• -Wirkstoff: Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
• -Hilfsstoffe: Natriumacetat, Sorbitol (E420; 78 mg/Durchstechflasche), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung.
• -Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1.7 ml Lösung (70 mg/ml).
• -
• +Wirkstoffe
• +Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
• +Hilfsstoffe
• +Natriumacetat, Sorbitol (E420; 78 mg/Durchstechflasche), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +
• +XGEVA sollte unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -��ltere Patienten (Alter ≥65 Jahre)
• +Patienten mit Nierenfunktionsst��rungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• -Pädiatrische Patienten (Alter <18 Jahre)
• +Kinder und Jugendliche
• +Art der Anwendung
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt „Zusammensetzung”).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Nach Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlich verlaufende Fälle, berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Beispiele klinischer Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände (einschliesslich Koma) ein.
• +Nach Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlich verlaufende Fälle, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Beispiele klinischer Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände (einschliesslich Koma) ein.
• -Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden. ONJ wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.1% während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7% während dem zweiten Jahr und danach 4.6%. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
• -In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose pro Patientenjahr 1.1% während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0% im zweiten Jahr und danach 7.1% pro Jahr.
• +Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden. ONJ (osteonecrosis of the jaw) wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose betrug insgesamt 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7 während dem zweiten Jahr und danach 4.6. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
• +In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0 im zweiten Jahr und danach 7.1 pro Jahr.
• +In einer offenen klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 6.8% der Patienten eine Kieferosteonekrose (ONJ) bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich 4-116). Am Ende der Studie betrug die mediane Zeit in der Studie, einschliesslich der Sicherheitsnachbeobachtungsphase, 60.9 Monate (Bereich: 0-112.6). Die Inzidenz bestätigter ONJ pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.5 pro 100 Patientenjahre (0.2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1.5 im zweiten Jahr, 1.8 im dritten Jahr, 2.1 im vierten Jahr, 1.4 im fünften Jahr und 2.2 danach). Die mediane Zeit bis zur ONJ betrug 41 Monate (Bereich: 11-96).
• -Die erwünschten Effekte von XGEVA auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Pharmakodynamische Effekte). Bevor die Behandlung mit XGEVA begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
• +Die erwünschten Effekte von XGEVA auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Pharmakodynamik). Bevor die Behandlung mit XGEVA begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
• -Bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erfordliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erfordliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Denosumab bei schwangeren Frauen vor. In einer Studie mit Affen (Cynomolgus), die während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 12fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Denosumab bei schwangeren Frauen vor. In einer Studie mit Affen (Cynomolgus), die während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 12fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Schwangerschaft und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Anwendung von XGEVA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Schwangerschaft und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von XGEVA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Es liegen keine Daten über die Wirkung von Denosumab auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten über die Wirkung von Denosumab auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Sicherheit von Denosumab wurde untersucht bei
• +Die Sicherheit von Denosumab wurde untersucht bei:
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Neues primäres Malignom (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»).
• -Immunsystem
• +Häufig: Neues primäres Malignom (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• -Häufig: Übermässiges Schwitzen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Übermässiges Schwitzen, Alopezie.
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Im klinischen Studienprogramm wurde gelegenltich über atypische Femurfrakturen bei Patienten berichtet, die mit XGEVA behandelt wurden, wobei das Risiko mit zunehmender Behandlungsdauer anstieg. Die Ereignisse traten während der Behandlung auf und bis zu 9 Monate nachdem die Behandlung abgesetzt wurde (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im klinischen Studienprogramm wurde gelegenltich über atypische Femurfrakturen bei Patienten berichtet, die mit XGEVA behandelt wurden, wobei das Risiko mit zunehmender Behandlungsdauer anstieg. Die Ereignisse traten während der Behandlung auf und bis zu 9 Monate nachdem die Behandlung abgesetzt wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Post-Marketing-Setting wurde über klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss berichtet bei pädiatrischen Patienten deren Skelettwachstum nicht abgeschlossen war und die XGEVA für Riesenzelltumoren des Knochens oder nicht zugelassene Indikationen erhalten haben (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Post-Marketing-Setting wurde über klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss berichtet bei pädiatrischen Patienten deren Skelettwachstum nicht abgeschlossen war und die XGEVA für Riesenzelltumoren des Knochens oder nicht zugelassene Indikationen erhalten haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: M05BX04
• +ATC-Code
• +M05BX04
• -Pharmakodynamische Effekte
• +Pharmakodynamik
• -In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
• +In klinischen Studien wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung oder Riesenzelltumoren des Knochens keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94], p=0.0085 für Superiority).
• +In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94]; p=0.0085 für Superiority).
• -Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79, 95% CI 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl 1.13, 4.50; n=180).
• +Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79, 95% CI: 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl: 1.13, 4.50; n=180).
• -In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 305 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle vier Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15.
• -Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Die Ansprechrate betrug 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2), bei 20 Patienten war diese histologisch, bei 15 Patienten radiologisch bestimmt.
• -Studie 5 umfasste 282 Erwachsene und 10 Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens, unterteilt in Kohorte 1 (Patienten mit nicht operablem Tumor, sakralem, spinalem Befall oder multipler Metastasierung) und Kohorte 2 (Patienten, bei denen eine Resektion zu hoher funktioneller Einschränkung führen würde (wie Gelenkresektion, Amputation oder Hemipelvektomie)).
• -In Kohorte 1 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zur Krankheitsprogression. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression wurde nicht erreicht, da nur bei 6 der 169 behandelten Patienten (3.6%) ein Fortschreiten der Krankheit verzeichnet wurde. In Kohorte 2 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6. 74% der Patienten hatten keinen chirurgischen Eingriff bis Monat 6. XGEVA reduzierte den Anteil Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff notwendig wurde, verlängerte die Zeit bis zu einem chirurgischen Eingriff und verringerte die Morbidität des geplanten chirurgischen Eingriffs.
• -Basierend auf einer unabhängigen Analyse der Röntgenaufnahmen von 190 Patienten, die in Studie 4 und 5 aufgenommen wurden, erzielte XGEVA ein objektives Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten. Die mediane Zeit bis zur Response betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die Resultate zur Wirksamkeit bei Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung schienen ähnlich zu sein, wie diejenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• +In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 554 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle vier Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, traten in die mindestens 60-monatige Sicherheitsnachbeobachtungsphase ein. Die erneute Behandlung mit XGEVA während der Sicherheitsnachbeobachtung war bei Patienten erlaubt, die initial auf XGEVA angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
• +Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Zielläsion.
• +Studie 5 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidität assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 4 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt. Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 4 und 5 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1. Objektives Ansprechen der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens
• + Anzahl der für den Endpunkt auswertbaren Patienten Anzahl der Patienten, die den Endpunkt erreicht haben Anteil (%) (95% CI)a Kaplan-Meier-Schätzung des Medians (95% CI) (Monate)
• +Anteil der Patienten mit einem objektiven Tumoransprechen (CR, PR)
• +Basierend auf dem besten Ansprechen 190 136 71.6 (64.6, 77.9) -
• +RECIST 1.1 187 47 25.1 (19.1, 32.0) -
• +EORTC 26 25 96.2 (80.4, 99.9) -
• +Dichte/Grösse 176 134 76.1 (69.1, 82.2) -
• +Dauer des objektiven Tumoransprechens (Zeit bis PD ab dem ersten objektiven Tumoransprechen)
• +Basierend auf dem besten Ansprechen 136 1 0.7 NS (NS, NS)b
• +RECIST 1.1 47 3 6.4 NS (19.94, NS)
• +EORTC 25 0 0.0 NS (NS, NS)
• +Dichte/Grösse 134 1 0.7 NS (NS, NS)
• +Zeit bis zum ersten objektiven Tumoransprechen
• +Basierend auf dem besten Ansprechen 190 136 71.6 3.1 (2.89, 3.65)
• +RECIST 1.1 187 47 25.1 NS (20.93, NS)
• +EORTC 26 25 96.2 2.7 (1.64, 2.79)
• +Dichte/Grösse 176 134 76.1 3.0 (2.79, 3.48)
• +
• +a Exaktes Konfidenzintervall
• +b NS=nicht schätzbar
• +Die Patienten wurden anhand folgender Kriterien für das Ansprechen beurteilt, um das objektive Tumoransprechen zu bestimmen:
• +·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) zur Beurteilung der Tumorlast, basierend auf Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT),
• +·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Beurteilung des metabolischen Ansprechens mittels Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET),
• +·Modified Choi Criteria zur Beurteilung der Tumorgrösse und -dichte mittels Hounsfield-Einheiten, basierend auf CT/MRT (Dichte/Grösse).
• +In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte XGEVA zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten (siehe Tabelle 2). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13.4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• +In der abschliessenden Analyse hatten 500 der 501 auswertbaren Patienten (99.8%) (d.h. diejenigen mit einer Beurteilung des Krankheitsstatus nach Baseline) aus den Kohorten 1 und 2 als bestes vom Prüfarzt berichtete Ansprechen eine stabile Erkrankung oder besser (CR bei 195 Patienten [38.9%], PR bei 161 Patienten [32.1%] und stabile Erkrankung bei 144 Patienten [28.7%]).
• +In Kohorte 1 war die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression bei der abschliessenden Analyse unerreicht, da es nur bei 28 von 260 behandelten Patienten (10.8%) zu einer Krankheitsprogression kam. In Kohorte 2 verlängerte XGEVA die Zeit bis zur Operation, verminderte die Morbidität der geplanten Operation und verminderte den Anteil der Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten. 219 der 238 (92.0%; 95% CI: 87.8%, 95.1%) auswertbaren Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, wurden bis Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2 mit einer Zielläsion bei Baseline oder im Verlauf der Studie ausserhalb von Lunge oder Weichteilgewebe konnte bei insgesamt 82 Patienten (34.3%) eine Operation während der Studie vermieden werden. Von den 157 Patienten, bei denen während der Studie eine Operation wegen Riesenzelltumor im Knochen durchgeführt wurde, wurde bei 106 (67.5%) ein Verfahren angewandt, das zu geringerer Morbidität führt als dasjenige, das bei Studienbeginn ursprünglich geplant war (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2. Verteilung der geplanten Operationen vs. der tatsächlich durchgeführten Operationen bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Kohorte 2)
• +Operation, n Geplant bei Baseline (N = 239) Tatsächlich durchgeführt (N = 239)
• +Alle Operationen 239 157
• +Grosse Operationen 109 18
• +Hemipelvektomie 11 1
• +Amputation 36 2
• +Gelenk-/Prothesen-Ersatz 27 11
• +Gelenkresektion 35 4
• +Marginale Exzision, En-bloc-Exzision oder En-bloc-Resektion 95 42
• +Kürettage 29 95
• +Sonstige 6 2
• +Keine Operation 0 82
• +
• +N=Anzahl der Patienten aus Kohorte 2 im Wirksamkeitsanalyse-Set, ausschliesslich derjenigen, die bei Baseline eine Zielläsion in der Lunge/im Weichteilgewebe hatten oder bei denen während der Studie eine Operation einer Läsion in der Lunge/im Weichteilgewebe durchgeführt wurde
• -Bei den Patienten mit einem Worst Pain Score von ≥2 bei Baseline wurde in Studie 5 eine Linderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Verringerung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline auf dem Schmerzfragebogen) bei 31.4% der Patienten innerhalb 1 Behandlungswoche und bei 50.1% innerhalb 5 Wochen beobachtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• +In der abschliessenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde eine klinisch bedeutsame Verminderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Abnahme um ≥2 Punkte gegenüber Baseline) bei 30.8% der Risikopatienten (d.h. diejenigen, deren Wert für die schlimmsten Schmerzen bei Baseline ≥2 betrug) innerhalb einer Behandlungswoche und bei ≥50% in Woche 5 berichtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• -Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die «Loading» Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 μg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 μg/ml). Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• -Metabolismus und Elimination
• +Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die «Loading» Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 µg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 µg/ml).
• +Metabolismus
• +Elimination
• -Spezielle Populationen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -In Studien zu Denosumab (60 mg, n=55 und 120 mg, n=32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -��ltere Patienten (≥65 Jahre)
• +Nierenfunktionsst��rungen
• +In Studien zu Denosumab (60 mg, n=55 und 120 mg, n=32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.
• +Ältere Patienten
• -Pädiatrische Patienten
• -Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Populationen wurde nicht ermittelt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (12-17 Jahre) mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Loading-Dose an den Tagen 8 und 15 erhielten, war die Pharmakokinetik von Denosumab ähnlich wie bei Erwachsenen mit Riesenzelltumoren des Knochens.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• -Reproduktionstoxikologie
• +Reproduktionstoxizität
• -In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobulo-alveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.
• +In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobuloalveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -XGEVA sollte unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• -XGEVA ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung zur subkutanen Anwendung.
• -Februar 2019
• -Version #260319
• +August 2019.
• +#180319