• -Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen.
• +Melanom
• +YERVOY ist für die Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen indiziert.
• +Nierenzellkarzinom (RCC)
• +YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.
• -Erwachsene
• +YERVOY als Monotherapie
• +Melanom
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Melanoma
• +Die empfohlene Dosierung ist 1 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem YERVOY 3 mg/kg über 90 Minuten.
• +Im Anschluss folgt eine Monotherapie-Phase, bei welcher 3 mg/kg Nivolumab als intravenöse Infusion über 60 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Yervoy in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Melanoms sollte in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu OPDIVO verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung des Melanoms mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation zu OPDIVO.
• +RCC
• +Die empfohlene Dosierung ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem YERVOY 1 mg/kg über 30 Minuten.
• +Im Anschluss folgt eine zweite Phase, bei welcher 3 mg/kg Nivolumab als intravenöse Infusion über 60 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden (Bitte beachten Sie die Fachinformation von OPDIVO).
• +Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab sollte zuerst Nivolumab und anschliessend am selben Tag YERVOY verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
• -Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.
• -Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• -Tabelle 1A: Wann muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden?
• +Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.
• +Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 1C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für Nivolumab als Monotherapie in Folge einer Kombinationsbehandlung aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Tabelle 1A: Wann muss YERVOY als Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden?
• -Hepatisch: Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität ·Erhöhung der AST, ALT Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4(>20,0× ULN) oder ·Gesamtbilirubins Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN)
• +Hepatisch: Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität ·Erhöhung der AST, ALT Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) oder ·Gesamtbilirubins Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN)
• -ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert.
• -Tabelle 1B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY aufgeschoben werden?
• +ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert
• +Tabelle 1B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY als Monotherapie aufgeschoben werden?
• -Gastrointestinal: Mässige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten 1.YERVOY-Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist. 2.Falls Rückgang eintritt, Therapie wieder aufnehmen.d 3.Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.d 4.YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.
• +Gastrointestinal: Mässige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten 1. YERVOY-Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist. 2. Falls Rückgang eintritt, Therapie wieder aufnehmen.d 3. Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.d 4. YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.
• -ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert.
• -
• +ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert
• +Tabelle 1C: Empfohlene Behandlungsumstellungen für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für die Nivolumab Monotherapie im Anschluss and die Kombinationstherapie
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkung Schweregrad Behandlungsumstellung
• +Immunvermittelte Pneumonitis Pneumonitis Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen, sich auffällige Röntgenbefunde verbessern und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• + Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Kolitis Diarrhö oder Kolitis Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4a Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Hepatitis Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• +Erhöhung AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3 Die Verabreichung aufschieben bis der Kreatinin-Spiegel wieder den ursprünglichen Spiegel erreicht und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapieb fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten
• +Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Hautreaktionen Hautausschlag Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• +Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen Grad 3 (erstes Auftreten) Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +
• +Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
• +a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.
• +b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei:
• +·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen;
• +·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen.
• +Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, sollte das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Falls die Verabreichung nach einer Verzögerung wieder fortgesetzt wird, könnte sowohl die Kombinationsbehandlung als auch Nivolumab als Monotherapie, basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten, fortgesetzt werden.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +
• -Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 90 Minuten.
• -
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von YERVOY in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
• +Immunvermittelte Reaktionen
• +
• -Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein. Spezifische Richtlinien für YERVOY zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Folgenden aufgeführt.
• +Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein.
• +Spezifische Richtlinien für YERVOY zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Folgenden für die Verwendung als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab aufgeführt.
• +Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung, die als Folge der Kombinationstherapie auftritt, verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
• +Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
• +Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• +YERVOY als Monotherapie
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Schwere Diarrhö oder Kolitis wurden beobachtet mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Diarrhö und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroidswieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Immune-related Pneumonitis
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +YERVOY als Monotherapie
• -Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»). Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
• +Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
• -Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) or 4 (>10,0× ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden(siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
• +Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) or 4 (>10,0× ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +YERVOY als Monotherapie
• +
• -Systemische Symptome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms = DRESS) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe «Unerwüschte Wirkungen»). DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (zwei bis acht Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.
• +Systemische Symptome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms =DRESS) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe «Unerwüschte Wirkungen»). DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (zwei bis acht Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.
• -Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Schwerer Hautausschlag wurde unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
• +Seltene Fälle von SJS und TEN, einschliesslich letaler Verläufe, wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab augeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn ein Patient SJS oder TEN unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab entwickelt hat, so wird empfohlen die Behandlung dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.
• +YERVOY als Monotherapie
• +Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +YERVOY als Monotherapie
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.
• +Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich.
• +Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
• +Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
• +Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Infusionssreaktionen
• +In klinischen Studien zu YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor der Verabreichung von YERVOY sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder andere unerwünschte Wirkungen hatten. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls lebensbedrohliche oder schwere Infusionsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen) auftreten, muss die Verabreichung von YERVOY abgebrochen und eine unverzügliche Notfall-Behandlung mit Epinephrin, Sauerstoff und anderen adäquaten medizinischen Massnahmen eingeleitet werden. Patienten mit leichten oder mässigen Infusionsreaktionen können unter strenger Überwachung und unter Erhalt einer Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen weiter mit YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelt werden.
• -Folgende, weitere vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Markteinführung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +YERVOY als Monotherapie
• +Folgende, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Markteinführung gemeldet. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Seltene Fälle von Myocarditis (einschliesslich letalem Verlauf) und seltene Fälle von Myositis wurden unter YERVOY Monotherapie berichtet.
• -Seltene Fälle (einschliesslich letaler Verläufe) von Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse wurden unter YERVOY in Kombination mit einer anti-Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) Therapie berichtet.
• -Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY oder YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Spezielle Patientenpopulationen
• +Seltene Fälle von Myocarditis (einschliesslich letalem Verlauf) und seltene Fälle von Myositis wurden unter YERVOY Monotherapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY als Monotherapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden in der klinischen Studie CA209214 bei ungefähr 1% der mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC berichtet: Pankreatitis, Uveitis, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
• +Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• +Seltene Fälle (einschliesslich letaler Verläufe) von Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse wurden unter YERVOY in Kombination mit einer anti-Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) Therapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +Krankheitsspezifische Vorsichtsmassnahmen
• +Melanom
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Vereinzelt wurde in klinischen Studien über schwere infusionsbedingte Reaktionen berichtet.
• -Vor der Verabreichung von YERVOY sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder andere unerwünschte Wirkungen hatten. Eine Vorbehandlung mit Antipyretika und Antihistaminika kann erwogen werden. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von YERVOY abgebrochen und eine unverzügliche Notfall-Behandlung mit Epinephrin, Sauerstoff und anderen adäquaten medizinischen Massnahmen eingeleitet werden. Patienten mit leichten oder mässigen infusionsbedingten Reaktionen können unter strenger Überwachung weiter mit YERVOY behandelt werden.
• +Nierenzellkarzinom
• +Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +YERVOY als Monotherapie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• -YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die unten beschriebenen Daten auf die Exposition gegenüber YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg in klinischen Studien bei Melanomen. In der Phase-3-Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).
• +YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von Patienten mit Melanom mit YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg und beinhalten zusätzlich unerwünschte Wirkungen, welche in Expanded Access Studien, nach Markteinführung und unter anderen Dosierungen aufgetreten sind. In der Phase-3-Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).
• -In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die in klinischen Studien mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie) behandelt wurden.
• +In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie mit gp100 in MDX010-20) behandelt wurden.
• +Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.
• +
• -Das Sicherheitsprofil von Yervoy 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.
• +Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.
• -Gelegentlich: Sepsisb, Septischer Schockb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege.
• +Gelegentlich Sepsisb, Septischer Schockb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege
• -Häufig: Tumorschmerzen.
• -Gelegentlich: Paraneoplastisches Syndrom.
• +Häufig Tumorschmerzen
• +Gelegentlich Paraneoplastisches Syndrom
• -Häufig: Anämiec, Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Hämolytische Anämieb, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie.
• +Häufig Anämiec, Lymphopenie
• +Gelegentlich Hämolytische Anämieb, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie
• -Gelegentlich: Hypersensitivität, infusionsbedingte Reaktionen.
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion (Schock), Sarkoidosed.
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Reaktionen
• +Sehr selten Anaphylaktische Reaktion (Schock), Sarkoidosed
• -Häufig: Hypopituitarismus (einschliesslich Hypophysitis)c, Hypothyreosec.
• -Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienzc, Hyperthyreosec, Hypogonadismus.
• +Häufig Hypopituitarismus (einschliesslich Hypophysitis)c, Hypothyreosec
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzc, Hyperthyreosec, Hypogonadismus, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blutg, Verminderung des Cortisolspiegelsg, Verminderung des Corticotropinspiegelsg, Verminderung des Testosteronspiegelsg
• +Selten Anomale Prolaktinwerteg
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (11%).
• -Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie.
• -Gelegentlich: Hyponatriämie, Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom.
• +Sehr häufig verminderter Appetit (11%)
• +Häufig Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme
• +Gelegentlich Hyponatriämie, Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom
• -Häufig: Verwirrtheit.
• -Gelegentlich: Veränderung der psychischen Verfassung, Depression, verminderte Libido.
• +Häufig: Verwirrtheit
• +Gelegentlich Veränderung der psychischen Verfassung, Depression, verminderte Libido
• -Häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie.
• -Gelegentlich: Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie.
• -Sehr selten: Myasthenia gravis-ähnliche Symptomed.
• +Häufig Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie
• +Gelegentlich Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie
• +Sehr selten Myasthenia gravis-ähnliche Symptomed
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen.
• -Gelegentlich: Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis.
• -Sehr selten: Skleritisd, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef.
• +Häufig Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen
• +Gelegentlich Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis
• +Sehr selten Skleritisd, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef
• -Gelegentlich: Arrhythmie, Vorhofflimmern.
• -Selten: Myokarditisa,b.
• +Gelegentlich Arrhythmie, Vorhofflimmern
• +Selten Myokarditisa,b
• -Häufig: Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen.
• -Gelegentlich: Vaskulitis, Angiopathieb, periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie.
• +Häufig Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen
• +Gelegentlich Vaskulitis, Angiopathieb, periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• -Gelegentlich: Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis, allergische Rhinitis.
• +Häufig Dyspnoe, Husten
• +Gelegentlich Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis, allergische Rhinitis
• -Sehr häufig: Diarrhöc (28%), Erbrechen (10%), Übelkeit (23%).
• -Häufig: Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Gastroenteritis, Divertikulitis, autoimmune Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, Entzündung der Schleimhaut.
• +Sehr häufig Diarrhöc (28%), Erbrechen (10%), Übelkeit (23%)
• +Häufig Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen
• +Gelegentlich Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Gastroenteritis, Divertikulitis, autoimmune Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, Entzündung der Schleimhaut, erhöhte Lipasewertec,g, erhöhte Amylasec,g
• -Häufig: Leberfunktionsstörungen.
• -Gelegentlich: Leberversagenb,c, Hepatitis, Hepatomegalie, Gelbsucht.
• +Häufig Leberfunktionsstörungen, erhöhte ALTc,g, erhöhte ASTc,g, erhöhte Bilirubinwerteg, erhöhte Alkalinphosphatasewerteg
• +Gelegentlich Leberversagenb,c, Hepatitis, Hepatomegalie, Gelbsucht, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerteg
• -Sehr häufig: Ausschlagc (25%), Pruritusc (22%).
• -Häufig: Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut.
• -Gelegentlich: Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe.
• -Selten: Erythema multiformee, Psoriasise, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)e.
• +Sehr häufig Ausschlagc (25%), Pruritusc (22%)
• +Häufig Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut
• +Gelegentlich Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe
• +Selten Erythema multiformee, Psoriasise, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)e
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskel- und Skelettschmerzen, Muskelspasmus.
• -Gelegentlich: Rheumatische Polymyalgie, Arthritis.
• -Selten: Myositisa.
• +Häufig Arthralgie, Myalgie, Muskel- und Skelettschmerzen, Muskelspasmus
• +Gelegentlich Rheumatische Polymyalgie, Arthritis
• +Selten Myositisa
• -Gelegentlich: Nierenversagenb, Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose.
• +Gelegentlich Nierenversagenb, Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose, erhöhte Kreatininwerteg
• -Gelegentlich: Amenorrhö.
• +Gelegentlich Amenorrhö
• -Sehr häufig: Müdigkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (27%), Pyrexie (12%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Ödeme, Schmerzen, grippeähnliche Krankheit (Symptome).
• -Gelegentlich: Multiples Organversagenb,c.
• -Selten: Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhte ALTc, erhöhte ASTc, erhöhte Bilirubinwerte, erhöhte Alkalinphosphatasewerte, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerte, erhöhte Kreatininwerte, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blut, Verminderung des Cortisolspiegels, Verminderung des Corticotropinspiegels, erhöhte Lipasewertec, erhöhte Amylasec, Verminderung des Testosteronspiegels.
• -Selten: Anomale Prolaktinwerte.
• +Sehr häufig Müdigkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (27%), Pyrexie (12%)
• +Häufig Schüttelfrost, Asthenie, Ödeme, Schmerzen, grippeähnliche Krankheit (Symptome)
• +Gelegentlich Multiples Organversagenb,c
• +Selten Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb
• +
• -b einschliesslich tödlichen Ausgangs.
• +b einschliesslich tödlichen Ausgangs
• -f nach Markteinführung berichtet.
• +f nach Markteinführung berichtet
• +g Die Häufigkeit von Laboruntersuchungen basiert auf der Anzahl der Patienten im gepoolten Datensatz aus klinischen Studien mit therapiebedingten Nebenwirkungen aller Grade.
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO.
• +Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC (n = 547), mit einem minimalen Followup von 17,5 Monaten, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (48%), Hautausschlag (34%), Pruritus (28%), Diarrhö (27%), Übelkeit (20%), Hypothyreose (16%), Schmerzen im Bewegungsapparat (15%), Arthralgie (14%), verminderter Appetit (14%), Pyrexie (14%), Erbrechen (11%), Hyperthyreose (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Von den Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in der Studie CA209214 behandelt wurden, hatten 169/547 (31%) das erste Auftreten von Grade 3 oder 4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 382 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 144 (38%) mindestens eine Grade 3 oder 4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg (n = 547) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 3: YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg*
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege
• +Gelegentlich Bronchitis, aseptische Meningitis
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Häufig Lymphozytenzahl vermindertd, Hämoglobinwerte vermindertd, Neutrophilenzahl vermindertd
• +Gelegentlich Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertd, Leukozytenzahl vermindertd
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats
• +Endokrine Erkrankungen
• +Sehr häufig Hypothyreose (16%), Hyperthyreose (11%)
• +Häufig Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitisa, Thyreoiditis, Diabetes mellitusa, Hyperglykämied, Hypoglykämied
• +Gelegentlich diabetische Ketoazidosea, Hypopituitarismus
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (14%)
• +Häufig Dehydratation, Hyponatriämied, Hyperkaliämied, Hypokaliämied, Hyperkalziämied, Hypermagnesiämied, Gewichtsverlust
• +Gelegentlich Metabolische Azidose, Hypokalziämied, Hypomagnesiämied
• +Erkrankungen der Leber und Galle
• +Häufig Hepatitisa, erhöhte ALTd, erhöhte ASTd, erhöhte alkalische Phosphatased, erhöhtes Gesamt-Bilirubind
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel
• +Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravisa
• +Augenerkrankungen
• +Häufig verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis
• +Herzerkrankungen
• +Häufig Tachykardie
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Vorhofflimmern, Myokarditisa
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Hypertonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig Pneumonitis, Atemnot, Pleuraerguss, Husten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Diarrhö (27%), Erbrechen (11%), Übelkeit (20%), erhöhte Lipasewerte (20%)d, erhöhte Amylasewerte (12%)d
• +Häufig Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Gastritis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig Rash (34%)b, Pruritus (28%)
• +Häufig trockene Haut, Erythem, Urtikaria
• +Gelegentlich Stevens-Johnson Syndrom, Vitiligo, Erythema multiforme, Alopezie, Psoriasis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (15%)c, Arthralgie (14%)
• +Häufig Arthritis
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis), Rhabdomyolyse
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a, erhöhtes Kreatinind
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Müdigkeit (48%), Pyrexie (14%)
• +Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen
• +
• +* YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie beim RCC.
• +a Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• +b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• +c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• +d Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• -Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten für die folgenden Nebenwirkungen auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Wenn nicht anders gekennzeichnet, Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie beruhen auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Immunvermittelte Kolitis
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 28,2% (154/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 10,4% (57/547) und 4,9% (27/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 0,0 24,7). Bei 22 Patienten (4,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 40 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 140 Patienten (91,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1 103,1+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Pneumonitis
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,2% (34/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 3,1% (17/547) und 1,1% (6/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 12 Patienten (2,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 31 Patienten (91,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,5% (101/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,8% (26/547), 6,6% (36/547), und 1,6% (9/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,4-26,8). Bei 24 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 35 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-9,7). Bei 86 Patienten (85,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+ 82,9+) vollständig zurück.
• +
• -YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei <1% der Patienten, die YERVOY in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 27% der Patienten berichtet. Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher Nebenwirkungen (Grad 2-5) der Haut betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
• +YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei <1% der Patienten, die YERVOY in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 27% der Patienten berichtet. Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher Nebenwirkungen (Grad 2-5) der Haut betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 48,8% (267/547). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 13,7% (75/547) und 3,7% (20/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,0 17,9). Bei 8 Patienten (1,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,0) über eine mediane Gesamtdauer von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 192 Patienten (72,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,6 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,8% (48/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) und 0,5% (3/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 7 Patienten (1,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 37 Patienten (77,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 13,2 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.
• +
• -Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
• -Folgende zusätzliche, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei <2% der Patienten beobachtet, die mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Zusätzlich wurden bei <1% der Patienten, die mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen 27,2% (149/547). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 15,7% (86/547) und 1,3% (7/547) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 4,0% der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) und 0,4% (2/547) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,4% (2/547) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 2, 3 und 4 trat bei jeweils 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) und 0,4% (2/547) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 16 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 76 Patienten (42,7%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.
• +Infusionsreaktionen
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 4,0% (22/547); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,4% (13/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Immunogenität
• +Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.
• +Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 6,3%. Neutralisierende Antikörper gegen Ipilimumab wurden nicht detektiert. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab 0,5%. Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
• -CTLA-4 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T-Zell Aktivität. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, welcher die vom CTLA-4 Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zelle blockiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der Tumor-reaktiven T-Effektor Zellen, welche dann den Tumor direkt angreifen können. Eine CTLA-4-Blockade kann auch zu einer Reduzierung der regulatorischen T-Zellfunktion führen. Auch dies kann eine Erhöhung der Anti-Tumor Immunantwort erwirken. Ipilimumab kann durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen in der Tumorumgebung das Verhältnis von intratumoralen T-Effektor Zellen/regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt.
• +CTLA-4 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T-Zell Aktivität. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, welcher die vom CTLA-4 Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zelle blockiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der Tumor-reaktiven T-Effektor Zellen, welche dann den Tumor direkt angreifen können. Eine CTLA-4-Blockade kann auch zu einer Reduzierung der regulatorischen T-Zellfunktion führen. Auch dies kann eine Erhöhung der Anti-Tumor Immunantwort erwirken. Ipilimumab kann durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen in der Tumorumgebung das Verhältnis von intratumoralen T-Effektor Zellen / regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt.
• -Immunogenität
• -Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 YERVOY erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.
• +Melanom
• - YERVOY 3 mg/kg n = 137 gp100a n = 136
• + YERVOY 3 mg/kg n = 137 gp100a n = 136
• -Überlebensrate nach 1 Jahr % (95% CI) 46% (37,0; 54,1) 25% (18,1; 32,9)
• +Überlebensrate nach1 Jahr % (95% CI) 46% (37,0; 54,1) 25% (18,1; 32,9)
• +Nierenzellkarzinom
• +Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasst Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche mindestens 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dL; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besitzen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungüstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
• +Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progresionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
• +Insgesamt haben 847 Patienten mit Nirenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
• +Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 months (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
• +Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR), wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%) der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.
• +Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei der Behandlung von RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• +Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg gab es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab und Nivolumab.
• +Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab gab es keine Auswirkungen auf die CL von Ipilimumab unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte.
• +
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0-63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.
• +In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0-63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~ 6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.
• -Im Kühlschrank (2 °C-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.
• -Durchstechflasche à 50 mg/10 ml: 1 (A)
• -Durchstechflasche à 200 mg/40 ml: 1 (A)
• +Durchstechflasche à 50 mg / 10 ml: 1 (A)
• +Durchstechflasche à 200 mg / 40 ml: 1 (A)
• -November 2017.
• +Juli 2018.