• -Kapselinhalt: Silica colloidalis anhydrica, Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas.
• +Kapselinhalt: Silica colloidalis anhydrica, Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas.
• -Es besteht eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und QT Verlängerungen. Bei 34 von 1'619 Patienten (2.1%) wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt.
• -In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• +Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Crizotinib-Plasmakonzentration und dem QTc Intervall. Bei 34 von 1‘619 Patienten (2.1%) wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1‘585 Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• +Gastrointestinale Perforation
• +In klinischen Studien mit Crizotinib wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet. Bei der Anwendung von Crizotinib nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Verlauf berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Perforation (z.B. Divertikulitis in der Vorgeschichte, Metastasen des Gastrointestinaltrakts, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation) sollte Crizotinib mit Vorsicht angewendet werden.
• +Crizotinib sollte abgesetzt werden, wenn Patienten eine gastrointestinale Perforation entwickeln.
• +
• -Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• +Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• -Häufig: Verminderte Testosteronspiegel im Blut (einschliesslich Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus).
• +Häufig: Verminderter Testosteronspiegel im Blut (einschliesslich Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus).
• -Sehr häufig: Schwindel (25.7%; einschliesslich Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, orthostatischer Schwindel, Präsynkope), Neuropathie (25.3%; einschliesslich brennendes Gefühl, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörungen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hypotonus, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Fibularisparalyse, Polyneuropathie, Gefühlsstörungen), brennendes Gefühl auf der Haut, Dysgeusie (21.1%).
• +Sehr häufig: Schwindel (25.7%; einschliesslich Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, orthostatischer Schwindel, Präsynkope), Neuropathie (25.3%; einschliesslich brennendes Gefühl, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörungen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hypotonus, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Fibularisparalyse, Polyneuropathie, Gefühlsstörungen, brennendes Gefühl auf der Haut), Dysgeusie (21.1%).
• +Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (einschliesslich Darmperforation, Dickdarmperforation).
• +
• -Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs. Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte bei Mäusen, die ALK Fusionsprotein exprimierende Tumorxenografte trugen, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt.
• +Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTKs. Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt.
• -Von den 53 ROS1positiven Patienten in Studie 1001 waren 15 (28%) ≥65 Jahre.
• +Von den 53 ROS1-positiven Patienten in Studie 1001 waren 15 (28%) ≥65 Jahre.
• -März 2017.
• -LLD V025
• +Juni 2017.
• +LLD V026