• -Die Sayana Fertigspritze soll vor Gebrauch kräftig geschüttelt werden, um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes in der Suspension zu gewährleisten. Das Arzneimittel muss langsam bis zur vollständigen Entleerung der Spritze injiziert werden. Dieser Vorgang soll ca. 5 bis 7 Sekunden in Anspruch nehmen.
• +Die Sayana Fertigspritze soll vor Gebrauch kräftig geschüttelt werden, um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes in der Suspension zu gewährleisten.
• +Das Arzneimittel muss langsam bis zur vollständigen Entleerung der Spritze injiziert werden. Dieser Vorgang soll ca. 5 bis 7 Sekunden in Anspruch nehmen.
• -·Kinder und Jugendliche: Für eine Anwendung von Sayana vor der Menarche besteht keine Indikation. Es wurden keine Studien über die Anwendung von Sayana bei Frauen unter 18 Jahren durchgeführt, jedoch sind Daten über die Anwendung von i.m. verabreichtem Medroxyprogesteronacetat in dieser Patientengruppe verfügbar. Sayana wird für jugendliche Frauen als ungeeignet erachtet, aufgrund der unbekannten Langzeit-Effekte von Medroxyprogesteronacetat auf die Knochendichte während der kritischen Zeit des Knochenwachstums. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Sayana bei jugendlichen Frauen zu einer Verringerung des Knochenhöchstwertes und zu einem Risikoanstieg für osteoporotische Frakturen im späteren Leben führt.
• +·Kinder und Jugendliche: Für eine Anwendung von Sayana vor der Menarche besteht keine Indikation. Mit Sayana wurden keine Studien bei Frauen unter 18 Jahren durchgeführt, jedoch sind Daten über die Anwendung von i.m. verabreichtem Medroxyprogesteronacetat für diese Altersgruppe verfügbar. Sayana wird für jugendliche Frauen als ungeeignet erachtet, aufgrund der unbekannten Langzeit-Effekte von Medroxyprogesteronacetat auf die Knochendichte während der kritischen Zeit des Knochenwachstums. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Sayana bei jugendlichen Frauen zu einer Verringerung des Knochenhöchstwertes und zu einem Risikoanstieg für osteoporotische Frakturen im späteren Leben führt.
• -Verringerung der Knochenmineraldichte
• -Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen verringern den Östrogenspiegel im Serum und werden mit einem signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust in Zusammenhang gebracht, da sich der Knochenstoffwechsel auf einen niedrigeren Östrogenspiegel einstellt.
• -Der Knochenverlust erhöht sich mit der Dauer der Behandlung.
• -Der BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen besonders bedenklich, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist. Es ist nicht bekannt, ob MPA-Injektionen bei jungen Frauen die maximale Knochenmasse verringern und das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöhen können. Der BMD-Verlust scheint sowohl bei erwachsenen Frauen als auch bei weiblichen Jugendlichen nach dem Absetzen der MPA-Injektionen und entsprechender Normalisierung der ovariellen Östrogenproduktion in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie an erwachsenen Frauen, die bis zu fünf Jahre mit MPA-Injektionen (150 mg i.m. alle 12 Wochen) zur Kontrazeption behandelt wurden, wurde eine mittlere Verringerung der BMD der Wirbelsäule und Hüfte um 5-6% festgestellt. In der Kontrollgruppe trat keine signifikante BMD-Veränderung auf. Während der ersten zwei Jahre der Behandlung war die BMD-Verringerung stärker ausgeprägt als in den nachfolgenden Jahren. Nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren wurde eine mittlere Verringerung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% und 5.38% festgestellt. Die mittlere Veränderung der Knochenmineraldichte in der gesamten Hüfte und dem Oberschenkelhals war ähnlich. Nach dem Absetzen der MPA-Injektionen kam es während einer zweijährigen Nachsorgephase zu einer zunehmenden Erholung der Knochenmineraldichte, teilweise bis auf den Ausgangswert. Zwei Jahre nach Behandlungsende war die BMD an Lendenwirbelsäule und Hüfte noch um 2.1% gegenüber dem Ausgangswert vor Therapie reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Rekonvaleszenz in Zusammenhang gebracht.
• -In einer retrospektiven Kohortenstudie an Frauen in Grossbritannien (n=312'395) wurde die Inzidenz von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA (150 mg alle 12 Wochen i.m.) mit jener bei Anwenderinnen anderer Kontrazeptiva verglichen. Insgesamt wurden während der Beobachtungsdauer von durchschnittlich 5.5 Jahren 11'822 Frakturen registriert. Es fand sich in der Depot-MPA-Gruppe ein signifikant erhöhtes Frakturrisiko (RR 1.41 [95% CI 1.35-1.47]). Allerdings wiesen jene Patientinnen, welche Depot-MPA erhielten, bereits in den letzten 6 Monaten vor der ersten Injektion ein erhöhtes Frakturrisiko auf (RR 1.28 [95% CI 1.07-1.53]). Somit ist unklar, ob das erhöhte Frakturrisiko unter Depot-MPA auf die Gestagentherapie oder aber darauf zurückzuführen ist, dass Frauen mit Risikofaktoren für Frakturen häufiger mit Depot-MPA behandelt wurden. Typische Osteoporose-bedingte Fraktur-Lokalisationen waren in der untersuchten Population selten (Wirbelfrakturen n=176, Hüftfrakturen n=46).
• -Der Verlauf der Knochendichte wurde ausserdem in einer offenen klinischen Studie an weiblichen Jugendlichen (n=389) im Alter von 12-18 Jahren untersucht, welche über bis zu 240 Wochen (4.6 Jahre) 150 mg MPA alle 12 Wochen i.m. erhielten, mit einer Nachbeobachtungsphase von 2 Jahren. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Unter Depot-MPA hatte die BMD an der Lendenwirbelsäule (LWS) nach 4.6 Jahren im Mittel um 2.1% abgenommen, am Hüftknochen um 6.4% und am Schenkelhals um 5.4%. Im Gegensatz dazu kam es bei unbehandelten Jugendlichen im selben Zeitraum zu einer Zunahme der BMD um 6.4% (LWS), 1.7% (Hüfte) bzw. 1.9% (Schenkelhals). Nach Absetzen von MPA kam es bereits während des ersten Jahres zu einer Erholung der BMD insbesondere an LWS und Hüfte.
• -Sayana soll langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife mit berücksichtigen.
• +Einfluss auf den Knochen
• +Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen verringern den Östrogenspiegel im Serum. Mehrere klinische und epidemiologische Studien fanden sowohl bei Erwachsenen als auch bei jugendlichen Anwenderinnen von Depot-MPA einen statistisch signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dieser war nicht in allen Fällen nach dem Absetzen vollständig reversibel. Während der Anwendung von MPA und in den ersten Jahren danach ging die Reduktion der BMD nicht mit einer erhöhten Frakturrate einher. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die beobachtete Reduktion der BMD langfristig ein erhöhtes Risiko für Frakturen zur Folge haben könnte.
• +Der BMD-Verlust ist in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum darstellt. Es ist nicht bekannt, ob MPA-Injektionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen die maximale Knochenmasse verringern und das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöhen können.
• +Der BMD-Verlust nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Sayana soll daher langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife mit berücksichtigen.
• -Medroxyprogesteronacetat wird in-vitro hauptsächlich mittels Hydroxylierung durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann daher zu einer Reduktion der Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat und möglicherweise zu Durchbruchblutungen und/oder Schwangerschaften führen.
• -CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und Aminoglutethimid (Induktor von CYP3A4, CYP2C8/9 und CYP2C19) wurden die Medroxyprogesteronacetat-Plasmaspiegel um ca. 70% reduziert. Weitere Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat und Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).
• +Medroxyprogesteronacetat wird in-vitro hauptsächlich mittels Hydroxylierung durch CYP3A4 metabolisiert.
• +CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer Reduktion der Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat und möglicherweise zu Durchbruchblutungen und/oder Schwangerschaften führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und Aminoglutethimid (Induktor von CYP3A4, CYP2C8/9 und CYP2C19) wurden die Medroxyprogesteronacetat-Plasmaspiegel um ca. 70% reduziert. Weitere Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat und Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).
• +Darüber hinaus können auch Hemmer der nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) den Metabolismus von Gestagenen induzieren. Insbesondere wurde für Efavirenz eine entsprechende Interaktion mit verschiedenen Gestagenen gefunden, mit einer Reduktion der AUC um ≥50%. Auch für Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Boceprevir, Nelfinavir, Telaprevir) wurden Interaktionen mit Gestagenen beschrieben. Bei gleichzeitiger Gabe dieser Wirkstoffe kann es zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Gestagenspiegel kommen. Für Medroxyprogesteronacetat liegen zwar keine entsprechenden Daten vor; es muss jedoch mit ähnlichenen Interaktionen gerechnet werden.
• +
• -Bei Kindern aus Schwangerschaften, die 1 bis 2 Monate nach Injektion von
• -150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. eintraten, wurde über ein reduziertes Geburtsgewicht berichtet. Das absolute Risiko ist jedoch gering, da Schwangerschaften unter Anwendung von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. ungewöhnlich sind. Untersuchungen an Kindern, die einer Medroxyprogesteronacetat-Exposition in-utero ausgesetzt waren und bis ins Jugendlichenalter nachverfolgt wurden, ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigungen ihrer Gesundheit oder ihrer physischen, intellektuellen, sexuellen oder sozialen Entwicklung.
• +Bei Kindern aus Schwangerschaften, die 1 bis 2 Monate nach Injektion von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. eintraten, wurde über ein reduziertes Geburtsgewicht berichtet. Das absolute Risiko ist jedoch gering, da Schwangerschaften unter Anwendung von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. ungewöhnlich sind. Untersuchungen an Kindern, die einer Medroxyprogesteronacetat-Exposition in-utero ausgesetzt waren und bis ins Jugendlichenalter nachverfolgt wurden, ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigungen ihrer Gesundheit oder ihrer physischen, intellektuellen, sexuellen oder sozialen Entwicklung.
• -Die Sicherheit von Sayana wurde in klinischen Studien an rund 2000 Frauen untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien unter der Anwendung von subkutan appliziertem Depot-MPA beobachtet wurden. Die 3 am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen, Metrorrhagien und Gewichtszunahme.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Marktüberwachung: Zusätzlich wurden unerwünschte Wirkungen von medizinischer Signifikanz, die aus der Marktüberwachung von Depot-MPA (subkutan) gemeldet wurden, ebenfalls in die nachfolgende Auflistung eingeschlossen.
• -Reaktionen an der Applikationsstelle wurden insgesamt bei 6.1% der Anwenderinnen berichtet.
• -Angegeben werden ausserdem unerwünschte Wirkungen, welche unter Anwendung von intramuskulärem Depot-MPA (150 mg) zur Kontrazeption gemeldet wurden (mit der Häufigkeitskategorie «nicht bekannt»).
• -
• +Die Sicherheit von Sayana wurde in klinischen Studien an rund 2000 Frauen untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von subkutan oder intramuskulär appliziertem Depot-MPA beobachtet wurden. Die 3 am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen, Metrorrhagien und Gewichtszunahme.
• +Reaktionen an der Applikationsstelle wurden unter Sayana insgesamt bei 6.1% der Anwenderinnen berichtet.
• -Nicht bekannt: Bilirubinerhöhung
• +Nicht bekannt: Bilirubinerhöhung.
• +Klinische Sicherheit
• +Der Einfluss von Depot-MPA (150 mg i.m. alle 12 Wochen) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
• +In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Eine Reduktion der BMD wurde insbesondere während der ersten beiden Anwendungsjahre nachgewiesen, während die Knochendichte danach nur noch geringfügig weiter abnahm. So lag die Reduktion der mittleren BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren bei 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.
• +Nach dem Absetzen von Depot-MPA kam es zu einer teilweisen Erholung der BMD. Zwei Jahre nach Behandlungsende war sie an LWS und Hüfte gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn noch um 2.1% reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Erholung der BMD in Zusammenhang gebracht.
• +In einer offenen klinischen Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren wurde ebenfalls die BMD an LWS, Hüfte und Schenkelhals bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption. Die Mädchen im Depot-MPA-Arm erhielten durchschnittlich 9 Injektionen. 114 Jugendliche wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 240 Wochen kontinuierlich mit Depot-MPA behandelt. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegen über dem Ausgangswert, während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte im selben Zeitraum erwartungsgemäss zunahm. Wie bei Erwachsenen fand sich die stärkste Reduktion während der ersten beiden Anwendungsjahre, während die BMD danach nur noch geringfügig weiter abnahm, wobei die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker war als an der LWS. An der Hüfte lag die Reduktion der mittleren BMD nach 60, 120 und 240 Wochen bei 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%.
• +Die Probandinnen wurden nach Absetzen von Depot-MPA über bis zu 240 Wochen nachbeobachtet. Während des Follow-up kam es zu einer Erholung der BMD. Die durchschnittliche Zeitdauer, bis der jeweilige Ausgangswert wieder erreicht war, lag dabei zwischen 1 Jahr an der LWS und 4.6 Jahren an der Hüfte. Wie bei Erwachsenen, so wurde auch hier eine längere Anwendungsdauer mit einer langsameren Regeneration in Verbindung gebracht. Ausserdem erfolgte die Erholung der BMD bei Raucherinnen langsamer als bei Nichtraucherinnen.
• +In einer retrospektiven Kohortenstudie (n=41'876) an Daten der «General Practice Research Database» (GPRD) war während der im Durchschnitt fünfjährigen Beobachtungsdauer das Risiko von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA höher als bei Nicht-Anwenderinnen (incidence rate ratio 1.41; 95%-Konfidenzintervall 1.35-1.47). Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auf Depot-MPA oder aber auf Unterschiede in Lebensstil-Faktoren zurückzuführen ist, welche ebenfalls einen Einfluss auf das Frakturrisiko haben. Innerhalb der Gruppe der Anwenderinnen von Depot-MPA war das Frakturrisiko nach Beginn der Anwendung nicht signifikant höher als vor Behandlungsbeginn (RR 1.08; 95%-KI: 0.92, 1.26). Die Studie ermöglicht keine Aussage darüber, ob die Anwendung von Depot-MPA einen Einfluss auf die Frakturrate später im Leben haben könnte.
• +In einer publizierten Querschnitts-Studie (Watson et al. 2006) wurde das Frakturrisiko unter Depot-MPA spezifisch in einer Population von Frauen im gebärfähigen Alter mit «developmental disabilities» (z.B. Zerebralparese, mentale Retardierung, Epilepsie, Autismus) untersucht (d.h. einer Population mit bereits erhöhtem Frakturrisiko). In dieser Studie fand sich für (aktuelle oder frühere) Anwenderinnen von Depot-MPA ein signifikant erhöhtes Risiko für osteoporotische Frakturen (OR=2.4; 95%-KI 1.3-4.4).
• -Effekt des Körpergewichtes: Die Auswirkungen des Körpergewichtes auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde an 42 Frauen untersucht, deren Body Mass Index (BMI) von 18.2 bis 46.0 kg/m2 reichte. Die AUC0-91-Werte für Medroxyprogesteronacetat betrugen 68.5, 74.8 bzw. 61.8 ng× d/ml bei Frauen in den BMI-Kategorien ≤25 kg/m2, >25 bis ≤30 kg/m2 bzw. >30 kg/m2. Die durchschnittliche Medroxyprogesteron-Cmax in den genannten BMI-Kategorien betrug 1.65 ng/ml bzw. 1.76 ng/ml bzw. 1.40 ng/ml. Der Range der Tiefstkonzentrationen (Cmin) und der Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat war innerhalb der 3 BMI-Gruppen vergleichbar.
• +Effekt des Körpergewichtes: Die Auswirkungen des Körpergewichtes auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde an 42 Frauen untersucht, deren Body Mass Index (BMI) von 18.2 bis 46.0 kg/m2 reichte. Die AUC0-91-Werte für Medroxyprogesteronacetat betrugen 68.5, 74.8 bzw. 61.8 ng × d/ml bei Frauen in den BMI-Kategorien ≤25 kg/m2, >25 bis ≤30 kg/m2 bzw. >30 kg/m2. Die durchschnittliche Medroxyprogesteron-Cmax in den genannten BMI-Kategorien betrug 1.65 ng/ml bzw. 1.76 ng/ml bzw. 1.40 ng/ml. Der Range der Tiefstkonzentrationen (Cmin) und der Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat war innerhalb der 3 BMI-Gruppen vergleichbar.
• -Mai 2017.
• -LLD V013
• +Januar 2018.
• +LLD V017