• +Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum
• +Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss wurde über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet bei Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden und deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht und entsprechend behandelt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Frauen, die während der Behandlung mit XGEVA schwanger werden, sollten am Schwangerschaftsüberwachungs-Programm von Amgen teilnehmen. Kontaktangaben werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.
• -Frauen, die während der Behandlung mit XGEVA stillen, sollten am Stillzeitüberwachungs-Programm von Amgen teilnehmen. Kontaktangaben werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.
• +Selten: Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum.
• -In Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 ​mg oder 120 ​mg alle vier Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 ​mg oder 180 ​mg alle 12 ​Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt.
• -Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 ​mg alle 4 bzw. 12 ​Wochen nach 3- und 6-monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
• +In Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle vier Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt.
• +Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6-monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
• -In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 ​Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
• +In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 ​mg XGEVA, alle 4 ​Wochen subkutan verabreicht, und 4 ​mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 ​Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg XGEVA, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
• -In Studie ​1 (2'046 ​Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% ​CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 ​Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht.
• -In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% ​CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority).
• -Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% ​CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority).
• -Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 ​pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 ​pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie ​2 (1'776 ​Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% ​CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz.
• -Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 ​Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 ​Monate in der Denosumab-Gruppe.
• -In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% ​CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447.
• -Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% ​CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256).
• -Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 ​pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 ​pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie ​3 (1'901 ​Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% ​CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 ​Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 ​Monate in der Denosumab-Gruppe.
• -In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% ​CI: 0.82 [0.71, 0.94], p=0.0085 für Superiority).
• -Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% ​CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071).
• -Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 ​pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 ​pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% ​Cl: 0.91, 1.07).
• -Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio ​0.79, 95% ​CI 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio ​2.26, 95% ​Cl 1.13, 4.50; n=180).
• +In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht.
• +In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority).
• +Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority).
• +Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz.
• +Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe.
• +In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447.
• +Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256).
• +Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In Studie 3 (1'901 Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe.
• +In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94], p=0.0085 für Superiority).
• +Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071).
• +Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07).
• +Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79, 95% CI 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl 1.13, 4.50; n=180).
• -In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien ​4 und 5) mit 305 ​Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle vier Wochen 120 ​mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 ​mg an Tag ​8 und 15.
• -Studie ​4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Die Ansprechrate betrug 85.7% (95% ​CI: 69.7, 95.2), bei 20 ​Patienten war dies histologisch, bei 15 ​Patienten radiologisch bestimmt.
• -Studie ​5 umfasste 282 ​Erwachsene und 10 ​Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens, unterteilt in Kohorte ​1 (Patienten mit nicht operablem Tumor, sakralem, spinalem Befall oder multipler Metastasierung) und Kohorte ​2 (Patienten, bei denen eine Resektion zu hoher funktioneller Einschränkung führen würde (wie Gelenkresektion, Amputation oder Hemipelvektomie)).
• -In Kohorte ​1 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zur Krankheitsprogression. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression wurde nicht erreicht, da nur bei 6 der 169 behandelten Patienten (3.6%) ein Fortschreiten der Krankheit verzeichnet wurde. In Kohorte ​2 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat ​6. 74% der Patienten hatten keinen chirurgischen Eingriff bis Monat ​6. XGEVA reduzierte den Anteil Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff notwendig wurde, verlängerte die Zeit bis zu einem chirurgischen Eingriff und verringerte die Morbidität des geplanten chirurgischen Eingriffs.
• -Basierend auf einer unabhängigen Analyse der Röntgenaufnahmen von 190 ​Patienten, die in Studie ​4 und 5 aufgenommen wurden, erzielte XGEVA ein objektives Tumoransprechen bei 71.6% (95% ​CI: 64.6, 77.9) der Patienten. Die mediane Zeit bis zur Response betrug 3.1 ​Monate (95% ​CI: 2.89, 3.65). Die Resultate zur Wirksamkeit bei Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung schienen ähnlich zu sein, wie diejenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• +In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 305 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle vier Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15.
• +Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Die Ansprechrate betrug 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2), bei 20 Patienten war dies histologisch, bei 15 Patienten radiologisch bestimmt.
• +Studie 5 umfasste 282 Erwachsene und 10 Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens, unterteilt in Kohorte 1 (Patienten mit nicht operablem Tumor, sakralem, spinalem Befall oder multipler Metastasierung) und Kohorte 2 (Patienten, bei denen eine Resektion zu hoher funktioneller Einschränkung führen würde (wie Gelenkresektion, Amputation oder Hemipelvektomie)).
• +In Kohorte 1 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zur Krankheitsprogression. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression wurde nicht erreicht, da nur bei 6 der 169 behandelten Patienten (3.6%) ein Fortschreiten der Krankheit verzeichnet wurde. In Kohorte 2 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6. 74% der Patienten hatten keinen chirurgischen Eingriff bis Monat 6. XGEVA reduzierte den Anteil Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff notwendig wurde, verlängerte die Zeit bis zu einem chirurgischen Eingriff und verringerte die Morbidität des geplanten chirurgischen Eingriffs.
• +Basierend auf einer unabhängigen Analyse der Röntgenaufnahmen von 190 Patienten, die in Studie 4 und 5 aufgenommen wurden, erzielte XGEVA ein objektives Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten. Die mediane Zeit bis zur Response betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die Resultate zur Wirksamkeit bei Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung schienen ähnlich zu sein, wie diejenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• -Bei den Patienten mit einem Worst Pain Score von ≥2 bei Baseline wurde in Studie ​5 eine Linderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Verringerung um ≥2 ​Punkte gegenüber Baseline auf dem Schmerzfragebogen) bei 31.4% der Patienten innerhalb 1 ​Behandlungswoche und bei 50.1% innerhalb 5 ​Wochen beobachtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• +Bei den Patienten mit einem Worst Pain Score von ≥2 bei Baseline wurde in Studie 5 eine Linderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Verringerung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline auf dem Schmerzfragebogen) bei 31.4% der Patienten innerhalb 1 Behandlungswoche und bei 50.1% innerhalb 5 Wochen beobachtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• -Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 ​Monaten erreicht. Durch die «Loading» Dosis an Tag ​8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 ​μg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 ​μg/ml). Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 ​mg annähernd linear ansteigt.
• +Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die «Loading» Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 μg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 μg/ml). Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 ​Tage (Bereich: 14 bis 55 ​Tage).
• +Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 Tage (Bereich: 14 bis 55 Tage).
• -Ältere Patienten (≥65 ​Jahre)
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -September 2015.
• -Version #030615
• +Juli 2016.
• +Version #160616