• -Benlysta wird zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei Patienten ab 5 Jahren mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) angewendet, die eine Basistherapie erhalten.
• -Benlysta wurde bei Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis nicht untersucht.
• +Benlysta ist indiziert:
• +·zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei Patienten ab 5 Jahren mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) , die eine Basistherapie erhalten
• +·zur Behandlung von Lupusnephritis bei erwachsenen Patienten, die eine Standardtherapie erhalten.
• +Benlysta wurde bei Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems nicht untersucht.
• -Zu den Wirkungen von Belimumab bei Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis oder schwerem, aktivem zentralnervösem Lupus liegen keine oder keine hinreichenden Daten vor. Zur Behandlung dieser Erkrankungen kann Benlysta daher nicht empfohlen werden.
• +Zu den Wirkungen von Belimumab bei Patienten mit schwerem, aktivem zentralnervösem Lupus liegen keine oder keine hinreichenden Daten vor. Zur Behandlung dieser Erkrankungen kann Benlysta daher nicht empfohlen werden.
• +SLE und Lupusnephritis
• +Umstellung von intravenöser auf subkutane Verabreichung
• +SLE
• +Wenn ein Patient mit SLE von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt wird, wird die erste subkutane Injektion ungefähr 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht (siehe. «Pharmakokinetik»).
• +Lupusnephritis
• +Wird ein Patient mit Lupusnephritis von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt, wird die erste subkutane Dosis von 200 mg ein bis zwei Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht. Diese Umstellung kann zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Verabreichung der ersten beiden intravenösen Dosen erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +SLE
• +
• -Die Anwendung von Belimumab in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien oder intravenösem Cyclophosphamid wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Benlysta in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien oder Cyclophosphamid verabreicht wird.
• +Die Anwendung von Belimumab in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Benlysta in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien verabreicht wird.
• -In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab (bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung). Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern mit intravenös verabreichtem Belimumab, nicht aber mit subkutan verabreichtem Belimumab, zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.
• +In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab (bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung). Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern mit intravenös verabreichtem Belimumab, nicht aber mit subkutan verabreichtem Belimumab, zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.
• -Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in einer nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung untersucht.
• -Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Behandlung von 674 SLE-Patienten (10 mg/kg an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen), von denen 472 über einen Zeitraum von mindestens 52 Wochen behandelt wurden und der subkutanen Behandlung von 556 Patienten (200 mg einmal wöchentlich über 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
• +Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in einer nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit Lupusnephritis wurde in einer placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung evaluiert.
• +Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Behandlung von 674 SLE-Patienten (10 mg/kg verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen) und der subkutanen Behandlung von 556 Patienten mit SLE (200 mg einmal wöchentlich bis zu 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten mit SLE über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Darüber hinaus sind Daten von 224 Patienten mit Lupusnephritis enthalten, die Benlysta intravenös (10 mg/kg für bis zu 104 Wochen) erhielten. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
• -Sehr häufig ≥1/10
• -Häufig ≥1/100 und <1/10
• -Gelegentlich ≥1/1'000 und <1/100
• +Sehr häufig: ≥1/10
• +Häufig: ≥1/100 und <1/10
• +Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100
• -In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• -Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• -In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• +In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung bei SLE entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• +Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 SLE Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• +In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten mit SLE, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• -In einer Studie an 53 pädiatrischen Patienten kam es in keinem Fall zur Entwicklung von Antikörpern gegen Belimumab.
• +In der Lupusnephritis-Studie, in der 224 Patienten Benlysta 10 mg/kg intravenös erhielten, wurden keine Anti-Belimumab-Antikörper nachgewiesen.
• +In einer Studie an 53 pädiatrischen Patienten mit SLE kam es in keinem Fall zur Entwicklung von Antikörpern gegen Belimumab.
• -In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• +In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten mit SLE unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• -In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• +In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung bei SLE traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• +In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten eine Standard-Basistherapie (siehe «Klinische Studien»). Bei 13,8% der Patienten, die Belimumab erhielten, und bei 17,0% der Patienten, die Placebo erhielten, traten schwerwiegende Infektionen auf. Tödliche Infektionen wurden bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Belimumab und bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +
• -In den vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• -In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.
• +In den vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien bei SLE mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• +In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.
• -In der oben aufgeführten Studie mit intravenöser Verabreichung wurden Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese nicht ausgeschlossen.
• -In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung dagegen wurden Patienten mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen ausgeschlossen, und über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurde bei 0,2% (1/556) der Patienten unter Belimumab und bei keinem der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende depressionsbedingte Ereignisse oder Suizide kamen in keiner Gruppe vor. Auf der C-SSRS gaben 1,3% (7/554) der Patienten unter Belimumab und 0,7% (2/277) der Patienten unter Placebo Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an.
• +In der oben aufgeführten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung wurden Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese nicht ausgeschlossen.
• +In der klinischen SLE-Studie mit subkutaner Verabreichung dagegen wurden Patienten mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen ausgeschlossen, und über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurde bei 0,2% (1/556) der Patienten unter Belimumab und bei keinem der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende depressionsbedingte Ereignisse oder Suizide kamen in keiner Gruppe vor. Auf der C-SSRS gaben 1,3% (7/554) der Patienten unter Belimumab und 0,7% (2/277) der Patienten unter Placebo Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an.
• -In Studien mit intravenöser oder subkutaner Verabreichung gingen die medianen IgG-Konzentrationen bei Patienten unter Belimumab bis Woche 52 um 11-15% zurück, bei Patienten unter Placebo um 2,5-0,7%.
• -Bei Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
• -Bei Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.
• +In Studien mit intravenöser oder subkutaner Verabreichung gingen die medianen IgG-Konzentrationen bei Patienten mit SLE unter Belimumab bis Woche 52 um 11-15% zurück, bei Patienten unter Placebo um 2,5-0,7%.
• +Bei SLE-Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
• +Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.
• -In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie mit intravenöser Verabreichung wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
• -Das in einer Studie bei pädiatrischen Patienten beobachtete pharmakodynamische Ansprechen stand im Einklang mit den Daten von Erwachsenen.
• +In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie bei SLE mit intravenöser Verabreichung wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
• +Bei Patienten mit Lupusnephritis kam es nach der Behandlung mit Benlysta (10 mg/kg intravenös) oder Placebo zu einem Anstieg der Serum-IgG-Spiegel, der mit einer verminderten Proteinurie assoziiert war. Im Vergleich zu Placebo wurde in der Benlysta-Gruppe ein geringerer Anstieg des Serum-IgG-Spiegels beobachtet, wie bei dem bekannten Mechanismus von Belimumab zu erwarten war. In Woche 104 betrug der mediane prozentuale Anstieg der IgG-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert 17% für Benlysta und 37% für Placebo. Die beobachteten Verringerungen der Autoantikörper, Erhöhungen des Komplements und Verringerungen der zirkulierenden gesamten B-Zellen und B-Zell-Untergruppen stimmten mit den SLE-Studien überein.
• +Das in einer Studie bei pädiatrischen Patienten mit SLE beobachtete pharmakodynamische Ansprechen stand im Einklang mit den Daten von Erwachsenen.
• -Intravenöse Infusion bei Erwachsenen
• +Intravenöse Infusion bei Erwachsenen mit SLE
• +Intravenöse Infusion bei Lupusnephritis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab 10 mg/kg intravenös verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14 und 28 und in der Folge alle 28 Tage wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1) doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie (BEL114054) mit 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis bewertet.
• +Bei den Patienten lag zum Zeitpunkt des Screenings eine klinische SLE-Diagnose entsprechend den Klassifizierungskriterien des ACR, eine durch Biopsie bestätigte Lupusnephritis Klasse III, IV und/oder V sowie eine aktive Nierenerkrankung vor, die eine Standardtherapie erforderlich machte (Kortikosteroide mit Mycophenolat-Mofetil für Induktion und Erhaltung oder Cyclophosphamid für die Induktions-, gefolgt von Azathioprin für die Erhaltungstherapie). Die Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika und Europa durchgeführt. Das Patientenalter betrug im Median 31 Jahre (Spanne: 18 bis 77 Jahre). Die Teilnehmenden waren mehrheitlich weiblich (88%).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (uPCR) ≤0,7 und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub.
• +Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:
• +·vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: uPCR <0,5 und eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub
• +·PERR in Woche 52
• +·Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod (nierenbezogenes Ereignis definiert als erstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatininwerts, Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/oder eingeschränkte Nierenfunktion] oder Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung von Nierenerkrankungen)
• +Hinsichtlich der PERR- und CRR-Endpunkte wurden Patienten, die die Studie frühzeitig abbrachen oder unzulässige Medikamente erhielten, als Non-Responder betrachtet. Für eine Einstufung als Responder hinsichtlich der betreffenden Endpunkte musste die Steroidbehandlung ab Woche 24 auf ≤10 mg/Tag reduziert werden.
• +Der Anteil der Patienten, die in Woche 104 PERR erreichten, war in der Belimumab-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten sich mit Belimumab signifikant bessere Ergebnisse als mit Placebo (Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei erwachsenen Lupusnephritis-Patienten
• +Wirksamkeitsendpunkt Placebo n=223 Belimumab 10 mg/kg n=223 beobachteter Unterschied vs. Placebo Odds/Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) P-Wert
• +PERR in Woche 1041 Responder 32,3% 43,0% 10,8% OR 1,55 (1,04, 2,32) 0,0311
• +PERR-Komponenten
• +Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis ≤0,7 33,6% 44,4% 10,8% OR 1,54 (1,04, 2,29) 0,0320
• +eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein eGFR-Abfall von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub 50,2% 57,4% 7,2% OR 1,32 (0,90, 1,94) 0,1599
• +kein Therapieversagen 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65 (1,03, 2,63) 0,0364
• +CRR in Woche 1041 Responder 19,7% 30,0% 10,3% OR 1,74 (1,11, 2,74) 0,0167
• +CRR-Komponenten
• +Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis <0,5 28,7% 39,5% 10,8% OR 1,58 (1,05, 2,38) 0,0268
• +eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 oder kein eGFR-Abfall von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub 39,9% 46,6% 6,7% OR 1,33 (0,90, 1,96) 0,1539
• +kein Therapieversagen 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65 (1,03, 2,63) 0,0364
• +PERR in Woche 521 Responder 35,4% 46,6% 11,2% OR 1,59 (1,06, 2,38) 0,0245
• +Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod1 Anteil der Patienten mit Ereignis2 28,3% 15,7% -
• +Zeit bis zum Ereignis [Hazard Ratio (95%-KI)] - 0,51 (0,34, 0,77) 0,0014
• +1PERR in Woche 104 war die primäre Wirksamkeitsanalyse; CRR in Woche 104, PERR in Woche 52 und Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod waren Teil der vorab festgelegten Testhierarchie. 2 Bei Ausschluss der Todesfälle aus der Analyse (einer bei Belimumab, zwei bei Placebo) lag der Anteil der Patienten mit nierenbezogenem Ereignis mit Belimumab bei 15,2% und mit Placebo bei 27,4% (HR=0,51; 95%-KI: 0,34, 0,78).
• +
• +Ab Woche 24 erreichte verglichen mit Patienten unter Placebo ein numerisch grösserer Anteil der Patienten unter Belimumab PERR. Der betreffende Behandlungsunterschied blieb bis Woche 104 hindurch erhalten. Ab Woche 12 erreichte verglichen mit Patienten unter Placebo ein numerisch grösserer Anteil der Patienten unter Belimumab CRR. Der betreffende numerische Unterschied blieb bis Woche 104 hindurch erhalten (Abbildung 1).
• +Abbildung 1: Ansprechraten von Erwachsenen mit Lupusnephritis nach Visite
• +Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)
• +(image)
• +Komplettes renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)
• +(image)
• +In deskriptiven Subgruppenanalysen wurden die PERR- und CRR-Raten nach Induktionstherapie (Mycophenolat oder Cyclophosphamid), Biopsieklasse (Klasse III oder IV, Klasse III + V oder Klasse IV + V oder Klasse V) und uPCR-Werten zu Studienbeginn (<3 g/g oder ≥3 g/g; Post-hoc-Analyse) untersucht (Abbildung 2).
• +Abbildung 2: Odds Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen
• +(image)
• +¹ Klasse III=Fokal proliferative Lupusnephritis; Klasse IV=Diffus proliferative Lupusnephritis; Klasse V=Membranöse Lupusnephritis; Klasse III + V=Gemischt membranös-fokal proliferative Lupusnephritis; Klasse IV + V=Gemischt membranös-diffus proliferative Lupusnephritis.
• +² Baseline-Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (uPCR) war eine Post-hoc-Analyse.
• -Intravenöse Infusion bei Kindern und Jugendlichen
• +Intravenöse Infusion bei Kindern und Jugendlichen mit SLE (Benlysta wurde bei Kindern und Jugendlichen mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis nicht untersucht).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der SLE-Responder-Index (SRI) nach 52 Wochen, wie in den Studien mit intravenöser Verabreichung an Erwachsene beschrieben. Unter Benlysta erreichte ein höherer Anteil der pädiatrischen Patienten ein SRI-Ansprechen als unter Placebo. Das Ansprechen bezüglich der Einzelkomponenten des Endpunkts stimmte mit dem SRI-Gesamtansprechen überein.
• -Tabelle 2: Pädiatrische Ansprechrate nach Woche 52
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der SLE-Responder-Index (SRI) nach 52 Wochen, wie in den Studien mit intravenöser Verabreichung an Erwachsene beschrieben. Unter Benlysta erreichte ein höherer Anteil der pädiatrischen Patienten ein SRI-Ansprechen als unter Placebo,. Das Ansprechen bezüglich der Einzelkomponenten des Endpunkts stimmte mit dem SRI-Gesamtansprechen überein.
• +Tabelle 3: Pädiatrische Ansprechrate nach Woche 52
• -Die unten beschriebenen intravenösen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg intravenös erhalten hatten.
• +SLE Studien
• +Die unten beschriebenen intravenösen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten mit SLE, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg intravenös (an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen) erhalten hatten.
• +Lupusnephritis-Studie
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse wurde bei 224 erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis durchgeführt, die Benlysta 10 mg/kg intravenös erhielten (an den Tagen 0, 14, 28, und dann alle 28 Tage bis zu 104 Wochen). Bei Patienten mit Lupusnephritis war aufgrund der Aktivität der Nierenerkrankung die Belimumab-Clearance anfänglich höher als die in SLE-Studien beobachtete. Nach 24 Wochen Behandlung und während der gesamten restlichen Studiendauer waren die Belimumab-Clearance und -Exposition jedoch ähnlich hoch wie bei erwachsenen Patienten mit SLE, die Belimumab 10 mg/kg intravenös erhielten.
• +Auf der Grundlage der populations-pharmakokinetischen Modellrechnung und Simulation wird davon ausgegangen, dass die durchschnittlichen Steady State-Konzentrationen bei einmal wöchentlicher subkutaner Verabreichung von Belimumab 200 mg bei Erwachsenen mit Lupusnephritis ähnlich hoch sind wie bei Erwachsenen mit Lupusnephritis, die Belimumab 10 mg/kg alle 4 Wochen intravenös erhalten.
• -Die pharmakokinetischen Parameter basieren auf individuellen Parameter-Schätzwerten aus einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 53 Teilnehmenden einer Studie an pädiatrischen Patienten. Die Belimumab-Expositionen bei pädiatrischen und erwachsenen SLE-Patienten waren vergleichbar.
• +Die pharmakokinetischen Parameter basieren auf individuellen Parameter-Schätzwerten aus einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 53 Teilnehmenden einer Studie an pädiatrischen Patienten mit SLE. Die Belimumab-Expositionen bei pädiatrischen und erwachsenen SLE-Patienten waren vergleichbar.
• +Umstellung von intravenöser auf subkutane Verabreichung
• +SLE
• +Patienten mit SLE, bei denen der Wechsel von 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen auf 200 mg subkutan wöchentlich unter Verwendung eines Übergangsintervalls von 1 bis 4 Wochen erfolgte, hatten vor der ersten subkutanen Dosis Belimumab-Serumkonzentrationen, die nahe an ihrer möglichen subkutanen Steady-State Tal-Konzentration lagen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Auf der Grundlage von Simulationen mit populations-pharmakokinetischen Parametern waren die durchschnittlichen Steady-State Belimumab-Konzentrationen für 200 mg subkutan wöchentlich ähnlich wie 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen.
• +Lupusnephritis
• +Basierend auf populations-pharmakokinetischen Simulationen wird für Patienten mit Lupusnephritis, die von 10 mg/kg intravenös ein bis zwei Wochen nach Abschluss der ersten beiden intravenösen Dosierungen auf 200 mg subkutan wöchentlich übergehen, ähnliche durchschnittliche Belimumab-Serumkonzentration vorhergesagt wie für Patienten, denen alle 4 Wochen 10 mg/kg intravenös verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Genotoxizität
• +Da es sich bei Belimumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur Gentoxizität durchgeführt.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die (männliche oder weibliche) Fertilität vorgenommen.
• +
• -Da es sich bei Belimumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur Gentoxizität durchgeführt. Es wurden auch keine Studien zur Kanzerogenität oder zum Einfluss auf die (männliche oder weibliche) Fertilität vorgenommen.
• -Die Durchstechflasche 10-15 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.
• +Die Durchstechflasche 10 – 15 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.
• -Den Inhalt der 120 mg-Einmal-Durchstechflasche mit 1,5 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400 mg-Einmal-Durchstechflasche mit 4,8 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren.
• +Den Inhalt der 120 mg-Einmal-Durchstechflasche mit 1,5 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400-mg-Einmal-Durchstechflasche mit 4,8 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren.
• -April 2021
• +August 2021