• -Hilfsstoffe: Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80.
• +Hilfsstoffe:
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80.
• +Lösung zur subkutanen Injektion: L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• +
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 120 mg oder 400 mg lyophilisiertes Belimumab (80 mg/ml nach Rekonstitution).
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche enthält 120 mg oder 400 mg lyophilisiertes Belimumab (80 mg/mL nach Rekonstitution).
• +Lösung zur subkutanen Injektion: Jede Fertigspritze und jeder Autoinjektor enthält 200 mg Belimumab in 1 mL steriler Lösung (200 mg/mL).
• +Allgemeine Hinweise
• +Zu den Wirkungen von Belimumab bei Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis oder schwerem, aktivem zentralnervösem Lupus liegen keine oder keine hinreichenden Daten vor. Zur Behandlung dieser Erkrankungen kann Belimumab daher nicht empfohlen werden.
• +Falls nach sechsmonatiger Behandlung mit Belimumab keine Verbesserung der Krankheitskontrolle feststellbar ist, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargenummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 10 mg/kg an den Tagen 0, 14 und 28 und anschliessend eine Dosis von 10 mg/kg in 4-wöchigen Abständen.
• -Belimumab wird als intravenöse Infusion verabreicht und muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Vor der Infusion von Belimumab kann eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum, mit oder ohne Antipyretikum, erfolgen. Belimumab muss über einen Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden. Belimumab darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolusinfusion verabreicht werden.
• +Belimumab wird als intravenöse Infusion verabreicht und muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Vor der intravenösen Infusion von Belimumab kann eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum, mit oder ohne Antipyretikum, erfolgen.
• +Belimumab muss über einen Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Belimumab darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolusinfusion verabreicht werden.
• -Falls nach sechsmonatiger Behandlung mit Belimumab keine Verbesserung der Krankheitskontrolle feststellbar ist, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Zu den Wirkungen von Belimumab bei Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis oder schwerem, aktivem zentralnervösem Lupus liegen keine oder keine hinreichenden Daten vor. Zur Behandlung dieser Erkrankungen kann Belimumab daher nicht empfohlen werden.
• +Lösung zur subkutanen Injektion:
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit zur subkutanen Verabreichung wurden in der Studie BEL112341 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen Daten über 1 Jahr vor.
• +Fertigspritzen bzw. Autoinjektoren dürfen NICHT zur intravenösen Injektion verwendet werden.
• +Die Behandlung mit Benlysta sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von SLE erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens die erste subkutane Injektion von Belimumab unter ärztlicher Aufsicht in einer für das Management allfälliger Überempfindlichkeitsreaktionen hinreichend ausgestatteten Umgebung durchzuführen. Der Arzt muss den Patienten angemessen in der Technik der subkutanen Injektion schulen und ihn bezüglich der Anzeichen und Symptomen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufklären (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach angemessener Information und Schulung des Patienten kann auf ärztlicher Verordnung hin die Injektion vom Patienten selbst oder einer Pflegeperson durchgeführt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Belimumab kann als subkutane Injektion im Bereich von Bauch oder Oberschenkel verabreicht werden. Wird jeweils in dieselbe Region injiziert, sind die Patienten darauf hinzuweisen, jede Woche eine neue Injektionsstelle zu wählen. Die Injektionen dürfen auf keinen Fall in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautstellen erfolgen.
• +Versäumte Dosen müssen möglichst umgehend nach Bemerken des Versäumnisses nachgeholt werden. Im Anschluss daran können die Patienten wieder am bisher gewohnten Wochentag oder am Wochentag, an dem die versäumte Dosis nachgeholt wurde, mit den wöchentlichen Verabreichungen fortfahren.
• +Bei der Umstellung von der intravenösen Behandlung auf die subkutane Behandlung mit Belimumab wird die erste subkutane Dosis ungefähr 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Dosierung:
• +Erwachsene
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 10 mg/kg an den Tagen 0, 14 und 28 und anschliessend eine Dosis von 10 mg/kg in 4-wöchigen Abständen.
• +Lösung zur subkutanen Injektion:
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg einmal wöchentlich, verabreicht als subkutane Injektion in Bauch oder Oberschenkel, jeweils am gleichen Wochentag.
• +Körpergewicht
• +Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Es wird keine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit
• -Bei der Verabreichung von Belimumab kann es zu Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die schwer und tödlich sein können. In klinischen Studien wurde über Infusionsreaktionen bei 17% der Patienten unter Belimumab und bei 15% der Patienten unter Placebo berichtet (einschliesslich schwerwiegende Fälle von Anaphylaxie, Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder Ausschlag, Pruritus und Dyspnö, Bradykardie, Myalgie, Kopfschmerzen, Fieber, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie). Es kam bei weniger als 1% der Patienten zu schwerwiegenden Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese entwickelten sich häufiger an den ersten beiden Infusionstagen und traten bei nachfolgenden Infusionen tendenziell seltener auf.
• -Im Fall einer schweren Reaktion muss die Gabe von Belimumab abgebrochen und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Ein endgültiger Behandlungsabbruch wurde bei 0,4% der Patienten berichtet. Patienten mit multiplen Arzneimittelallergien oder signifikanter Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.
• +Infusions- und Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeit
• +Bei der Verabreichung von Belimumab kann es sowohl bei intravenöser als auch subkutaner Verabreichung zu systemischen Infusions- oder Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die schwer oder tödlich sein können und die auch verzögert an den darauffolgenden Tagen auftreten können.
• +Im Fall einer schweren Reaktion muss die Gabe von Belimumab abgebrochen und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Ein endgültiger Behandlungsabbruch wurde bei 0,4% der intravenös behandelten und bei 0,2% der subkutan mit Belimumab behandelten Patienten berichtet. Patienten mit multiplen Arzneimittelallergien oder signifikanter Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.
• +Bei intravenöser Verabreichung entwickelten sich diese Reaktionen häufiger bei den ersten beiden Gaben und traten bei nachfolgenden Verabreichungen tendenziell seltener auf.
• +Ein verspätetes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist beobachtet worden, ebenso ein Wiederauftreten von klinisch bedeutsamen Reaktionen nach initialem Abklingen der Symptome nach Behandlung.
• +Patienten unter Belimumab sind darauf hinzuweisen, dass am Tag der Verabreichung oder noch mehrere Tage danach Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können, und müssen über die möglichen Zeichen und Symptome und die Möglichkeit eines erneuten Auftretens aufgeklärt werden. Die Patienten sollen auf die potentiellen Risiken solcher Reaktionen aufmerksam gemacht werden sowie auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen. Entsprechende Symptome sind z.B. anaphylaktische Reaktion, Bradykardie, Hypotonie, Angioödem und Atemnot. Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können. Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome solcher Reaktionen umgehend zu melden.
• +Zusätzliche Informationen zur intravenösen Verabreichung:
• +In klinischen Studien wurde über Infusionsreaktionen bei 17% der Patienten unter Belimumab und bei 15% der Patienten unter Placebo berichtet (einschliesslich schwerwiegende Fälle von Anaphylaxie, Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder Ausschlag, Pruritus und Dyspnoe, Bradykardie, Myalgie, Kopfschmerzen, Fieber, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie). Es kam bei weniger als 1% der Patienten zu schwerwiegenden Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen. Deshalb sollten die Patienten während der Verabreichung von Belimumab und über einen angemessenen Zeitraum danach überwacht werden.
• -Ein verspätetes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist beobachtet worden, ebenso ein Wiederauftreten von klinisch bedeutsamen Reaktionen nach initialem Abklingen der Symptome nach Behandlung. Deshalb sollten die Patienten während der Verabreichung von Belimumab und über einen angemessenen Zeitraum danach überwacht werden. Die Patienten sollen auf die potentiellen Risiken, Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen aufmerksam gemacht werden sowie auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen. Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können. Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome solcher Reaktionen umgehend zu melden.
• -Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab das Risiko einer Infektionsentwicklung erhöhen. In klinischen Studien betrug die Inzidenz von Infektionen insgesamt 70% in der Gruppe unter Belimumab und 67% in der Gruppe unter Placebo. Infektionen, die bei mindestens 3% der Patienten unter Belimumab und mindestens 1% häufiger als bei Patienten unter Placebo auftraten, waren Nasopharyngitiden, Bronchitiden, Pharyngitiden, Zystitiden und virale Gastroenteritiden. Schwerwiegende Infektionen traten bei 5% der Patienten sowohl unter Belimumab als auch unter Placebo auf. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonien und Harnwegsinfektionen (Häufigkeit >0.5%). In klinischen Studien über 18 Monate wurden schwerwiegende opportunistische Infektionen unter Belimumab numerisch häufiger beobachtet (10/2014, 0.5% gegenüber 0/955, unter Placebo).
• -Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Therapie, unter anderem mit Belimumab wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet Patienten, die unter der Behandlung mit Belimumab eine Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und ein Abbruch der immunsuppressiven Therapie ist zu erwägen. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Belimumab bei Patienten mit früheren schwerwiegenden oder chronischen Infektionen in Erwägung gezogen wird. Bei Patienten mit einer aktiven, klinisch relevanten Infektion sollte keine Therapie mit Belimumab neu eingeleitet werden.
• +Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab das Risiko einer Infektionsentwicklung erhöhen. In den klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung betrug die Inzidenz von Infektionen insgesamt 70% in der Gruppe unter Belimumab und 67% in der Gruppe unter Placebo. Infektionen, die bei mindestens 3% der Patienten unter Belimumab und mindestens 1% häufiger als bei Patienten unter Placebo auftraten, waren Nasopharyngitiden, Bronchitiden, Pharyngitiden, Zystitiden und virale Gastroenteritiden. Schwerwiegende Infektionen traten bei 5% der Patienten sowohl unter Belimumab als auch unter Placebo auf. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonien und Harnwegsinfektionen (Häufigkeit >0,5%).
• +In der klinischen Studie zur subkutanen Verabreichung lag die Gesamtinzidenz von Infektionen bei 55% in der Gruppe mit Belimumab und bei 57% in der Placebogruppe. Bakterielle Harnwegsinfektionen traten bei 7,6% der Patienten unter Belimumab und bei 6,4% der Patienten unter Placebo auf. Schwerwiegende Infektionen traten bei 4% der Patienten unter Belimumab und bei 5% der Patienten unter Placebo auf; davon entfielen 0,2% bzw. 0% auf schwerwiegende Infektionen durch opportunistische Erreger. In manchen Fällen nahmen die Infektionen einen schweren oder tödlichen Verlauf.
• +In klinischen Studien über 18 Monate (gepoolte Daten für intravenöse und subkutane Verabreichung) wurden schwerwiegende opportunistische Infektionen unter Belimumab numerisch häufiger beobachtet (10/2'014, 0,5% gegenüber 0/955, unter Placebo).
• +Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Therapie, unter anderem mit Belimumab wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Patienten, die unter der Behandlung mit Belimumab eine Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und ein Abbruch der immunsuppressiven Therapie ist zu erwägen. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Belimumab bei Patienten mit früheren schwerwiegenden oder chronischen Infektionen in Erwägung gezogen wird. Bei Patienten mit einer aktiven, klinisch relevanten Infektion sollte keine Therapie mit Belimumab neu eingeleitet werden.
• -Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Pharmakotherapie, unter anderem mit Benlysta, wurde über das Auftreten von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) mit der Folge neurologischer Ausfälle und bisweilen tödlichem Ausgang berichtet. Grundsätzlich sollte bei Patienten, bei denen erstmals neurologische Anzeichen und Symptome auftreten oder bei denen bereits bestehende derartige Störungen sich verschlechtern, die Möglichkeit einer PML in Betracht gezogen werden. Betroffene Patienten sollten zur Beurteilung an einen Neurologen oder einen anderen qualifizierten Facharzt überwiesen werden. Wenn sich der Verdacht auf PML bestätigt, ist der Abbruch der immunsuppressiven Therapie, einschliesslich Benlysta, in Erwägung zu ziehen.
• +Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Pharmakotherapie, unter anderem mit Benlysta, wurde über das Auftreten von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) mit der Folge neurologischer Ausfälle und bisweilen tödlichem Ausgang berichtet. Grundsätzlich sollte bei Patienten, bei denen erstmals neurologische Anzeichen und Symptome auftreten oder bei denen sich bereits bestehende derartige Störungen verschlechtern, die Möglichkeit einer PML in Betracht gezogen werden. Betroffene Patienten sollten zur Beurteilung an einen Neurologen oder einen anderen qualifizierten Facharzt überwiesen werden. Wenn sich der Verdacht auf PML bestätigt, ist der Abbruch der immunsuppressiven Therapie, einschliesslich Benlysta, in Erwägung zu ziehen.
• +Psychiatrische Erkrankungen, Depression und Suizidalität
• +In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Benlysta (N=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1'458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• +In der kontrollierten Studie mit subkutan verabreichtem Benlysta (N = 836) wurden psychiatrische Ereignisse bei 6% der Patienten unter Benlysta und bei 11% der Patienten unter Placebo berichtet. Depressionsbezogene Ereignisse wurden bei 2,7% der Patienten unter Benlysta und bei 3,6% der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,2% der Patienten unter Benlysta und bei keinem Patienten unter Placebo berichtet. Suizidale Ideen wurden unter Benlysta bei 2 Patienten berichtet und bei keinem Patienten unter Placebo.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten mit schwerwiegender Depression oder suizidalem Verhalten waren Depression oder andere schwerwiegende psychiatrische Störungen anamnestisch bekannt, die meisten standen unter Behandlung mit psychoaktiven Arzneimitteln. Ob die Behandlung mit Benlysta mit einem erhöhten Risiko derartiger Ereignisse einhergeht, ist nicht bekannt.
• +Patienten unter Behandlung mit Benlysta sind anzuweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Depression, Suizidgedanken oder Stimmungsschwankungen erstmals auftreten oder sich verschlimmern.
• +
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Belimumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab. Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.
• +Es wurden keine Interaktionsstudien mit Belimumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• +In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab (bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung). Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern mit intravenös verabreichtem Belimumab, nicht aber mit subkutan verabreichten Belimumab, zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.
• -Fruchtbarkeit
• -Zu den Wirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Zu den Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden keine Tierstudien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung für Frauen
• +Wenn aufgrund einer Nutzen/Risiko-Abwägung (siehe unten), die Verhütung einer Schwangerschaft angezeigt ist, sollten gebärfähige Frauen unter der Behandlung mit Belimumab sowie bis zum Ablauf von mindestens vier Monaten nach der letztmaligen Verabreichung von Belimumab angemessene Vorkehrungen zur Empfängnisverhütung treffen.
• -Bei Frauen unter Belimumab-Behandlung sind kongenitale Missbildungen beobachtet worden. Aufgrund der limitierten Datenlage ist jedoch ein kausaler Bezug nicht schlüssig zu beurteilen. Wenn aufgrund einer Risikoabwägung, die diese Unsicherheit einschliesst, die Verhütung einer Schwangerschaft angezeigt ist, sollten gebärfähige Frauen unter der Behandlung mit Belimumab sowie bis zum Ablauf von mindestens vier Monaten nach der letztmaligen Verabreichung von Belimumab angemessene Vorkehrungen zur Empfängnisverhütung treffen.
• -Tierstudien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität oder im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf oder die embryofetale Entwicklung. Behandlungsbedingte Befunde waren auf reversible Verminderungen der B-Zellen bei jungen Affen beschränkt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Rückgang der B-Zellen bei Säuglingen kann die Impfantwort beeinträchtigen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Bei Frauen unter Belimumab-Behandlung sind kongenitale Missbildungen beobachtet worden. Aufgrund der limitierten Datenlage ist jedoch ein kausaler Bezug nicht schlüssig zu beurteilen.
• +Tierstudien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität oder im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf oder die embryofetale Entwicklung. Behandlungsbedingte Befunde waren auf reversible Verminderungen der B-Zellen bei jungen Affen beschränkt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Rückgang der B-Zellen bei Säuglingen kann die Impfantwort beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit von Belimumab bei Anwendung während der Stillzeit ist nicht belegt. Zur Ausscheidung von Belimumab in der Muttermilch oder zur systemischen Resorption von Belimumab nach oraler Einnahme liegen keine Daten vor. Bei Javaneraffen wurde Belimumab jedoch in der Muttermilch ausgeschieden.
• +Die Sicherheit von Belimumab bei Anwendung während der Stillzeit ist nicht belegt. Zur Ausscheidung von Belimumab in die Muttermilch oder zur systemischen Resorption von Belimumab nach oraler Einnahme liegen keine Daten vor. Bei Javaneraffen wurde Belimumab jedoch in die Muttermilch ausgeschieden.
• +Fertilität
• +Zu den Wirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Zu den Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden keine Tierstudien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 placebokontrollierten Studien untersucht.
• -Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der Behandlung von 674 SLE-Patienten mit Belimumab, von denen 472 über einen Zeitraum von mindestens 52 Wochen behandelt wurden. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
• +Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung von Belimumab und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung von Belimumab untersucht.
• +Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Belimumab-Behandlung von 674 SLE-Patienten (10 mg/kg an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen), von denen 472 über einen Zeitraum von mindestens 52 Wochen behandelt wurden und der subkutanen Belimumab-Behandlung von 556 Patienten (200 mg einmal wöchentlich über 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
• -Sehr häufig ≥1/10.
• -Häufig ≥1/100 und <1/10.
• -Gelegentlich ≥1/1'000 und <1/100.
• -Infektionen und Infestationen
• +Sehr häufig ≥1/10
• +Häufig ≥1/100 und <1/10
• +Gelegentlich ≥1/1'000 und <1/100
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Bradykardien.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem.
• +Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Hypogammaglobulinämie.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle* (bei der subkutanen Verabreichung).
• +
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Pyrexie, Infusionsreaktion, Schlaflosigkeit.
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14* Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• -* nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Pyrexie, Infusions- oder Injektionsreaktionen, Schlaflosigkeit.
• +* Reaktionen an der Injektionsstelle:
• +In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei 6,1% (34/556) der Patienten unter Belimumab und bei 2,5% (7/280) der Patienten unter Placebo auf. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Schmerzen, Erythem, Hämatom, Juckreiz und Verhärtung) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Zwei Teilnehmer (0,4%, 2/556) in der Gruppe mit Belimumab brachen die Studie aufgrund einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle ab.
• +Todesfälle
• +In den kontrollierten klinischen Studien mit der intravenösen Formulierung wurden bei Patienten unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• +** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg.
• +In der Phase-III-Studie mit der subkutanen Formulierung traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• +Immunogenität
• +In den beiden Phase-III-Studien mit intravenös verabreichtem Belimumab entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• +Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt. Allerdings war das Auftreten von Anti-Belimumab-Antikörpern in Patienten mit intravenös verabreichtem Belimumab relativ selten, und angesichts der geringen Anzahl von Patienten mit Anti-Belimumab-Antikörpern sind hinsichtlich der Auswirkungen einer Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlussfolgerungen möglich.
• +In der Phase-III-Studie mit subkutan verabreichtem Belimumab wurde in den 556 Patienten, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• +
• -Der B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch als BAFF und TNF SF-13 bezeichnet) gehört zur Familie der Tumornekrosefaktor-(TNF-)Liganden. Er hemmt die B-Zell-Apoptose und stimuliert die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen. BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivität (gemessen anhand des «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.
• +Der B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch als BAFF und TNFSF13 bezeichnet) gehört zur Familie der Tumornekrosefaktor-(TNF-)Liganden und ist das Zielmolekül von Belimumab. BLyS hemmt die B-Zell-Apoptose und stimuliert die B-Zell-Proliferation und die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen.
• +BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivität (gemessen anhand des «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.
• -Bei Patienten mit Hypergammaglobulinämie bei Studienbeginn konnte eine Normalisierung der IgG-Spiegel in Woche 52 bei 49% der Patienten unter Belimumab bzw. bei 20% der Patienten unter Placebo beobachtet werden. Bei Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 8 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
• -Bei Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38% bzw. 44% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17% bzw. 19% der Patienten unter Placebo normalisiert.
• -Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, naive, aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset signifikant vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• -In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dl zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
• -Immunogenität
• -In den beiden Phase-III-Studien entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• -Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg festgestellt. Allerdings war das Auftreten von Anti-Belimumab-Antikörpern relativ selten, und angesichts der geringen Anzahl von Patienten mit Anti-Belimumab-Antikörpern sind hinsichtlich der Auswirkungen einer Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlussfolgerungen möglich.
• -
• +In Studien mit intravenöser oder subkutaner Verabreichung gingen die medianen IgG-Konzentrationen bei Patienten unter Belimumab bis Woche 52 um 11-15% zurück, bei Patienten unter Placebo um 2,5-0,7%.
• +Bei Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
• +Bei Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.
• +Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, transitionale, naive und aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• +In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie mit intravenösem Belimumab wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
• -In einer Phase II Studie in 449 Patienten, behandelt mit Belimumab 1, 4 vs. 10 mg/kg, wurde ein Effekt nur in ANA positiven Patienten beobachtet. In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden 1'684 Patienten mit einer aktiven SLE-Erkrankung mit SELENA-SLEDAI-Score ≥6 und ANA-Titer ≥1:80 und/oder positiv für Anti-dsDNA [≥30 Einheiten/ml]) aufgenommen. Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis und schwerem, zentralnervösem Lupus waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Intravenöse Infusion:
• +In einer Phase II Studie in 449 Patienten, behandelt mit intravenösem Belimumab 1, 4 vs. 10 mg/kg, wurde ein Effekt nur in ANA positiven Patienten beobachtet. In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (1 mg vs. 10 mg/kg) wurden 1'684 Patienten mit einer aktiven SLE-Erkrankung mit SELENA-SLEDAI-Score ≥6 und ANA-Titer ≥1:80 und/oder positiv für Anti-dsDNA [≥30 Einheiten/mL]) aufgenommen. Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis und schwerem, zentralnervösem Lupus waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigene oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, sowie Transplantationspatienten und Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder IgA-Mangel.
• -Belimumab induzierte in beiden Studien zu Woche 52 signifikante Verbesserungen des SLE-Responder-Index sowie der einzelnen Komponenten des SELENA-SLEDAI-Scores, siehe Tabelle. In Studie 1 zu Woche 76 unterschied sich der SLE-Responder-Index (SRI) mit Belimumab nicht signifikant von dem mit Placebo (39% bzw. 32%).
• -Ansprechrate zu Woche 52
• +Belimumab induzierte in beiden Studien zu Woche 52 signifikante Verbesserungen des SLE-Responder-Index sowie dessen einzelnen Komponenten, siehe Tabelle 1. In Studie 1 zu Woche 76 unterschied sich der SLE-Responder-Index (SRI) mit Belimumab nicht signifikant von dem mit Placebo (39% bzw. 32%).
• +Tabelle 1: Ansprechrate zu Woche 52
• -Placebo (n = 275) Belimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
• -SLE-Responder-Index 33,8% 43,2% (p = 0,021) 43,6% 57,6% (p = 0,0006)
• +Placebo (n = 275) Belimumab 1 mg/kg* (n=271) Belimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Belimumab 1 mg/kg* (n=288) Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
• +SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p=0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• -Prozent Patienten mit Verminderung des SELENA-SLEDAI ≥4 35,6% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 58,3% (p = 0,0024)
• -Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach BILAG-Index 65,1% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 81,4% (p = 0,018)
• -Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach PGA 62,9% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 79,7% (p = 0,0048)
• +Prozent Patienten mit Verminderung des SELENA-SLEDAI ≥4 35,6% 42,8% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 53,1% 58,3% (p = 0,0024)
• +Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach BILAG-Index 65,1% 74,9% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 78,5% 81,4% (p = 0,018)
• +Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach PGA 62,9% 72,7% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 78,8% 79,7% (p = 0,0048)
• +* Die 1 mg/kg Dosis ist nicht zugelassen.
• +
• -Schwere SLE-Schübe mit einem Anstieg des SELENA-SLEDAI-Scores auf >12 waren augeschlossen. Das Risiko schwerer Schübe <12 war während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums in der Belimumab-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 36% vermindert (Hazard-Ratio = 0,64; p = 0,0011).
• +Schwere SLE-Schübe mit einem Anstieg des SELENA-SLEDAI-Scores auf >12 waren ausgeschlossen. Das Risiko schwerer Schübe <12 war während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums in der Belimumab-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 36% vermindert (Hazard-Ratio = 0,64; p = 0,0011).
• +Subkutane Injektion:
• +Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Belimumab wurde in einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (HGS1006-C1115; BEL112341) an 836 Patienten mit gemäss den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology klinisch diagnostiziertem SLE untersucht. Für die Studie geeignete Patienten wiesen eine aktive SLE-Erkrankung auf, die definiert war als SELENA-SLEDAI-Score von mindestens 8, bei positiven Testergebnissen für antinukleäre Antikörper (ANA oder Anti-dsDNA; ANA-Titer mindestens 1:80 und/oder Anti-dsDNA-Antikörper mindestens 30 Einheiten/mL) beim Screening. Die Patienten standen unter einem stabilen SLE-Behandlungsregime (Standardbehandlung), bestehend aus folgenden Komponenten (alleine oder Kombination): Kortikosteroide, Antimalariamittel, nichtsteroidale Antirheumatika oder andere Immunsuppressiva. Ausgeschlossen waren Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis, Patienten, die in den vorausgegangenen 3 Monaten ein anderes, noch in der Prüfphase befindliches Biologikum erhalten hatten, Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, Transplantationspatienten, Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder IgA-Mangel.
• +Diese Studie wurde in den Vereinigten Staaten, in Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Die Patienten waren im Median 37 Jahre alt (Spanne: 18 bis 77 Jahre) und mehrheitlich (94%) weiblich. Die Patienten erhielten über 52 Wochen hinweg per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einmal wöchentlich subkutan entweder Belimumab 200 mg oder Placebo.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Responder-Index, SRI), bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 gegenüber Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:
• +·Rückgang des SELENA-SLEDAI-Scores um mindestens 4 Punkte und
• +·keine neuen BILAG-A-Organsystembeteiligungen oder keine 2 neuen BILAG-B-Organsystembeteiligungen (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group), sowie
• +·keine Verschlechterung (Anstieg um <0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA = Physician's Global Assessment).
• +Der SLE-Responder-Index stützt sich auf den SELENA-SLEDAI-Score als objektives Mass für die Verminderung der globalen Krankheitsaktivität, den BILAG-Index zum Ausschluss einer relevanten Verschlechterung in einem spezifischen Organsystem und den PGA-Score zur Sicherstellung, dass Verbesserungen der Krankheitsaktivität nicht auf Kosten des Allgemeinzustands des Patienten erreicht werden.
• +Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zum ersten schweren Schub (ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index) und der Anteil der Patienten mit Reduktion der durchschnittlichen Prednisondosis um ≥25% auf ≤7,5 mg/Tag während Woche 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn. Ein Endpunkt für den Behandlungserfolg umfasste die mittlere Score-Änderung auf der FACIT-Fatigue-Skala (FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) nach 52 Wochen.
• +Belimumab führte zu signifikanten Verbesserungen im SLE-Responder-Index sowie im SELENA-SLEDAI-Score als dessen Einzelkomponente (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Ansprechrate in Woche 52
• +Ansprechen Placebo (n = 279) Belimumab 200 mg s.c. wöchentlich (n = 554)
• +SLE-Responder-Index 48,4% 61,4% (p = 0,0006).
• +Komponenten des SLE-Responder-Index
• +Anteil Patienten mit SELENA- SLEDAI-Rückgang ≥4 (%) 49,1% 62,3% (p = 0,0005).
• +Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss BILAG-Index (%) 74,2% 80,9% (p = 0,0305).
• +Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss PGA (%) 72,8% 81,2% (p = 0,0061).
• +
• +Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren ab Woche 16 statistisch signifikant und wurden bis Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).
• +Abbildung 1: Anteil der SRI-Responder nach Visite
• +(image)
• +Schwere SLE-Schübe wurden ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index, wobei durch die Modifikation die Erfassung von schweren Schüben ausschliesslich aufgrund eines Anstieges des SELENA-SLEDAI-Scores auf einen Wert über 12 ausgeschlossen war. Das Risiko schwerer Schübe sank in der Gruppe mit Belimumab während der 52-wöchigen Beobachtung im Vergleich zur Placebogruppe um 49% (Hazard-Ratio = 0,51; p = 0,0004).
• +Zu Studienbeginn erhielten 60% der Patienten Prednison (bzw. Prednisonäquivalent) in Dosierungen von >7,5 mg/Tag. Davon reduzierten 18,2% der Patienten unter Belimumab ihre durchschnittliche Prednisondosis während der Wochen 40 bis 52 um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag, im Vergleich zu 11,9% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (p = 0,0732).
• +Belimumab verbesserte sowohl bei intravenöser als auch subkutaner Gabe gemäss FACIT-Fatigue-Score die Fatigue gegenüber Placebo.
• +Die Subgruppenanalysen des primären Endpunkts der pivotalen Studien zur intravenösen und subkutanen Verabreichung ergab, dass Patienten mit höherer Ausgangsaktivität der Krankheit am meisten profitierten, darunter auch Patienten mit SELENA-SLEDAI-Scores von 10 oder darüber, Patienten mit erniedrigen Komplementspiegeln, Patienten, die zur Krankheitskontrolle Steroide benötigten sowie Patienten mit sowohl Anti-dsDNA-Positivität als auch niedrigen Komplementspiegeln.
• +
• -Die unten beschriebenen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg erhalten hatten.
• +Die unten beschriebenen intravenösen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg intravenös erhalten hatten.
• +Die nachfolgend behandelten pharmakokinetischen Parameter bei subkutaner Verabreichung basieren auf populationspharmakokinetischen Schätzungen anhand der Daten von 661 Teilnehmern, darunter 554 SLE-Patienten und 107 gesunde Personen, die Belimumab subkutan erhielten.
• -Belimumab wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximale Serumkonzentration betrug 313 µg/ml. Dieser Wert basiert auf der Simulation des Konzentrations-Zeit-Profils mit den typischen Parameterwerten des populationspharmakokinetischen Modells.
• +Nach intravenöser Verabreichung werden die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) von Belimumab in der Regel bei Infusionsende oder kurz danach beobachtet. Die Cmax betrug 313 µg/mL im Kumulationsgleichgewicht. Dieser Wert basiert auf der Simulation des Konzentrations-Zeit-Profils mit den typischen Parameterwerten des populationspharmakokinetischen Modells.
• +Nach subkutaner Verabreichung betrug die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Belimumab im Kumulationsgleichgewicht 108 µg/mL, die Zeit bis zum Erreichen der Cmax im Kumulationsgleichgewicht (Tmax) lag bei 2,6 Tagen. Die Bioverfügbarkeit von Belimumab betrug ca. 74%.
• +
• -Das Distributionsvolumen beträgt 5,29 l.
• +Belimumab wurde mit einem Gesamtverteilungsvolumen von ca. 5 L in die Gewebe verteilt.
• -Die Belimumab-Konzentrationen im Serum nahmen biexponentiell ab, mit einer Distributionshalbwertszeit von 1,75 Tagen und einer terminalen Halbwertszeit von 19,4 Tagen. Die systemische Clearance belief sich auf 215 ml/Tag.
• +Nach intravenöser Verabreichung nahmen die Belimumab-Konzentrationen im Serum biexponentiell ab, mit einer Distributionshalbwertszeit von 1,75 Tagen und einer terminalen Halbwertszeit von 19,4 Tagen. Die systemische Clearance belief sich auf 215 mL/Tag.
• +Nach subkutaner Verabreichung betrug die terminale Halbwertszeit von Belimumab 18,3 Tage. Die Distributionshalbwertszeit lag bei 1,1 Tagen. Nach subkutaner Verabreichung war die bei intravenöser Verabreichung beobachtete biphasische Abnahme durch die langsame Resorptionsphase maskiert. Die systemische Clearance betrug 204 mL/Tag.
• -Belimumab wurde bei einer eingeschränkten Zahl älterer Patienten untersucht. Innerhalb der allgemeinen SLE-IV-Studienpopulation wirkte sich das Alter in der populationspharmakokinetischen Analyse nicht auf die Belimumab-Exposition aus. Allerdings lässt sich ein Einfluss des Alters angesichts der geringen Anzahl der untersuchten Personen ab 65 Jahren nicht definitiv ausschliessen.
• +Belimumab wurde bei einer eingeschränkten Zahl älterer Patienten untersucht. Das Alter hatte laut der populationspharmakokinetischen Analyse weder bei intravenöser noch bei subkutaner Verabreichung einen Einfluss auf die Exposition gegenüber Belimumab. Allerdings lässt sich ein Einfluss des Alters angesichts der geringen Anzahl der untersuchten Personen ab 65 Jahren nicht definitiv ausschliessen.
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 ml/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten weder bei intravenöser noch bei subkutaner Anwendung von Belimumab zu klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Geschlecht, Rasse oder ethnische Abstammung hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab. Dem Einfluss der Körpermasse auf die Belimumab-Exposition wird durch eine gewichtsadaptierte Dosierung Rechnung getragen.
• +Geschlecht, Rasse oder ethnische Abstammung hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab. Dem Einfluss der Körpermasse auf die Belimumab-Exposition nach intravenöser Verabreichung wird durch eine gewichtsadaptierte Dosierung Rechnung getragen. Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als nicht klinisch relevant eingestuft. Es wurden keine gewichtsbedingten Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt.
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Belimumab darf nur entsprechend den Anweisungen zubereitet und angewendet werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Benlysta, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur entsprechend den Anweisungen zubereitet und angewendet werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Den Inhalt der 120-mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 1,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/ml Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400-mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 4,8 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/ml Belimumab rekonstituieren.
• +Den Inhalt der 120 mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 1,5 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400-mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 4,8 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren.
• -Das rekonstituierte Produkt wird mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (normale Kochsalzlösung), 0,45%iger Natriumchloridlösung (halbnormale Kochsalzlösung) oder Ringer-Lactat-Lösung zur IV-Infusion auf 250 ml verdünnt.
• +Das rekonstituierte Produkt wird mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (normale Kochsalzlösung), 0,45%iger Natriumchloridlösung (halbnormale Kochsalzlösung) oder Ringer-Lactat-Lösung zur IV-Infusion auf 250 mL verdünnt.
• -Aus einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit 250 ml normaler Kochsalzlösung, halbnormaler Kochsalzlösung oder Ringer-Lactat-Lösung das Volumen entnehmen und verwerfen, das dem Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung für die beim jeweiligen Patienten erforderliche Dosis entspricht. Dann das erforderliche Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche übertragen. Zum Mischen der Lösung den Beutel bzw. die Flasche vorsichtig umdrehen. Allfällige Lösungsreste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• +Aus einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit 250 mL normaler Kochsalzlösung, halbnormaler Kochsalzlösung oder Ringer-Lactat-Lösung das Volumen entnehmen und verwerfen, das dem Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung für die beim jeweiligen Patienten erforderliche Dosis entspricht. Dann das erforderliche Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche übertragen. Zum Mischen der Lösung den Beutel bzw. die Flasche vorsichtig umdrehen. Allfällige Lösungsreste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• +Lösung zur subkutanen Injektion
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Zwischen 2 °C und 8 °C lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch in der Originalpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Sonstige Hinweise
• +Die Injektionslösung ist klar bis opaleszent, farblos bis blass gelb.
• +Vollständige, bebilderte Anweisungen zur Verabreichung sind den entsprechenden Packungsbeilagen zu entnehmen.
• +
• -61532 (Swissmedic).
• +61532, 66585, 66586 (Swissmedic).
• -5-ml-Durchstechflasche aus Typ-1-Glas, verschlossen mit einem latexfreien silikonisierten Gummistopfen und einem Flip-off-Deckel, mit 120 mg Belimumab in Form von lyophilisiertem Pulver (A).
• -20-ml-Durchstechflasche aus Typ-1-Glas, verschlossen mit einem latexfreien silikonisierten Gummistopfen und einem Flip-off-Deckel, mit 400 mg Belimumab in Form von lyophilisiertem Pulver (A).
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Durchstechflasche à 120 mg (A).
• +Durchstechflasche à 400 mg (A).
• +Lösung zur subkutanen Injektion:
• +Fertigspritze:
• +Packung mit 1 Fertigspritze à 200 mg (B)
• +Packung mit 4 Fertigspritzen à 200 mg (B)
• +Autoinjektor (Einzeldosis):
• +Packung mit 1 Autoinjektor à 200 mg (B)
• +Packung mit 4 Autoinjektoren à 200 mg (B)
• -Januar 2017.
• +November 2017.