belimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Belimumab 1 mg/kg* (n=288) Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
• +Placebo (n = 275) Belimumab 1 mg/kg* (n=271) Belimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Belimumab 1 mg/kg* (n=288) Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
• +Andere besondere Patientengruppen
• +An den kontrollierten klinischen Studien nahmen zu wenige Männer oder Patienten im Alter von über 65 Jahren teil, um stichhaltige Schlüsse über die Auswirkungen von Geschlecht oder Alter auf die klinischen Outcomes ziehen zu können.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Immunglobuline wie Belimumab werden durch das retikulo-endotheliale System abgebaut. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Elimination von Belimumab auswirken.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Immunglobuline wie Belimumab werden durch das retikulo-endotheliale System abgebaut. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Elimination von Belimumab auswirken.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
• -In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Endes des 6. Lebensmonats.
• +In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Ende des 6. Lebensmonats.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Rekonstituierte und verdünnte Lösung: Bis zu 8 Stunden nach der Rekonstitution bei 2-8 °C lagern. Vor direktem Sonnenlicht schützen.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen
• +Zwischen 2 °C und 8 °C lagern. Nicht einfrieren.
• +Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch im Originalkarton aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Rekonstituierte und verdünnte Lösung: Bis zu 8 Stunden nach der Rekonstitution bei 2-8 °C lagern. Vor direkt Sonnenlicht schützen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen
• -Zwischen 2 °C und 8 °C lagern. Nicht einfrieren.
• -Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch im Originalkarton aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Februar 2019.
• +Oktober 2019