• -Lyophilisat:
• -Wirkstoff: Moroctocogum alpha (humaner Gerinnungsfaktor VIII mittels rekombinanter DNS-Technologie in CHO-Zellen hergestellt [CHO = Chinese Hamster Ovary])
• +Lyophilisat
• +Wirkstoff: Moroctocogum alpha (humaner Gerinnungsfaktor VIII mittels rekombinanter DNS-Technologie in CHO-Zellen hergestellt [CHO = Chinese Hamster Ovary]).
• -Lösungsmittel:
• -Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke
• +Lösungsmittel
• +Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.
• -Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays bestimmt. Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt 7600-13'800 I.E./mg Protein.
• +Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays bestimmt. Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt 7600–13'800 I.E./mg Protein.
• -Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren. Bei der Überwachung der Faktor VIII-Aktivitätsspiegel während der Behandlung mit ReFacto AF wird die Verwendung des in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays ausdrücklich empfohlen. Der chromogene Assay bringt Ergebnisse, die höher sind als die, die bei Verwendung des One-Stage-Gerinnungs-Assays beobachtet werden. Typischerweise sind die Ergebnisse des One-Stage-Gerinnungs-Assays 20–50% niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto AF Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden. Siehe auch "Pharmakokinetik".
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten auf der Zweikammer-Fertigspritze benützen, um die Chargennummer in ihrer Agenda zu dokumentieren oder um allfällige unerwünschte Wirkungen zu melden.
• +Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren. Bei der Überwachung der Faktor VIII-Aktivitätsspiegel während der Behandlung mit ReFacto AF wird die Verwendung des in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays ausdrücklich empfohlen. Der chromogene Assay bringt Ergebnisse, die höher sind als die, die bei Verwendung des One-Stage-Gerinnungs-Assays beobachtet werden. Typischerweise sind die Ergebnisse des One-Stage-Gerinnungs-Assays 20–50% niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto AF Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden. Siehe auch «Pharmakokinetik».
• -Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)
• +Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) × 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)
• -Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Erforderlicher Faktor VIII-Spiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/ Dauer der Therapie (Tage)
• +Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Erforderlicher Faktor VIII-Spiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/Dauer der Therapie (Tage)
• -Beginnende Hämarthrosen, Blutungen im Muskel- oder Mundbereich 20-40 Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die Blutungen den Schmerzen zufolge gestillt sind oder eine Wundheilung erreicht wurde.
• +Beginnende Hämarthrosen, Blutungen im Muskel- oder Mundbereich 20–40 Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die Blutungen den Schmerzen zufolge gestillt sind oder eine Wundheilung erreicht wurde.
• -Lebensbedrohliche Blutungen 60-100 Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24 Stunden, bis der Patient ausser Gefahr ist.
• +Lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24 Stunden, bis der Patient ausser Gefahr ist.
• -Es wird empfohlen, während der Behandlung entsprechende Kontrollen der Faktor VIII-Spiegel durchzuführen, um die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Infusionen zu bestimmen. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe einer Koagulationsanalyse (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unbedingt erforderlich. Bei einzelnen Patienten kann das Ansprechen auf substituierten Faktor VIII schwanken, wodurch es zu unterschiedlichen in vivo-Recovery und Halbwertszeiten kommen kann.
• +Es wird empfohlen, während der Behandlung entsprechende Kontrollen der Faktor VIII-Spiegel durchzuführen, um die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Infusionen zu bestimmen. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe einer Koagulationsanalyse (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unbedingt erforderlich. Bei einzelnen Patienten kann das Ansprechen auf substituierten Faktor VIII schwanken, wodurch es zu unterschiedlichen Recovery-Werten und Halbwertszeiten kommen kann.
• -Patienten, die eine Faktor VIII Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden. Wird die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein Assay durchgeführt werden, um festzustellen, ob Faktor VIII-Inhibitoren vorhanden sind. Daten aus klinischen Studien zeigten, dass bei einem Inhibitorspiegel niedriger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.), die Verabreichung zusätzlichen Gerinnungsfaktors den Inhibitor neutralisieren kann.
• +Patienten, die eine Faktor VIII Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden. Wird die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor VIII-Inhibitor vorhanden ist. Daten aus klinischen Studien zeigten, dass bei einem Inhibitorspiegel niedriger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.), die Verabreichung zusätzlichen Gerinnungsfaktors den Inhibitor neutralisieren kann.
• -Nierenfunktionsstörungen/Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionstörungen/Leberfunktionsstörungen
• -Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden. Im Rahmen einer Studie mit ReFacto an Kindern unter 6 Jahren zeigte die pharmakokinetische Analyse eine Halbwertszeit und Wiederfindung (Recovery), die niedriger waren als bei älteren Kindern oder Erwachsenen, siehe auch "Pharmakokinetik".
• +Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden. Im Rahmen einer Studie mit ReFacto an Kindern unter 6 Jahren zeigte die pharmakokinetische Analyse eine Halbwertszeit und Wiederfindung (Recovery), die niedriger waren als bei älteren Kindern oder Erwachsenen, siehe auch «Pharmakokinetik».
• +Ältere Patienten
• +In klinischen Studien waren keine Patienten eingeschlossen, die 65 Jahre oder älter waren. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten auf individueller Basis bestimmt werden.
• -ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht. Das Auflösen von ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze erfolgt wie in der Rubrik "Sonstige Hinweise" unter "Hinweise für die Handhabung" beschrieben.
• +ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht. Das Auflösen von ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze erfolgt wie in der Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
• -Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (wie z.B. Nesselausschlag, allgemeine Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, Stenoseatmung, niedriger Blutdruck) sowie Anaphylaxie aufgeklärt werden. Bei Auftreten von allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die Verabreichung von ReFacto AF sofort zu unterbrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle eines Schocks müssen die derzeitigen medizinischen Standards zur Schockbehandlung beachtet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, das Produkt sofort abzusetzen und abhängig von Typ und der Schwere der Reaktion ihren Arzt zu kontaktieren/eine Notfallaufnahme aufzusuchen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
• -Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind im Allgemeinen gegen die blutgerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII gerichtete Immunglobuline der Klasse G (IgG), die unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma gemessen werden. Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung korreliert mit dem Umfang der Anwendung von Gerinnungsfaktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Anwendungstage am grössten ist.
• +Überempfindlichkeit
• +Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (wie z.B. Nesselausschlag, allgemeine Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, Stenoseatmung, niedriger Blutdruck) sowie Anaphylaxie aufgeklärt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten von allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die Verabreichung von ReFacto AF sofort zu unterbrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle eines Schocks müssen die derzeitigen medizinischen Standards zur Schockbehandlung beachtet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, das Produkt sofort abzusetzen und abhängig von Typ und der Schwere der Reaktion ihren Arzt zu kontaktieren/eine Notfallaufnahme aufzusuchen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
• +Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)
• +Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind im Allgemeinen gegen die blutgerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII gerichtete Immunglobuline der Klasse G (IgG), die unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma gemessen werden. Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung korreliert mit dem Umfang der Anwendung von Gerinnungsfaktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Anwendungstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Anwendungstagen entwickeln.
• -Patienten, die mit rekombinantem Gerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sollten sorgfältig durch angemessene klinische Beobachtungen und Laboruntersuchungen auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden (siehe auch Kapitel "Unerwünschte Wirkungen").
• -Während der klinischen Studien und nach Markteinführung von ReFacto wurde vereinzelt über eine mangelhafte Wirkung, besonders bei Patienten in der Prophylaxe, berichtet. Diese mangelhafte Wirkung von ReFacto wurde beschrieben als „Blutungen in Zielgelenke“, „Blutung in neue Gelenke“ oder „das subjektive Gefühl einer neuen Blutung" beim Patienten.
• -Bei einer Umstellung auf ReFacto AF ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und zu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen.
• -Im Interesse der Patientensicherheit wird empfohlen, dass nach Möglichkeit bei jeder Verabreichung von ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze an den Patienten der Produktname und die Chargennummer des Produktes notiert werden. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten auf der Zweikammer-Fertigspritze benützen, um die Chargennummer in ihrer Agenda zu dokumentieren oder um allfällige unerwünschte Wirkungen zu melden.
• +Patienten, die mit rekombinantem Gerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sollten sorgfältig durch angemessene klinische Beobachtungen und Laboruntersuchungen auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Berichte über mangelhafte Wirkung
• +Während der klinischen Studien und nach Markteinführung von ReFacto wurde vereinzelt über eine mangelhafte Wirkung, besonders bei Patienten in der Prophylaxe, berichtet. Diese mangelhafte Wirkung von ReFacto wurde beschrieben als «Blutungen in Zielgelenke», «Blutung in neue Gelenke» oder «das subjektive Gefühl einer neuen Blutung» beim Patienten.
• +Bei Verschreibung von ReFacto AF ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und zu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Natriumgehalt
• -In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit.
• -Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposition days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. Achtundneunzig (98) der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.
• +In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit. Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposition days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. Achtundneunzig (98) der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.
• -Für die Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) mit ReFacto AF liegen keine klinischen Daten vor. Es laufen jedoch klinische Studien mit ReFacto AF bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs). Bisherige Zwischenergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Inhibitorrate in ähnlichem Rahmen bewegt wie bei ReFacto. In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) zuvor unbehandelten Patienten (PUP) unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E. und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.
• -Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis „je Patient“ abgeschätzt und werden gemäss der folgenden Kategorien beschrieben: „Sehr häufig“ (≥1/10), „Häufig“ (≥1/100 bis <1/10), und „Gelegentlich“ (≥1/1000 bis <1/100).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad abnehmend aufgeführt.
• - Häufigkeit des Auftretens je Patient von ReFacto oder von ReFacto AF
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 bis <1/10) Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems Faktor VIII-Hemmkörper - PUPs Faktor VIII-Hemmkörper - PTPs
• -Störungen des Immunsystems Anaphylaktoide Reaktionen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie
• -Störungen des Nervensystems Kopfschmerzen Neuropathie, Schwindel, Somnolenz, Störungen des Geschmackssinns
• -Funktionsstörungen des Herzens Angina pectoris, Tachykardie, Herzklopfen
• -Funktionsstörungen der Gefässe Hämorraghie/Hämatom niedriger Blutdruck, Thrombophlebitis, Vasodilatation, Hitzegefühl
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Atemnot, Husten
• -Gastrointestinale Störungen Erbrechen Übelkeit abdominale Schmerzen, Durchfall
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria, Hautjucken, Ausschlag, Hyperhidrosis
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Arthralgie Myalgie
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Asthenie, Pyrexie, Komplikationen beim Gefässzugang einschliesslich Komplikationen mit einem permanenten Venenkatheter Schüttelfrost, Kältegefühl, Entzündung an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle
• -Untersuchungen Anstieg der Laborwerte für Antikörper gegen CHO-Protein, Anstieg der Laborwerte für FVIII-Antikörper Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Blutbilirubin erhöht, Blutkreatinin-Phosphokinase erhöht
• -
• +Für die Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) mit ReFacto AF liegen keine klinischen Daten vor. Es laufen jedoch klinische Studien mit ReFacto AF bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs). Bisherige Zwischenergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Inhibitorrate in ähnlichem Rahmen bewegt wie bei ReFacto. In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) zuvor unbehandelten Patienten (PUP) unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E./ml und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E./ml. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.
• +Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis «je Patient» abgeschätzt und werden gemäss der folgenden Kategorien beschrieben: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis <1/10), und «Gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit abnehmend aufgeführt.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Sehr häufig: Faktor VIII Hemmung (PUPs) (30.7%).
• +Häufig: Faktor VIII Hemmung (PTPs).
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Häufig: Antikörpertest positiv, Antikörper gegen Faktor VIII positiv.
• +Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Häufig: verminderter Appetit.
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (19.5%).
• +Häufig: Schwindelgefühl.
• +Gelegentlich: Geschmacksstörung, periphere Neuropathie, Somnolenz.
• +Herzerkrankungen:
• +Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen, Angina pectoris.
• +Gefässerkrankungen:
• +Häufig: Blutung, Hämatom.
• +Gelegentlich: Hitzewallung, Hypotonie, Thrombophlebitis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Sehr häufig: Husten (13.3%).
• +Gelegentlich: Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz.
• +Erkrankungen des hepato-biliären Systems:
• +Häufig: Leberfunktionsstest anomal.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Häufig: Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Hyperhidrosis.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Arthralgie (14.8%).
• +Häufig: Myalgie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr häufig: Fieber (18.0%).
• +Häufig: Reaktionen im Zusammenhang mit dem Venenkatheter, Schüttelfrost.
• +Gelegentlich: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Entzündung an der Injektionsstelle.
• +Untersuchungen:
• +Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• -Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) zeigten in einer Studie mit ReFacto einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen.
• -Treten Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung von ReFacto AF in Zusammenhang stehen könnten, muss entweder die Applikationsrate verringert oder aber die Anwendung abgebrochen werden - je nach Reaktion des Patienten.
• -
• +Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) zeigten in einer Studie mit ReFacto (mit dem vorherigen Prozess hergestellt) einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen.
• -Ein Ereignis einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und ein als „Verwirrtheit“ beschriebenes Ereignis bei einem 13-jährigen Patienten wurden als „möglicherweise mit der ReFacto AF-Behandlung in Zusammenhang stehend“ berichtet.
• +Ein Ereignis einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und ein als «Verwirrtheit» beschriebenes Ereignis bei einem 13-jährigen Patienten wurden als «möglicherweise mit der ReFacto AF-Behandlung in Zusammenhang stehend» berichtet.
• -ATC-Code: B02BD02.
• -ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und posttranslationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
• -Der Herstellungsprozess von ReFacto wurde geändert, um jegliches exogene, vom Menschen oder Tier stammende Protein im Zellkultur-Prozess, bei der Aufreinigung oder in der Endformulierung zu eliminieren. Das Suffix AF bedeutet "Albumin-frei".
• +ATC-Code: B02BD02
• +ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
• +Der Herstellungsprozess von ReFacto wurde geändert, um jegliches exogene, vom Menschen oder Tier stammende Protein im Zellkultur-Prozess, bei der Aufreinigung oder in der Endformulierung zu eliminieren. Das Suffix AF bedeutet «Albumin-frei».
• -In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (ondemand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3x wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die "Intent-To-Treat" (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).
• -Von den 94 Patienten der ITT-Population nahmen 30 Patienten mit FVIII:C 1% auch an der doppelblinden, randomisierten, crossover Pharmakokinetik(PK)-Periode der Studie teil. Sie wurden in die "Per-Protocol"-Population zur Analyse der pharmakokinetischen Equivalenz gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat und der vollen PK-Charakterisierung eingeschlossen. Die Resultate dieser Analysen zeigten, dass ReFacto AF pharmakokinetisch equivalent gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat ist und dass das pharmakokinetische Profil von ReFacto AF während 6 Monaten wiederholten Gebrauchs stabil blieb (siehe auch Kapitel "Pharmakokinetik").
• +Immuntoleranzinduktion
• +Die Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) wurden an Hämophilie-A-Patienten erhoben, die Inhibitoren gegen den Faktor VIII entwickelt hatten. Als Teil der pivotalen Studie mit ReFacto an PUPs wurden ITI-Daten von 25 Patienten überprüft (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Von diesen 25 Patienten wiesen 20 eine Abnahme des Inhibitortiters auf <0.6 B.E./ml auf. 11 von ihnen gehörten zu den 15 Patienten, die anfänglich hohe Titer hatten (≥5 B.E./ml) und 9 gehörten zu den 10 Patienten, die anfänglich niedrige Titer hatten. Von den 6 Patienten, die niedrige Inhibitortiter entwickelten aber keine ITI erhielten, wiesen 5 eine ähnliche Abnahme des Titers auf. Es liegen keine Langzeitergebnisse vor.
• +Klinische Wirksamkeit
• +In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (on-demand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3× wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die «Intent-To-Treat» (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).
• +Von den 94 Patienten der ITT-Population nahmen 30 Patienten mit FVIII:C 1% auch an der doppelblinden, randomisierten, crossover Pharmakokinetik(PK)-Periode der Studie teil. Sie wurden in die «Per-Protocol»-Population zur Analyse der pharmakokinetischen Equivalenz gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat und der vollen PK-Charakterisierung eingeschlossen. Die Resultate dieser Analysen zeigten, dass ReFacto AF pharmakokinetisch equivalent gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat ist und dass das pharmakokinetische Profil von ReFacto AF während 6 Monaten wiederholten Gebrauchs stabil blieb (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder "sehr gut" oder "gut" für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als "normal" oder "nicht vorhanden" beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.
• +In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder «sehr gut» oder «gut» für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als «normal» oder «nicht vorhanden» beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.
• -In einer Studie, in der die Aktivität von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für den K-Wert 100.6%, für AUC 99.5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt „0“ bis „unendlich“) 98.1%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80% bis 125%, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe "Dosierung/Anwendung") aus einer crossover-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen FVIII-Konzentrat an 18 zuvor behandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
• +In einer Studie, in der die Aktivität von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für die Recovery 100.6%, für AUCt 99.5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt «0» bis «unendlich») 98.1%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80% bis 125%, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe «Dosierung/Anwendung») aus einer cross-over-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen FVIII-Konzentrat an 18 zuvor behandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
• -AUC [I.E.-h/ml] 19.9 4.9 19.9
• -1/2 [h] 14.8 5.6 12.7
• +AUCt [I.E.-h/ml] 19.9 4.9 19.9
• +t½ [h] 14.8 5.6 12.7
• -K-Wert [I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kg verabreichten FVIII] 2.4 0.38 2.5
• +Recovery [I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kg verabreichten FVIII] 2.4 0.38 2.5
• -Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt „0“ bis „letzte messbare Konzentration“; t1/2 = Halbwertszeit; CL = Clearance; MRT = mittlere Verweildauer; K-Wert = inkrementelle Recovery; SD = Standardabweichung.
• -In einer Studie mit crossover-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre) zum Ausgangszeitpunkt und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert „Monat 6“ zu „Ausgangszeitpunkt“ für den K-Wert 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104.0%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen „Monat 6“ zu „Ausgangszeitpunkt“ der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenz-Fensters von 80% bis 125%. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.
• +Abkürzungen: AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt «0» bis «letzte messbare Konzentration»; t½ = Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII Aktivität; MRT = mittlere Verweildauer; SD = Standardabweichung.
• +In einer Studie mit cross-over-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre) zum Ausgangszeitpunkt und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» für die Recovery 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104.0%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenz-Fensters von 80% bis 125%. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.
• -Bei zuvor unbehandelten Patienten (PUP) wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n = 59, medianes Alter 10 ± 8.3 Monate) betrug die durchschnittliche inkrementelle Recovery von ReFacto in der "Woche 0" 1.5 ± 0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in "Woche 0" ermittelte mittlere K-Wert von 2.4 ± 0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 to 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere inkrementelle Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 zuvor unbehandelten Patienten (PUP) ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0 ± 2.2 Stunden.
• +Bei zuvor unbehandelten Patienten (PUP) wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n = 59, medianes Alter 10 ± 8.3 Monate) betrug die durchschnittliche Recovery von ReFacto in der «Woche 0» 1.5 ± 0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in «Woche 0» ermittelte mittlere Recovery von 2.4 ± 0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 to 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 zuvor unbehandelten Patienten (PUP) ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0 ± 2.2 Stunden.
• -Im nicht aufgelösten Zustand muss die ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze durchgehend gekühlt bei 2-8 °C transportiert und aufbewahrt werden.
• +Im nicht aufgelösten Zustand muss die ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze durchgehend gekühlt bei 2–8 °C transportiert und aufbewahrt werden.
• -Das rekonstituierte Produkt sollte sofort, spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution oder Entfernung der grauen Spitzenkappe verwendet werden. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 3 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25 °C gezeigt.
• -Nach dem Auflösen enthält ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze Polysorbat-80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte bei der Zubereitung und Anwendung von ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze, einschliesslich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen unter "Dosierung/Anwendung" und "Sonstige Hinweise" genau befolgt werden.
• +Das rekonstituierte Produkt sollte sofort, spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution oder Entfernung der grauen Spitzenkappe verwendet werden. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25 °C gezeigt.
• +Nach dem Auflösen enthält ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte bei der Zubereitung und Anwendung von ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze, einschliesslich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» und «Sonstige Hinweise» genau befolgt werden.
• -62146 (Swissmedic)
• +62146 (Swissmedic).
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -März 2013
• -LLD V009
• +Juni 2016.
• +LLD V011