• -Lyophilisat
• -Wirkstoff: Moroctocogum alpha (humaner Gerinnungsfaktor VIII mittels rekombinanter DNS-Technologie in CHO-Zellen hergestellt [CHO = Chinese Hamster Ovary]).
• -Hilfsstoffe: Saccharose, Calciumchlorid-Dihydrat, Histidin, Polysorbat 80 und Natriumchlorid.
• -Lösungsmittel
• -Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weisser/nahezu weisser Pulverkuchen/Pulver in der oberen Kammer der ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze und klares, farbloses Lösungsmittel in der unteren Kammer der ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze zur Herstellung einer Injektionslösung mit einem Nennwert von 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. oder 3000 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII) pro Zweikammer-Fertigspritze.
• -Nach Auflösung des Pulvers von ReFacto AF FuseNGo 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. respektive 3000 I.E. mit dem Lösungsmittel in der unteren Kammer der Zweikammer-Fertigspritze enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Lösung 62.5 I.E., 125 I.E., 250 I.E., 500 I.E. respektive 750 I.E. Moroctocog alfa.
• -Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays bestimmt. Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt 7600–13'800 I.E./mg Protein.
• -
• +Wirkstoffe
• +Moroctocogum alpha (humaner Gerinnungsfaktor VIII mittels rekombinanter DNS-Technologie in CHO-Zellen hergestellt [CHO = Chinese Hamster Ovary]).
• +Hilfsstoffe
• +Pulver: histidinum, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 80 et calcii chloridum dihydricum.
• +Lösungsmittel: natrii chloridum et aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten auf der Zweikammer-Fertigspritze benützen, um die Chargennummer in ihrer Agenda zu dokumentieren oder um allfällige unerwünschte Wirkungen zu melden.
• -Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren. Bei der Überwachung der Faktor VIII-Aktivitätsspiegel während der Behandlung mit ReFacto AF wird die Verwendung des in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays ausdrücklich empfohlen. Der chromogene Assay bringt Ergebnisse, die höher sind als die, die bei Verwendung des One-Stage-Gerinnungs-Assays beobachtet werden. Typischerweise sind die Ergebnisse des One-Stage-Gerinnungs-Assays 20–50% niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto AF Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden. Siehe auch «Pharmakokinetik».
• +Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren. Bei der Überwachung der Faktor VIII-Aktivitätsspiegel während der Behandlung mit ReFacto AF wird die Verwendung des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Assays ausdrücklich empfohlen. Der chromogene Assay bringt Ergebnisse, die höher sind als die, die bei Verwendung des One-Stage-Gerinnungs-Assays beobachtet werden. Typischerweise sind die Ergebnisse des One-Stage-Gerinnungs-Assays 20–50% niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto AF Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden. Siehe auch «Pharmakokinetik».
• -Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) × 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)
• +Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)
• -Beginnende Hämarthrosen, Blutungen im Muskel- oder Mundbereich 20–40 Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die Blutungen den Schmerzen zufolge gestillt sind oder eine Wundheilung erreicht wurde.
• +Beginnende Hämarthrosen, Blutungen im Muskel- oder Mundbereich 20–40 Wiederholung der Infusion alle 12–24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die Blutungen den Schmerzen zufolge gestillt sind oder eine Wundheilung erreicht wurde.
• -Lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24 Stunden, bis der Patient ausser Gefahr ist.
• +Lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Wiederholung der Infusion alle 8–24 Stunden, bis der Patient ausser Gefahr ist.
• -Leicht, einschliesslich Zahnextraktion 30–60 Wiederholung der Infusion alle 24 Stunden für mindestens 1 Tag, bis eine Wundheilung erreicht wurde.
• +Leicht, einschliesslich Zahnextraktion 30–60 Wiederholung der Infusion alle 24 Stunden für mindestens 1 Tag, bis eine Wundheilung erreicht wurde.
• -Patienten, die eine Faktor VIII Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden. Wird die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor VIII-Inhibitor vorhanden ist. Daten aus klinischen Studien zeigten, dass bei einem Inhibitorspiegel niedriger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.), die Verabreichung zusätzlichen Gerinnungsfaktors den Inhibitor neutralisieren kann.
• +Patienten, die eine Faktor VIII-Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden. Wird die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor VIII-Inhibitor vorhanden ist. Daten aus klinischen Studien zeigten, dass bei einem Inhibitorspiegel niedriger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.), die Verabreichung zusätzlichen Gerinnungsfaktors den Inhibitor neutralisieren kann.
• -Beim Wechsel von einem anderen Faktor VIII Präparat auf ReFacto AF muss der Patient sorgfältig während der ersten 4 Wochen auf Dosierung und Blutungsneigung überwacht werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten auf der Fertigspritze benützen, um die Chargennummer in ihrer Agenda zu dokumentieren oder um allfällige unerwünschte Wirkungen zu melden.
• +Umstellung von einem anderen Faktor VIII-Präparat auf ReFacto AF FuseNGo
• +Beim Wechsel von einem anderen Faktor VIII-Präparat auf ReFacto AF FuseNGo muss der Patient sorgfältig während der ersten 4 Wochen auf Dosierung und Blutungsneigung überwacht werden.
• -Nierenfunktionstörungen/Leberfunktionsstörungen
• -Die Dosisanpassung für Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.
• -Anwendung bei Kindern
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Dosisanpassung für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +In klinischen Studien waren keine Patienten eingeschlossen, die 65 Jahre oder älter waren. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten auf individueller Basis bestimmt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• -Ältere Patienten
• -In klinischen Studien waren keine Patienten eingeschlossen, die 65 Jahre oder älter waren. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten auf individueller Basis bestimmt werden.
• -ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht. Das Auflösen von ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze erfolgt wie in der Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
• -ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze muss über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Die Applikationsgeschwindigkeit muss dabei so gewählt werden, wie es für den Patienten am angenehmsten ist.
• +ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht. Das Auflösen von ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze erfolgt wie in der Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
• +ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze muss über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Die Applikationsgeschwindigkeit muss dabei so gewählt werden, wie es für den Patienten am angenehmsten ist.
• -Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind im Allgemeinen gegen die blutgerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII gerichtete Immunglobuline der Klasse G (IgG), die unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma gemessen werden. Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung korreliert mit dem Umfang der Anwendung von Gerinnungsfaktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Anwendungstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Anwendungstagen entwickeln.
• -Inhibitoren wurden bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) beobachtet, die Faktor VIII-Produkte, einschliesslich ReFacto AF, erhielten. Bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und einer Inhibitor-Entwicklung in der Anamnese wurden beim Wechsel von einem rekombinanten Faktor VIII Produkt auf ein anderes Fälle von Wiederauftreten von Inhibitoren (niedrigtitrig) beobachtet.
• +Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind im Allgemeinen gegen die blutgerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII gerichtete Immunglobuline der Klasse G (IgG), die unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma gemessen werden. Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung korreliert mit dem Umfang der Exposition gegenüber Gerinnungsfaktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen entwickeln.
• +Inhibitoren wurden bei PTPs beobachtet, die Faktor VIII-Produkte, einschliesslich ReFacto AF, erhielten. Bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und einer Inhibitor-Entwicklung in der Anamnese wurden beim Wechsel von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes Fälle von Wiederauftreten von Inhibitoren (niedrigtitrig) beobachtet.
• -ReFacto AF FuseNGo enthält 1.23 mmol (oder 29 mg) Natrium pro Zweikammer-Fertigspritze nach Rekonstitution. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Natriumrestriktions-Diät stehen.
• +ReFacto AF FuseNGo enthält 1.23 mmol (oder 29 mg) Natrium pro Fertigspritze nach Rekonstitution. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Natriumrestriktions-Diät stehen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Faktor VIII Hemmung
• +Faktor VIII-Hemmung
• -In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit. Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposition days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. Achtundneunzig (98) der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.
• +Faktor VIII-Hemmung - PTPs
• +In einem gepoolten Datensatz aus 641 PTPs, die mit ReFacto (1 klinische Studie) oder ReFacto AF/XYNTHA (7 klinische Studien) behandelt wurden, gab es 11 (1.7%) Fälle von bestätigter Faktor VIII-Hemmung (1 hochtitrig [≥5 B.E./ml], 10 niedrigtitrig [<5 B.E./ml]).
• +In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei PTPs bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit. Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposure days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. 98 der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.
• -In einer klinischen Studie mit ReFacto bei PTPs wurde bei 1 von 113 Patienten eine Inhibitorbildung beobachtet. Ferner liegen aus der Zeit nach Markteinführung Spontanberichte über hohe Inhibitortiter vor, die auch zuvor behandelte Patienten betreffen.
• -Für die Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) mit ReFacto AF liegen keine klinischen Daten vor. Es laufen jedoch klinische Studien mit ReFacto AF bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs). Bisherige Zwischenergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Inhibitorrate in ähnlichem Rahmen bewegt wie bei ReFacto. In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) zuvor unbehandelten Patienten (PUP) unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E./ml und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E./ml. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.
• -Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis «je Patient» abgeschätzt und werden gemäss der folgenden Kategorien beschrieben: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis <1/10), und «Gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100).
• +In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an pädiatrischen (n=37, Alter <12 Jahre) PTPs (FVIII:C <1%), bildete der Prozentsatz an Patienten mit klinisch signifikanter Inhibitor-Entwicklung den primären Endpunkt für die Sicherheit. Kein Patient erfüllte die gemäss Prüfplan definierten Kriterien einer klinisch signifikanten FVIII-Inhibition. Bei 2 Patienten (im Alter von <6 Jahren) entwickelten sich transiente niedrigtitrige FVIII-Inhibitoren. Bei beiden Patienten zeigte sich beim selben Termin (ED 10–15) ein Abfall der Recovery mit positivem Inhibitor-Nachweis und anschliessender Rückkehr zur erwarteten Recovery. Keiner der Patienten zeigte klinisch manifeste Anzeichen der FVIII-Inhibition, und keiner der Patienten erhielt aufgrund des Ereignisses eine spezifische Behandlung.
• +In einer klinischen Studie zu XYNTHA an pädiatrischen (im Alter von 6 Monaten bis <16 Jahren) PTPs (≥20 ED) mit Hämophilie A (FVIII:C ≤2%) wurde bei 49 Patienten mit Risiko für eine Inhibitor-Entwicklung in der Studie 1 niedrigtitriger, klinisch stummer Inhibitor beobachtet.
• +In einer klinischen Studie mit ReFacto bei PTPs wurde bei 1 von 113 Patienten 1 Inhibitorbildung (hochtitrig) beobachtet. Ferner liegen aus der Zeit nach Markteinführung Spontanberichte über hohe Inhibitortiter vor, die auch zuvor behandelte Patienten betreffen.
• +Faktor VIII-Hemmung - PUPs
• +In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) PUPs unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E./ml und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E./ml. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle behandelten 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1'299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.
• +In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an PUPs (im Alter von <6 Jahren, n=23) hatten 8 Patienten (34.8%) FVIII-Inhibitoren (4 Patienten hochtitrige >5 B.E./ml und 4 Patienten niedrigtitrige ≤5 B.E./ml). Fünf (21.7%) dieser Patienten erfüllten die im Prüfplan definierten Kriterien für klinisch signifikante FVIII-Inhibitoren mit Nachweis von Inhibitoren bei 2 aufeinander folgenden Blutentnahmen und der Notwendigkeit einer Verabreichung alternativer Präparate für die Hämostase und/oder einer niedrigen FVIII-Erholung sowie fehlender Wirksamkeit.
• +Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis «je Patient» abgeschätzt und werden gemäss den folgenden Kategorien beschrieben: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, <1/10), und «Gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Sehr häufig: Faktor VIII Hemmung (PUPs) (30.7%).
• -Häufig: Faktor VIII Hemmung (PTPs).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Faktor VIII-Hemmung (PUPs) (31.5%).
• +Häufig: Faktor VIII-Hemmung (PTPs).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Häufig: verminderter Appetit.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (19.5%).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Appetit vermindert.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.9%).
• -Gelegentlich: Geschmacksstörung, periphere Neuropathie, Somnolenz.
• -Herzerkrankungen:
• +Gelegentlich: Dysgeusie, periphere Neuropathie, Somnolenz.
• +Herzerkrankungen
• -Gefässerkrankungen:
• +Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hitzewallung, Hypotonie, Thrombophlebitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Sehr häufig: Husten (13.3%).
• +Gelegentlich: Hypotonie, Flush, Thrombophlebitis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (14.1%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz.
• -Erkrankungen des hepato-biliären Systems:
• -Häufig: Leberfunktionsstest anomal.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Leberfunktionstest anomal.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Sehr häufig: Arthralgie (14.8%).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie (15.2%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Fieber (18.0%).
• -Häufig: Reaktionen im Zusammenhang mit dem Venenkatheter, Schüttelfrost.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fieber (20.1%).
• +Häufig: Katheterstellenbedingte Reaktion, Schüttelfrost.
• -Untersuchungen:
• +Untersuchungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) zeigten in einer Studie mit ReFacto (mit dem vorherigen Prozess hergestellt) einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen.
• +Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von PTPs zeigten in einer Studie mit ReFacto (mit dem vorherigen Prozess hergestellt) einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs, die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtlichen klinischen Auswirkungen.
• -Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an zuvor behandelten Kindern und Heranwachsenden (n = 18, Alter 12–16 in einer Studie und n = 49, Alter 7–16 Jahre in einer supportiven Studie) untersucht. Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7–16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten. Eine klinische Studie, die die Anwendung von Moroctocog alfa (AF-CC) bei Kindern unter 6 Jahren untersucht, läuft.
• +Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an zuvor behandelten Kindern und Heranwachsenden (n=18, Alter 12–16 in einer Studie und n=49, Alter 7–16 Jahre in einer supportiven Studie) untersucht. Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7–16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten.
• +Klinische Daten aus abgeschlossenen Studien zu Moroctocog alfa (AF-CC) bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) (ReFacto AF: n=37, 18 Patienten im Alter <6 und 19 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren; XYNTHA: n=51, 46 Patienten im Alter von <6 und 5 Patienten im Alter von 6 bis <16 Jahren) und zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) (ReFacto AF: n=23 Patienten im Alter von <6 Jahren) zeigten ein ähnliches Sicherheitsprofil wie das Vorgängerpräparat Moroctocog alfa (ReFacto) (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -ATC-Code: B02BD02
• -ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
• +ATC-Code
• +B02BD02
• +ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1'438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
• -Die Aktivität (I.E.) wird anhand des chromogenen Assays der europäischen Pharmakopoe bestimmt, unter Zugrundelegung des internationalen WHO-Standards (World Health Organization). Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt ca. 7600 bis 13'800 I.E./mg Protein.
• +Die Aktivität (I.E.) wird anhand des chromogenen Assays der europäischen Pharmakopöe bestimmt, unter Zugrundelegung des internationalen WHO-Standards (World Health Organization). Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt ca. 7'600 bis 13'800 I.E./mg Protein.
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben.
• +
• -In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (on-demand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3× wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die «Intent-To-Treat» (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).
• +In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (on-demand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3x wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 PTPs mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die «Intent-To-Treat» (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).
• -In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder «sehr gut» oder «gut» für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als «normal» oder «nicht vorhanden» beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.
• +In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten PTPs mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder «sehr gut» oder «gut» für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als «normal» oder «nicht vorhanden» beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2'400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.
• -AUCt [I.E.-h/ml] 19.9 4.9 19.9
• +AUCt [I.E.*h/ml] 19.9 4.9 19.9
• -Abkürzungen: AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt «0» bis «letzte messbare Konzentration»; t½ = Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII Aktivität; MRT = mittlere Verweildauer; SD = Standardabweichung.
• +Abkürzungen: AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt «0» bis «letzte messbare Konzentration»; t½= Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII Aktivität; MRT = mittlere Verweildauer; SD = Standardabweichung.
• -Bei zuvor unbehandelten Patienten (PUP) wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n = 59, medianes Alter 10 ± 8.3 Monate) betrug die durchschnittliche Recovery von ReFacto in der «Woche 0» 1.5 ± 0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in «Woche 0» ermittelte mittlere Recovery von 2.4 ± 0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 to 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 zuvor unbehandelten Patienten (PUP) ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0 ± 2.2 Stunden.
• +Bei PUPs wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n=59, medianes Alter 10 ± 8.3 Monate) betrug die durchschnittliche Recovery von ReFacto in der «Woche 0» 1.5 ± 0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in «Woche 0» ermittelte mittlere Recovery von 2.4 ± 0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 bis 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 PUPs ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0 ± 2.2 Stunden.
• +Absorption
• +Keine Angaben.
• +Distribution
• +Keine Angaben.
• +Metabolismus
• +Keine Angaben.
• +Elimination
• +Keine Angaben.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche
• +ReFacto AF
• +In einer Studie zu ReFacto AF an 19 PUPs lag die Recovery zu Beginn der Studie bei den 17 Kindern im Alter von 28 Tagen bis <2 Jahren bei 1.32±0.65 IE/dl pro IE/kg und bei den 2 Kindern zwischen 2 und <6 Jahren bei 1.7 und 1.8 IE/dl pro IE/kg. Ausser in den Fällen mit Nachweis von Inhibitoren war die mittlere Recovery im Zeitverlauf stabil (6 Termine in 2 Jahren), und die individuellen Werte lagen zwischen 0 (bei Nachweis von Inhibitoren) bis 2.7 IE/dl pro IE/kg.
• +Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF, die in einer Studie an 37 pädiatrischen PTPs nach einer Dosis von 50 IE/kg beobachtet wurden.
• +Mittelwert±SD pharmakokinetischer Parameter von FVIII nach Einzeldosis von 50 IE/kg bei pädiatrischen PTPs
• +Parameter Anzahl Probanden Meana±SD
• +Recovery, IE/dl pro IE/kg
• +Alter: <6 Jahre 17 1.7±0,4
• +Alter: 6 bis <12 Jahre 19 2.1±0,8
• +Cmax, IE/mlb 19 0.9 (45)
• +AUCinf, IE∙h/mlb 14 9.9 (41)
• +t½, hb 14 9.1±1.9
• +CL, ml/h/kgb 14 4.4 (30)
• +Vss, ml/kgb 14 56.4 (15)
• +
• +a Geometrisches Mittel (geometrischer CV%) für alle, ausser arithmetisches Mittel±SD für inkrementelle Recovery und t½.
• +b Nur Patienten zwischen 6 und <12 Jahren.
• +Abkürzungen: Cmax = maximale beobachtete Konzentration; CV = Variationskoeffizient (coefficient of variation); AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt 0 mit Extrapolation bis unendlich (area under the curve); t½ = terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Steady-State-Volumen der Verteilung.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum ist auf dem Umkarton sowie auf dem Etikett der ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze angegeben.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Verfalldatum ist auf dem Umkarton sowie auf dem Etikett der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze angegeben.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Das rekonstituierte Produkt sollte sofort, spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution oder Entfernung der grauen Spitzenkappe verwendet werden. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25 °C gezeigt.
• -Im nicht aufgelösten Zustand muss die ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze durchgehend gekühlt bei 2–8 °C transportiert und aufbewahrt werden.
• -Die Zweikammer-Fertigspritze muss im Umkarton aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -FRIEREN SIE DAS PRÄPARAT NICHT EIN.
• -Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Das lyophilisierte Pulver in der oberen Kammer der ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze muss mit dem Lösungsmittel in der unteren Kammer der ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Zweikammer-Fertigspritze leicht schwenken, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Für zusätzliche Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung beachten Sie bitte die jeder Packung beiliegende Patienteninformation.
• +Das lyophilisierte Pulver in der oberen Kammer der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze muss mit dem Lösungsmittel in der unteren Kammer der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Fertigspritze leicht schwenken, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Für zusätzliche Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung beachten Sie bitte die jeder Packung beiliegende Patienteninformation.
• -Das rekonstituierte Produkt sollte sofort, spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution oder Entfernung der grauen Spitzenkappe verwendet werden. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25 °C gezeigt.
• -Nach dem Auflösen enthält ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte bei der Zubereitung und Anwendung von ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze, einschliesslich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» und «Sonstige Hinweise» genau befolgt werden.
• +Nach dem Auflösen enthält ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte bei der Zubereitung und Anwendung von ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze, einschliesslich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» und «Sonstige Hinweise» genau befolgt werden.
• -62146 (Swissmedic).
• +62146 (Swissmedic)
• -ReFacto AF FuseNGo 250, je 1 Zweikammer-Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 500, je 1 Zweikammer-Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 1000, je 1 Zweikammer-Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 2000, je 1 Zweikammer-Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 3000, je 1 Zweikammer-Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B]
• -Eine Packung ReFacto AF FuseNGo Zweikammer-Fertigspritze enthält:
• -Lyophilisiertes Pulver in der oberen und 4 ml Lösungsmittel in der unteren Kammer der Zweikammer-Fertigspritze mit Butylgummistopfen und -verschluss, einen Spritzenkolben zum Einsetzen, eine sterile Entlüftungskappe aus Polypropylen, ein steriles Infusionsset, 2 Alkoholtupfer, ein Pflaster und eine Mullkompresse.
• +ReFacto AF FuseNGo 250, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 500, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 1000, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 2000, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 3000, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
• +Eine Packung ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält
• +Lyophilisiertes Pulver in der oberen und 4 ml Lösungsmittel in der unteren Kammer der Fertigspritze mit Butylgummistopfen und -verschluss, einen Spritzenkolben zum Einsetzen, eine sterile Entlüftungskappe aus Polypropylen, ein steriles Infusionsset, 2 Alkoholtupfer, ein Pflaster und eine Mullkompresse.
• -Pfizer AG, Zürich.
• +Pfizer AG, Zürich
• -Juni 2016.
• -LLD V011
• +April 2020
• +LLD V013