• -Wirkstoff: Hydrocortisonum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 5 mg Hydrocortison, resp. 20 mg Hydrocortison.
• -Die 5 mg-Tabletten sind rund (8 mm Durchmesser), gewölbt und rosa.
• -Die 20 mg-Tabletten sind rund (8 mm Durchmesser), gewölbt und weiss.
• -
• +Wirkstoffe
• +5 mg Tablette
• +5 mg Hydrocortisonum.
• +20 mg Tablette
• +20mg Hydrocortisonum.
• +Hilfsstoffe
• +5 mg Tablette
• +Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).
• +20 mg Tablette
• +Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171).
• +
• +
• -Dosierung
• -Plenadren wird als Erhaltungstherapie gegeben. Die oralen Substitutionsdosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen individuell angepasst werden. Eine übliche Erhaltungsdosis ist 20-30 mg Plenadren pro Tag einmal täglich morgens. Bei Patienten mit teilweise erhaltener endogener Cortisolproduktion kann eine niedrigere Dosis ausreichen. Die höchste untersuchte Erhaltungsdosis ist 40 mg. Die niedrigstmögliche Erhaltungsdosis sollte angewendet werden. Wenn der Körper erhöhtem körperlichem und/oder psychischem Stress ausgesetzt ist, kann eine zusätzliche Substitution mit Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erforderlich sein, besonders nachmittags/abends; siehe hierzu auch «Dosierung/Anwendung; Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen», in dem weitere Möglichkeiten der vorübergehenden Erhöhung der Dosis von Hydrocortison beschrieben werden.
• +Plenadren wird als Erhaltungstherapie gegeben. Die oralen Substitutionsdosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen individuell angepasst werden. Eine übliche Erhaltungsdosis sind 20-30 mg pro Tag, welche als Einzeldosis am Morgen eingenommen werden. Bei Patienten mit teilweise erhaltener endogener Cortisolproduktion kann eine niedrigere Dosis ausreichen. Die höchste untersuchte Erhaltungsdosis ist 40 mg.
• +Die niedrigste mögliche Erhaltungsdosis sollte angewendet werden. Wenn der Körper erhöhtem physischem und/oder psychischem Stress ausgesetzt ist, kann eine zusätzliche Substitution mit Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erforderlich sein; siehe hierzu «Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen».
• -Bei Umstellung von Patienten von der konventionellen oralen Hydrocortisonersatztherapie mit dreimal täglicher Einnahme auf Plenadren kann eine identische Gesamttagesdosis gegeben werden. Aufgrund einer geringeren Bioverfügbarkeit der Tagesdosis von Plenadren verglichen mit der konventioneller Hydrocortison-Tabletten, die dreimal täglich eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»), muss das klinische Ansprechen überwacht und die Dosis gegebenenfalls individuell angepasst werden. Die Umstellung von Patienten von zweimal täglich eingenommenen Hydrocortison-Tabletten, Cortisonacetat oder synthetischen Glucocorticoiden auf Plenadren wurde nicht untersucht. In diesen Fällen wird jedoch ein Wechsel zu einer hydrocortisonäquivalenten Tagesdosis von Plenadren empfohlen; eine weitere individuelle Dosisanpassung kann erforderlich sein.
• +Bei der Umstellung des Patienten von einer konventionellen oralen Hydrocortison-Substitutionstherapie mit dreimal täglicher Einnahme auf Plenadren kann zunächst eine identische Gesamt-Tagesdosis gegeben werden. Aufgrund einer geringeren Bioverfügbarkeit der Tagesdosis von Plenadren gegenüber konventionellen Hydrocortison-Tabletten mit dreimal täglicher Einnahme muss das klinische Ansprechen überwacht und die Dosis gegebenenfalls individuell angepasst werden.
• +Eine Umstellung von Patienten von zweimal täglich eingenommenen Hydrocortison-Tabletten, Cortisonacetat oder synthetischen Glucocorticoiden auf Plenadren wurde nicht untersucht. In diesen Fällen wird jedoch zunächst ein Wechsel zu einer Hydrocortison-äquivalenten Tagesdosis von Plenadren empfohlen; eine weitere individuelle Dosisanpassung kann erforderlich sein.
• -Bei interkurrenten Erkrankungen ist das Risiko der Entwicklung einer akuten Nebenniereninsuffizienz unbedingt zu beachten.
• -In ernsten Situationen ist unverzüglich eine Dosiserhöhung erforderlich, und die orale Verabreichung von Hydrocortison muss durch parenterale Therapie ersetzt werden. Die parenterale Verabreichung von Hydrocortison ist während vorübergehender Erkrankungsepisoden wie schweren Infektionen, insbesondere mit Erbrechen und/oder Durchfall einhergehende Gastroenteritis, bei hohem Fieber jeglicher Ursache oder bei starken körperlichen Belastungen, wie zum Beispiel schweren Unfällen oder Operationen unter Narkose, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In weniger schweren Situationen, wenn keine parenterale Verabreichung von Hydrocortison erforderlich ist, zum Beispiel bei leichten Infektionen, Fieber jeglicher Ursache und Stresssituationen wie etwa kleineren chirurgischen Eingriffen, muss die normale tägliche orale Substitutionsdosis vorübergehend erhöht werden. Die Gesamttagesdosis von Plenadren sollte erhöht werden, indem die Erhaltungsdosis zwei- oder dreimal täglich in Abständen von 8 ± 2 Stunden gegeben wird (d.h. nicht durch Erhöhung der morgendlichen Dosis, sondern durch häufigere Verabreichung der Dosis). Dieses Therapieschema wurde innerhalb des klinischen Studienprogramms bei über 300 Episoden von interkurrenten Erkrankungen dokumentiert. Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung anstelle von Plenadren oder zusätzlich zu Plenadren zu verabreichen. Die Erhöhung der Dosis von Hydrocortison bei einer Einnahme erhöht die Gesamtplasmakonzentration von Cortisol weniger als proportional (siehe «Pharmakokinetik»). Nach Abklingen der interkurrenten Erkrankungsepisode können die Patienten wieder zur normalen Erhaltungsdosis von Plenadren zurückkehren.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei altersbedingter Gewichtsabnahme wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung auf eine niedrigere Dosis erforderlich sein (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung nimmt die funktionelle Lebermasse und damit die Fähigkeit zur Metabolisierung von Hydrocortison ab. Deshalb wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Plenadren bei Kindern/Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei interkurrenten Erkrankungen sowie bei physischen Belastungssituationen besteht das Risiko der Entwicklung einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz, und der Hydrocortison-Bedarf ist erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die benötigte Dosis ist dabei abhängig von Schweregrad und Dauer der entsprechenden Erkrankung und sollte vom behandelnden Arzt individuell festgelegt werden. Grundsätzlich gilt:
• +·Bei leichtgradigen interkurrenten Erkrankungen bzw. physischen Belastungssituationen, wie z.B. leichten Infektionen, Fieber oder kleineren operativen Eingriffen, kann die orale Substitution mit Plenadren fortgeführt werden. Die Dosis muss jedoch vorübergehend erhöht werden. Dabei muss die gesamte Plenadren-Tagesdosis dadurch erhöht werden, dass die Erhaltungsdosis zwei- oder dreimal täglich in Intervallen von 8 ± 2 Stunden gegeben wird (d.h. nicht durch Erhöhung der morgendlichen Dosis, sondern durch Verkürzung des Dosierungsintervalles), da Plenadren keine lineare Kinetik aufweist (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Nach Abklingen der interkurrenten Erkrankungsepisode können die Patienten wieder zu ihrer gewohnten Erhaltungsdosis zurückkehren.
• +Dieses Therapieschema wurde innerhalb des klinischen Studienprogramms bei über 300 Episoden interkurrenter Erkrankungen dokumentiert. Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, in solchen Situationen Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung anstelle von Plenadren oder zusätzlich zu Plenadren zu verabreichen.
• +Bei schwereren interkurrenten Erkrankungen bzw. Belastungssituationen ist eine unverzügliche Dosiserhöhung erforderlich, und die orale Plenadren-Therapie muss durch eine intravenöse Hydrocortison-Gabe ersetzt werden. Dies gilt z.B. bei mit Erbrechen und/oder Diarrhoe einhergehender Gastroenteritis, hohem Fieber jeglicher Ursache, schweren Traumen, chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie und Erkrankungen, die eine Therapie auf der Intensivstation erfordern, sowie bei einer Geburt.
• +In allen Fällen ist stets die erhebliche inter-individuelle Variabilität des Cortisol-Bedarfes zu berücksichtigen.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, Plenadren nach dem Aufwachen mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück mit einem Glas Wasser einzunehmen, vorzugsweise aufrecht stehend und zwischen 6:00 Uhr und 8:00 Uhr morgens. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder zerkleinert werden. Wenn mehr als eine tägliche Einnahme erforderlich ist, soll die morgendliche Dosis wie angewiesen eingenommen werden, und zusätzliche Dosen später am Tag können mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.
• +Plenadren sollte zwischen 6:00 und 8:00 Uhr morgens, mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück, mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden. Die Einnahme sollte vorzugsweise aufrechtstehend erfolgen.
• +Bei Aufteilung der Tagesdosis in 2-3 Einzeldosen ist die morgendliche Dosis wie oben angegeben einzunehmen. Zusätzliche Dosen später am Tag können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Plenadren wurden nur bei Patienten ab 18 Jahren untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht sein kann. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung sind Metabolismus und Elimination von Hydrocortison reduziert. Deshalb wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.
• -Gleichzeitige Infektionen
• -Bei akuter Nebenniereninsuffizienz ist die parenterale Gabe von Hydrocortison in hohen Dosen zusammen mit isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion erforderlich.
• -Bei vorübergehenden Erkrankungen, wie zum Beispiel leichten Infektionen, Fieber jeglicher Ursache, oder Stresssituationen wie kleineren chirurgischen Eingriffen, muss die tägliche Substitutionsdosis vorübergehend erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung; Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen»). Der Patient muss genau instruiert werden, wie er sich in diesen Situationen zu verhalten hat, und ausserdem angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine akute Verschlimmerung eintreten sollte. Dies gilt insbesondere in Fällen von Gastroenteritis, Erbrechen und/oder Durchfall mit Flüssigkeits- und Salzverlust sowie unzureichender Resorption von oralem Hydrocortison.
• -Bei Patienten mit gleichzeitiger Nebenniereninsuffizienz und retroviraler Infektion, wie z.B. HIV-Infektion, ist eine sorgfältige Dosisanpassung erforderlich, da es zu potenziellen Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Arzneimitteln und einer infolge der Infektion erhöhten Hydrocortisonkonzentration kommen kann.
• -Wissenschaftliche Berichte belegen keine immunsuppressiven Wirkungen von Hydrocortison in Dosen, die zur Ersatztherapie bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz angewendet wurden. Deshalb besteht kein Grund zu der Annahme, dass Substitutionsdosen von Hydrocortison systemische Infektionen verschlimmern oder ihren Ausgang verschlechtern. Darüber hinaus besteht kein Grund, anzunehmen, dass die zur Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz verwendeten Dosen von Hydrocortison das Ansprechen auf Impfstoffe beeinträchtigen und das Risiko einer generalisierten Infektion mit Lebendimpfstoffen erhöhen könnten.
• -Magenentleerungs- und -motilitätsstörungen
• -Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung werden bei Patienten mit erhöhter gastrointestinaler Motilität, d.h. chronischem Durchfall, aufgrund des Risikos einer beeinträchtigten Cortisolexposition nicht empfohlen. Diese Patienten sind mit anderen Darreichungsformen von Hydrocortison zu behandeln. Es liegen keine Daten bei Patienten mit bestätigter langsamer Magenentleerung oder Erkrankung/Störung mit verminderter Motilität vor. Das klinische Ansprechen sollte bei Patienten mit diesen Störungen überwacht werden.
• -Anwendung höherer Dosen von Hydrocortison als normal
• -Hohe (supraphysiologische) Dosierungen von Hydrocortison können eine Blutdruckerhöhung, Salz- und Wasserretention und erhöhte Ausscheidung von Kalium verursachen. Die Langzeitbehandlung mit höheren als physiologischen Hydrocortison-Dosen kann zu klinischen Symptomen führen, die dem Bild des Cushing-Syndroms mit Stammfettsucht, abdominaler Adipositas, Hypertonie und Diabetes ähneln und daher ein erhöhtes Risiko der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität zur Folge haben.
• -Das Alter und niedriger Körpermasseindex sind bekannte Risikofaktoren für häufige unerwünschte Reaktionen auf pharmakologische Dosen von Glucocorticoiden, wie zum Beispiel Osteoporose, Hautatrophie, Diabetes mellitus, Hypertonie und erhöhte Anfälligkeit für Infektionen.
• -Alle Glucocorticoide erhöhen die Calciumausscheidung und reduzieren die Knochenumbaurate. Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit Nebenniereninsuffizienz unter langfristiger Glucocorticoidersatztherapie eine verminderte Knochenmineraldichte haben.
• -Die längere Anwendung hoher Dosen von Glucocorticoiden kann posteriore subkapsuläre Katarakte und Glaukome mit möglicher Schädigung des Sehnervs hervorrufen. Derartige Wirkungen wurden bei Patienten unter Ersatztherapie mit Glucocorticoiden in Dosen, die bei Nebenniereninsuffizienz verwendet werden, nicht beobachtet.
• -Bei systemischer Verabreichung von Glucocorticoiden können unerwünschte psychiatrische Reaktionen auftreten. Dies kann während des Beginns der Behandlung und bei Dosisanpassungen der Fall sein. Das Risiko kann höher sein, wenn hohe Dosen gegeben werden. Die meisten Reaktionen klingen nach Dosisreduktion wieder ab; es kann jedoch eine spezifische Behandlung erforderlich sein.
• +Erhöhter Hydrocortisonbedarf bei interkurrenten Erkrankungen – Risiko einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR-Insuffizienz).
• +Bei vorübergehenden Erkrankungen, wie z.B. leichten Infektionen oder Fieber jeglicher Ursache, muss die tägliche Substitutionsdosis vorübergehend erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen»). Der Patient muss genau instruiert werden, wie er sich in diesen Situationen zu verhalten hat, und ausserdem angewiesen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine akute Verschlechterung eintreten sollte. Dies gilt insbesondere bei Erbrechen und/oder Diarrhoe mit Flüssigkeits- und Salzverlust sowie unzureichender Resorption von oralem Hydrocortison.
• +Bei schwereren interkurrenten Erkrankungen (wie schweren Infektionen, hohem Fieber jeglicher Ursache, grösseren operativen Eingriffen oder schweren Unfällen) ist der Cortisolbedarf deutlich erhöht. In solchen Fällen besteht daher ein Risiko für eine akute NNR-Insuffizienz (bis hin zu einer adrenalen Krise). Die Patienten sollten auf mögliche Symptome einer akuten NNR-Insuffizienz bzw. einer adrenalen Krise hingewiesen und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen.
• +Im Falle einer adrenalen Krise sind geeignete therapeutische Massnahmen einzuleiten.
• +Bei Patienten mit NNR-Insuffizienz und gleichzeitiger retroviraler Infektion, wie z. B. HIV-Infektion, ist eine sorgfältige Dosisanpassung erforderlich, da es zu potenziellen Interaktionen zwischen antiretroviralen Arzneimitteln und einer infolge der Infektion erhöhten Hydrocortisonkonzentration kommen kann.
• +Primäre NNR-Insuffizienz
• +Die Behandlung einer primären NNR-Insuffizienz erfordert häufig die zusätzliche Gabe eines Mineralocorticoids.
• +Gastrointestinale Motilitätsstörungen
• +Bei Patienten mit gesteigerter gastrointestinaler Motilität (d. h. chronischer Diarrhoe) wird die Anwendung von Plenadren aufgrund des Risikos einer beeinträchtigten Resorption von Hydrocortison nicht empfohlen. In solchen Fällen sollten schnell freisetzende Darreichungsformen verwendet werden.
• +Bei Patienten mit verminderter gastrointestinaler Motilität (z.B. Magenentleerungsstörungen) liegen keine Daten für Plenadren vor. Bei diesen Patienten sollte das klinische Ansprechen überwacht werden.
• -Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind auf Schildddrüsenfunktionsstörung zu überwachen, da sowohl Hypothyreose als auch Hyperthyreose die Exposition mit gegebenem Hydrocortison deutlich beeinflussen kann.
• -Die Behandlung einer primären Nebenniereninsuffizienz erfordert häufig die zusätzliche Gabe eines Mineralcorticoids.
• +Patienten mit NNR-Insuffizienz sind auf Schildddrüsenfunktionsstörungen zu überwachen, da sowohl bei einer Hypothyreose als auch bei einer Hyperthyreose der Bedarf an Hydrocortison deutlich verändert sein kann.
• +Einfluss von Glucocorticoiden auf den Knochen
• +Alle Glucocorticoide erhöhen die Calciumausscheidung und reduzieren die Knochenumbaurate. Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit NNR-Insuffizienz unter langfristiger Glucocorticoid-Substitutionstherapie eine verminderte Knochenmineraldichte aufweisen.
• +Psychiatrische Reaktionen
• +Bei systemischer Verabreichung von Glucocorticoiden können unerwünschte psychiatrische Reaktionen auftreten, insbesondere während der ersten Behandlungswochen sowie bei Dosisanpassungen. Die Symptome können von Schlaflosigkeit und Stimmungsveränderungen über Euphorie und Persönlichkeitsveränderungen bis hin zu schweren Depressionen oder manifesten Psychosen reichen. Bei Anwendung hoher Dosen ist das Risiko erhöht. Die meisten Reaktionen klingen nach Dosisreduktion wieder ab; eine spezifische Behandlung kann jedoch erforderlich sein.
• +Gastrointestinale Risiken
• +Glucocorticoide können die Symptome peptischer Ulzera maskieren. Unter Anwendung anderer Glucocorticoide wurde über Fälle einer weitgehend asymptomatischen Ulkusperforation sowie über akute gastrointestinale Blutungen berichtet. Das Risiko war insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von NSAID’s erhöht.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +In seltenen Fällen wurde nach Gabe von Glucocorticoid-Präparaten über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen, Angioödem, Bronchospasmus oder anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit Arzneimittelallergien in der Anamnese berücksichtigt werden.
• +Infektionen/Impfungen
• +Unter Hydrocortison-Dosen, wie sie zur Substitutionstherapie bei Patienten mit NNR-Insuffizienz angewendet werden, bestehen keine Hinweise auf immunsuppressive Wirkungen, d.h. mit einer Verschlechterung systemischer Infektionen muss nicht gerechnet werden.
• +Auch eine Beeinträchtigung des Ansprechens auf Impfstoffe oder ein Risiko für eine generalisierte Infektion nach Impfung mit Lebendimpfstoffen sind nicht zu erwarten.
• +Effekte supraphysiologischer Hydrocortison-Dosen
• +Hohe Hydrocortison-Dosen können eine Salz- und Flüssigkeitsretention, eine Blutdruckerhöhung sowie eine erhöhte Kaliumausscheidung verursachen. Die Langzeitanwendung supraphysiologischer Hydrocortison-Dosen kann zu klinischen Symptomen führen, die dem Bild des Cushing-Syndroms (mit Stammfettsucht, Hypertonie und Diabetes) ähneln und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zur Folge haben.
• +Alter und niedriger BMI sind bekannte Risikofaktoren für häufige unerwünschte Reaktionen auf pharmakologische Glucocorticoid-Dosen, wie z.B. Hautatrophie, Osteoporose, Diabetes mellitus, Hypertonie und erhöhte Infektanfälligkeit. Weitere Risiken bei Applikation supraphysiologischer Dosen sind Pankreatitis und Myopathien.
• +Die längere Anwendung hoher Glucocorticoid-Dosen kann Glaukome und posteriore subkapsuläre Katarakte mit möglicher Schädigung des Sehnervs hervorrufen. Bei Patienten unter Substitutionstherapie mit Glucocorticoid-Dosen, wie sie bei NNR-Insuffizienz verwendet werden, wurden derartige Effekte bisher nicht beobachtet.
• +Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
• -Nach therapeutischen Dosen von Glucocorticoiden wurden die folgenden Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beobachtet.
• -Starke CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Rifabutin, Carbamazepin, Barbiturate, Rifampicin, Johanniskraut und weniger starke Induktoren wie die antiretroviralen Arzneimittel Efavirenz und Nevirapin können die metabolische Clearance von Cortisol erhöhen, seine terminale Halbwertszeit vermindern und dadurch die zirkulierenden Spiegel von Cortisol reduzieren und seine Fluktuationen erhöhen (aufgrund der kürzeren terminalen Halbwertszeit). Dies kann eine Dosisanpassung von Hydrocortison erfordern.
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Telithromycin, Clarithromycin, Ritonavir und Grapefruitsaft können den Metabolismus von Hydrocortison hemmen und dadurch die Blutspiegel erhöhen. Während der prophylaktischen Langzeitbehandlung mit einem der Antibiotika ist eine Anpassung der Dosierung von Hydrocortison in Betracht zu ziehen.
• -Die Wirkung von Corticosteroiden kann nach Behandlung mit Mifepriston für 3-4 Tage herabgesetzt sein.
• -Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche die Magenentleerung und -motilität beeinflussen, muss das klinische Ansprechen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Mit Plenadren wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Nachfolgend sind die Interaktionen beschrieben, welche bei Gabe von Hydrocortison in Substitutionsdosen erwartet werden können.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Hydrocortison wird unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus kann daher durch Induktoren und Inhibitoren dieses Enzyms beeinflusst werden.
• +•CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin, Rifampicin sowie Johanniskraut-Präparate) können den Metabolismus von Hydrocortison beschleunigen und dadurch die Cortisol-Spiegel reduzieren. Ausserdem kann die Fluktuation der Cortisol-Spiegel gesteigert sein. Eine Anpassung der Hydrocortison-Dosis kann erforderlich sein.
• +•CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Ritonavir und Grapefruitsaft) können den Metabolismus von Hydrocortison hemmen und dadurch die Cortisol-Spiegel erhöhen.
• +Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, welche die Magenentleerung bzw. -motilität beeinflussen, ist das klinische Ansprechen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +•Ein durch Hydrocortison gesteigerter intraokulärer Druck kann durch Atropin und andere Anticholinergika weiter erhöht werden.
• +•Der ulzerogene Effekt von NSAIDs kann durch Glukokortikoide verstärkt werden.
• +•Bei Diabetikern sollte wegen des diabetogenen Effekts der Glukokortikoide der Glukosespiegel überwacht und, falls erforderlich, die Dosis der Antidiabetika angepasst werden.
• +•Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung steigern (z.B. Furosemid, Hydrochlorothiazid, Betamimetika, Xanthin-Derivate, Amphotericin B), kann eine Hypokaliämie auftreten.
• +•Nach Behandlung mit Mifepriston kann aufgrund seiner antiglukokortikoiden Eigenschaften die Wirksamkeit von Glukokortikoiden während 3-4 Tagen vermindert sein.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Plenadren kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Hydrocortisonersatztherapie bei Schwangeren mit Nebenniereninsuffizienz mit einem ungünstigen Ausgang der Schwangerschaft für die Mutter und/oder das ungeborene Kind verbunden ist. Eine unbehandelte Nebenniereninsuffizienz während der Schwangerschaft ist mit einem ungünstigen Ausgang sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind verbunden, weshalb es wichtig ist, dass die Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt wird.
• +Plenadren kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Hydrocortisonersatztherapie bei Schwangeren mit Nebennierenrindeninsuffizienz mit einem ungünstigen Ausgang der Schwangerschaft für die Mutter und/oder das ungeborene Kind verbunden ist. Hingegen ist eine unbehandelte NNR-Insuffizienz während der Schwangerschaft mit einem ungünstigen Ausgang sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind verbunden, weshalb es wichtig ist, dass die Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt wird.
• -Die Dosis von Hydrocortison ist bei Frauen mit Nebenniereninsuffizienz während der Schwangerschaft sorgfältig zu überwachen. Eine Dosisanpassung entsprechend dem individuellen klinischen Ansprechen wird empfohlen.
• +Die Hydrocortison-Substitution ist bei Frauen mit NNR-Insuffizienz während der Schwangerschaft sorgfältig zu überwachen. Eine Dosisanpassung entsprechend dem individuellen klinischen Ansprechen wird empfohlen.
• -Hydrocortison wird in die Muttermilch ausgeschieden. Plenadren kann während der Stillzeit angewendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die zur Ersatztherapie verwendeten Dosen von Hydrocortison klinisch relevante Auswirkungen auf das Kind haben. Bei Säuglingen von Müttern, die über längere Zeit hohe Dosen systemischer Glucocorticoide einnehmen, kann ein Risiko für eine Nebennierensuppression bestehen.
• -Fertilität
• -Patienten mit Nebenniereninsuffizienz haben nachweislich eine reduzierte Parität, was sehr wahrscheinlich auf die Grundkrankheit zurückzuführen ist. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Hydrocortison in den zur Ersatztherapie verwendeten Dosen die Fertilität beeinflusst.
• -
• +Hydrocortison wird in die Muttermilch ausgeschieden. Plenadren kann während der Stillzeit angewendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die zur Ersatztherapie verwendeten Hydrocortison-Dosen klinisch relevante Auswirkungen auf das Kind haben. Bei Säuglingen von Müttern, die über längere Zeit hohe Dosen systemischer Glucocorticoide einnehmen, kann ein Risiko für eine NNR-Suppression bestehen.
• -Plenadren hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist über Müdigkeit und kurzen Schwindelepisoden berichtet worden.
• -Eine unbehandelte und schlecht substituierte Nebenniereninsuffizienz kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
• +Entsprechende Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Während der Anwendung von Plenadren wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit und Benommenheit berichtet, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Hydrocortison wird als Ersatztherapie zur Wiederherstellung normaler Cortisolspiegel gegeben. Das Nebenwirkungsprofil in der Behandlung der Nebenniereninsuffizienz ist deshalb nicht vergleichbar mit dem bei anderen Erkrankungen, die sehr viel höhere Dosen von oralen oder parenteralen Glucocorticoiden erfordern.
• -In einer 12-wöchigen Studie war die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen für Plenadren-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung einmal täglich und Hydrocortison-Tabletten dreimal täglich insgesamt vergleichbar. Bei etwa jedem fünften Patienten wurde bis zu acht Wochen nach der ersten Umstellung von konventionellen Hydrocortison-Tabletten dreimal täglich auf die einmal tägliche Einnahme von Tabletten mit veränderter Freisetzung ein initialer Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen beobachtet. Diese Nebenwirkungen (Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Müdigkeit) sind allerdings nur leicht bis mittel schwer, vorübergehend und von kurzer Dauer, können jedoch eine Dosisanpassung oder eine zusätzliche Begleitmedikation erfordern. Siehe auch «Dosierung/Anwendung». Müdigkeit wurde sehr häufig berichtet.
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -In klinischen Studien wurden insgesamt 80 Patienten (Daten für 173 Patientenjahre) mit Plenadren behandelt. Die Nebenwirkungen in einer dreimonatigen kontrollierten Studie sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt aufgelistet:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Sicherheit von Plenadren wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt 80 Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz untersucht. Die Dauer der Exposition entsprach 173 Patientenjahren. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Nasopharyngitis, Müdigkeit, Influenza, Gastroenteritis und Kopfschmerzen.
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, welche in diesen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Plenadren beobachtet wurden, nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000)
• -Häufig: Gastroenteritis, Infektion der oberen Atemwege, Virusinfektion.
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (34%), Grippe (20%), Gastroenteritis (19%)
• +Häufig: Sinusitis, Virusinfektion, Tonsillitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Pneumonie
• +Endokrine Störungen
• +Häufig: akute NNR-Insuffizienz, Hyperthyreose
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Häufig: Gewichtszunahme
• -Häufig: Sedierung, Vertigo.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Trockenes Auge.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Schwindel (10%)
• +Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Häufig: Husten
• -Häufig: Ösophagitis, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Zahnerosion.
• +Sehr häufig. Diarrhoe (10%)
• +Häufig: Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Gastritis, Ösophagitis, andere Abdominalbeschwerden
• -Häufig: Pruritischer Hautausschlag.
• +Häufig: juckender Hautausschlag
• -Häufig: Gelenkschwellung.
• +Häufig: Arthralgien, Myalgien, Gelenkschwellung, Gelenksteifigkeit, Schmerzen in den Extremitäten
• -Sehr häufig: Müdigkeit.
• -Untersuchungen
• -Häufig: HDL-Abnahme, Gewichtszunahme.
• -Ausserdem wurden die folgenden Nebenwirkungen für andere Hydrocortison-Präparate berichtet, die in höheren Dosen für andere Indikationen als die Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz gegeben wurden (Häufigkeiten nicht bekannt).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Aktivierung von Infektionen (Tuberkulose, Pilz- und Virusinfektionen einschliesslich Herpes).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Induktion von Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Natrium- und Wasserretention sowie Ödemneigung, Hypertonie, Hypokaliämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Euphorie und Psychose, Schlaflosigkeit.
• -Augenerkrankungen
• -Erhöhter intraokularer Druck und Katarakt.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Dyspepsie und Verschlimmerung eines bestehenden Magenulkus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Cushing-artige Symptome, Striae, Ekchymosen, Akne und Hirsutismus, Wundheilungsstörung.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Osteoporose mit Spontanfrakturen.
• +Sehr häufig: Müdigkeit (21%)
• +Häufig: Pyrexie
• +In einer 12-wöchigen Studie waren Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei einmal täglicher Applikation von Plenadren-Tabletten jenen unter dreimal täglicher Gabe schnellfreisetzender Hydrocortison-Tabletten insgesamt vergleichbar. Bei etwa jedem fünften Patienten wurde bis zu acht Wochen nach der ersten Umstellung von konventionellen Hydrocortison-Tabletten dreimal täglich auf die einmal tägliche Einnahme von Plenadren ein initialer Anstieg der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen (Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit) waren meist nur leicht bis mittelschwer, vorübergehend und von kurzer Dauer, können jedoch eine Dosisanpassung oder eine zusätzliche Begleitmedikation erfordern.
• +Unter anderen Hydrocortison-Präparaten, die für andere Indikationen in höheren Dosierungen gegeben wurden, wurden darüber hinaus die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Aktivierung von Infektionen (Tuberkulose, Pilz- und Virusinfektionen einschliesslich Herpes), Störungen der Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Natrium- und Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Euphorie, Psychosen, erhöhter intraokulärer Druck, Katarakt, Hypertonie, Dyspepsie, Verschlimmerung eines vorbestehenden Ulcus ventriculi, Cushing-artige Symptome, Striae, Ekchymosen, Akne, Hirsutismus, Wundheilungsstörungen, Osteoporose (einschliesslich Fällen mit Spontanfrakturen), Ödemneigung.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Berichte über eine akute Toxizität und/oder Todesfälle nach Hydrocortison-Überdosierung sind selten. Es steht kein Antidot zur Verfügung. Die Symptome können von Erregung bis zu Manie oder Psychose reichen. Klinische Zeichen sind Blutdruckanstieg, erhöhter Plasmaglukosespiegel und Hypokaliämie. Eine Behandlung ist bei Reaktionen infolge chronischer Vergiftung wahrscheinlich nicht angezeigt, es sei denn, der Patient leidet an einer Erkrankung, die ihn ungewöhnlich empfindlich für die schädlichen Wirkungen von Hydrocortison machen würden. In diesem Fall ist eine symptomatische Behandlung nach Bedarf einzuleiten.
• +Berichte über eine akute Toxizität und/oder Todesfälle nach Hydrocortison-Überdosierung sind selten. Eine Überdosierung kann sich manifestieren durch Blutdruckanstieg, erhöhten Plasmaglukosespiegel und Hypokaliämie sowie durch psychische Symptome, welche von Erregung bis zu Manie oder Psychose reichen können.
• +Bei chronischer Überdosierung ist eine Behandlung wahrscheinlich nicht angezeigt, es sei denn, der Patient leidet an einer Erkrankung, die ihn ungewöhnlich empfindlich für die unerwünschten Wirkungen von Hydrocortison macht. In diesem Fall ist eine symptomatische Behandlung nach Bedarf einzuleiten. Es existiert kein Antidot.
• -ATC-Code: H02AB09
• -Pharmakodynamische Wirkung
• +ATC-Code
• +H02AB09.
• +Wirkungsmechanismus
• -Natürlich vorkommende Glucocorticoide (Hydrocortison und Cortisol), die auch salzretinierende Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz angewendet. Wegen ihrer starken entzündungshemmenden Wirkungen werden sie auch bei Erkrankungen vieler Organsysteme eingesetzt. Glucocorticoide verursachen tiefgreifende und vielfältige metabolische Wirkungen. Ausserdem modifizieren sie die Immunreaktionen des Körpers auf verschiedene Reize.
• +Natürlich vorkommende Glucocorticoide (Hydrocortison und Cortisol), die auch salzretinierende Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapie bei NNR-Insuffizienz angewendet. Glucocorticoide verursachen tiefgreifende und vielfältige metabolische Wirkungen. Ausserdem modifizieren sie die Immunreaktionen des Körpers auf verschiedene Reize.
• -Die zulassungsentscheidende Studie war eine randomisierte, zweiphasige, 12-wöchige Crossover-Multizenterstudie an 64 Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz, von denen 11 gleichzeitig an Diabetes mellitus und 11 an Hypertonie litten. Die Studie verglich einmal täglich eingenommene Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit dreimal täglich eingenommenen konventionellen Tabletten unter Verwendung derselben Tagesdosis von Hydrocortison (20 bis 40 mg).
• -Verglichen mit dreimal täglich eingenommenen konventionellen Tabletten führten einmal täglich eingenommene Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu einer erhöhten Cortisolexposition in den ersten vier Stunden nach der Einnahme am Morgen, aber zu einer reduzierten Exposition am späten Nachmittag/Abend und über den Zeitraum von 24 Stunden (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Beobachtete mittlere Serumcortisolkonzentration im Tagesverlauf nach oraler Gabe von Plenadren einmal täglich und Hydrocortison dreimal täglich bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz (n = 62).
• +In einer randomisierten, multizentrischen Crossover-Studie an n = 64 Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz wurde, bei einer Dosierung von 20-40 mg pro Tag, die Wirksamkeit von Plenadren (1x täglich morgens) über 12 Wochen mit der dreimal täglichen Einnahme konventioneller Hydrocortison-Tabletten verglichen. Eingeschlossen waren auch Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie.
• +Plenadren führte im Vergleich zur konventionellen Therapie zu einer erhöhten Cortisolexposition in den ersten vier Stunden nach der Einnahme, jedoch zu einer reduzierten Exposition am späten Nachmittag/Abend sowie bezogen auf den gesamten Zeitraum von 24 Stunden (siehe Abbildung).
• +Beobachtete mittlere Serumcortisolkonzentration im Tagesverlauf nach oraler Gabe von Plenadren einmal täglich und Hydrocortison dreimal täglich bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz (n = 62).
• -Resorption
• -Hydrocortison wird nach oraler Verabreichung rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer oralen 20-mg-Dosis (Tabletten) wurde eine Resorption von über 95% festgestellt. Hydrocortison ist nach dem biopharmazeutischen Klassifikationssystem (BCS) ein Arzneimittel der Klasse II mit hoher Darmpermeabilität und niedriger Auflösungsrate, insbesondere in höheren Dosen. Die Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung hat eine äussere Überzugsschicht, die eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht, und einen Kern mit retardierter Freisetzung. Der Tablettenteil mit sofortiger Freisetzung sorgt für einen schnellen Beginn der Resorption, und der Teil mit retardierter Freisetzung führt zu einem verlängerten Plasmaprofil von Cortisol. Die Bioverfügbarkeit (AUC0-24h) ist bei der Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung um 20% niedriger als bei derselben Tagesdosis von Hydrocortison in Form von dreimal täglich eingenommenen konventionellen Tabletten. Wenn die orale Dosis erhöht wird, steigt die Gesamtplasmakonzentration von Cortisol weniger als proportional. Die Exposition stieg um das Dreifache, wenn die Dosis von Hydrocortison mit veränderter Wirkstofffreisetzung von 5 mg auf 20 mg gesteigert wurde.
• -Die Resorptionsrate von Hydrocortison war nach Nahrungsaufnahme reduziert und führte zu einer Verlängerung der Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von durchschnittlich weniger als 1 Stunde auf über 2,5 Stunden. Andererseits war das Ausmass der Resorption und Bioverfügbarkeit für die 20-mg-Tablette nach Nahrungsaufnahme um ca. 30% höher als im Nüchternzustand, und es trat kein Resorptionsversagen oder Dose Dumping auf.
• +Plenadren-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung haben eine äussere Überzugsschicht, aus der eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt, und einen Kern mit retardierter Freisetzung. Die sofortige Freisetzung aus der äusseren Schicht führt zu einem schnellen Anstieg der Hydrocortison-Spiegel im Plasma, während die retardierte Freisetzung aus dem Tablettenkern eine Aufrechterhaltung der Cortisolspiegel über einen längeren Zeitraum gewährleistet.
• +Absorption
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrocortison bei Gabe von Plenadren wurde nicht bestimmt.
• +Hydrocortison ist ein lipophiler Wirkstoff und wird nach oraler Verabreichung rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer oralen 20-mg-Dosis (Tabletten) wurde eine Resorption von über 95% festgestellt. In Tierstudien fand sich jedoch ein starker First pass-Effekt in der Leber.
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC0-24h) ist bei der Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung um 20% niedriger als bei derselben Tagesdosis von Hydrocortison in Form von dreimal täglich eingenommenen konventionellen Tabletten. Wenn die orale Dosis erhöht wird, steigt die Gesamt-Plasmakonzentration von Cortisol weniger als proportional. So nahm die Hydrocortison-Exposition um den Faktor 3 zu, wenn die Plenadren-Dosis von 5 mg auf 20 mg erhöht wurde.
• +Nach Nahrungsaufnahme war bei Gabe von Plenadren 20mg die Resorption von Hydrocortison verzögert und die Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von durchschnittlich <1 Stunde auf >2,5 Stunden verlängert. Die Gesamtexposition war hingegen um ca. 30% erhöht.
• -Im Plasma ist Cortisol zu etwa 90% an corticosteroidbindendes Globulin (CBG, auch als Transcortin bezeichnet) und Albumin gebunden.
• +Im Plasma ist Cortisol zu etwa 90% an corticosteroidbindendes Globulin (CBG, Transcortin) und Albumin gebunden.
• +Metabolismus
• +Hydrocortison wird durch die 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11-ßHSD) Typ 1 und Typ 2 sowie unter Beteiligung von CYP3A4 in Leber, Nieren und anderen Geweben praktisch vollständig metabolisiert. Die Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv.
• -Die terminale Halbwertszeit nach intravenöser und oraler Gabe von Hydrocortison-Tabletten beträgt 1,5 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von Cortisol nach Verabreichung von Plenadren betrug etwa 3 Stunden und wurde durch die Freisetzung aus der Darreichungsform kontrolliert. Diese terminale Halbwertszeit ähnelt der Pharmakokinetik von endogenem Cortisol, das ebenfalls sekretionskontrolliert ist.
• -Hydrocortison (Cortisol) ist ein lipophiler Wirkstoff, der vollständig durch Metabolisierung mit niedriger Clearance und niedrigem intestinalen und hepatischem Extraktionsverhältnis eliminiert wird.
• -Hydrocortison wird durch Metabolisierung mittels der Enzyme 11βHSD Typ 1 und Typ 2 sowie CYP3A4 in der Leber und im peripheren Gewebe vollständig eliminiert. CYP3A4 ist an der Clearance von Cortisol durch Bildung von 6β-Hydroxycortisol beteiligt, welches im Urin ausgeschieden wird. Der Transport von Cortisol durch Membranen wird vermutlich vor allem durch passive Diffusion vermittelt, weshalb die renale und biliäre Clearance vernachlässigbar ist.
• +Inaktive Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden, hauptsächlich als Glucuronide und Sulfate, aber auch in Form nicht-konjugierter Metabolite. Nur 0,5% des Wirkstoffes werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• +Die terminale Halbwertszeit von Cortisol lag nach Gabe von Plenadren bei ca. 3 Stunden und wird überwiegend durch die verzögerte Freisetzung aus der Darreichungsform bestimmt.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Nur eine geringe Menge von Cortisol (<0,5% der täglichen Produktionsmenge) wird unverändert im Urin ausgeschieden. Dies bedeutet, dass Cortisol praktisch vollständig durch Metabolisierung eliminiert wird. Da sich eine schwere Nierenfunktionsstörung auf Arzneimittel auswirken kann, die vollständig durch Metabolismus eliminiert werden, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• -Leberfunktionsstörung
• -Es wurde keine Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Die Daten in der Literatur über Hydrocortison belegen jedoch, dass bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei schwerer Leberfunktionsstörung nimmt die funktionelle Lebermasse und damit die Fähigkeit zur Metabolisierung von Hydrocortison ab. Dies kann eine individuelle Dosisanpassung erfordern.
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern oder Jugendlichen vor.
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten < 18 Jahre vor.
• +Ältere Patienten
• +Die Pharmakokinetik von Plenadren wurde bei Patienten ≥ 65 Jahre nicht spezifisch untersucht.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Plenadren wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Da nur ein vernachlässigbarer Anteil des Cortisols unverändert renal eliminiert wird, ist jedoch bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Plenadren zu erwarten (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Es ist jedoch bekannt, dass bei schwerer Leberinsuffizienz die funktionelle Lebermasse und damit die Fähigkeit zur Metabolisierung von Hydrocortison reduziert ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Tierversuche zeigten, dass die pränatale Exposition gegenüber sehr hohen Dosen von Glucocorticoiden zu Fehlbildungen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) führen kann. Ausserdem zeigten tierexperimentelle Studien, dass die pränatale Exposition gegenüber hohen Dosen von Glucocorticoiden (die jedoch niedriger als die teratogenen Dosen waren) mit einem erhöhten Risiko für intrauterine Wachstumsretardierung, kardiovaskuläre Erkrankungen im Erwachsenenalter und bleibende Veränderungen der Glucocorticoid-Rezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens verbunden sein kann.
• +Tierversuche zeigten, dass die pränatale Exposition gegenüber sehr hohen Glucocorticoid-Dosen zu Fehlbildungen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) führen kann. Ausserdem zeigten tierexperimentelle Studien, dass die pränatale Exposition gegenüber hohen Glucocorticoid-Dosen (die jedoch niedriger als die teratogenen Dosen waren) mit einem erhöhten Risiko für intrauterine Wachstumsretardierung, kardiovaskuläre Erkrankungen im Erwachsenenalter und bleibende Veränderungen der Glucocorticoid-Rezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens verbunden sein kann.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 5 mg: Flasche zu 50 Tabletten, B
• -Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 20 mg: Flasche zu 50 Tabletten, B
• +Plenadren Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 5 mg: 50 [B]
• +Plenadren Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 20 mg: 50 [B]
• -DRAC AG, Murten.
• +Shire Switzerland GmbH, Zug.
• -Juli 2012.
• +August 2019.