• -Tabletten à 20 mg, 40 mg, 80 mg Azilsartan medoxomil (als Kaliumsalz)
• +Tabletten à 20 mg, 40 mg, 80 mg Azilsartan medoxomil (als Kaliumsalz).
• -Edarbi kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Edarbi kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Wenn der Blutdruck durch die alleinige Anwendung von Edarbi nicht angemessen kontrolliert werden kann, lässt sich durch die Kombination von Edarbi mit anderen Antihypertonika, einschliesslich Diuretika (wie Chlortalidon und Hydrochlorothiazid) und Kalziumkanalblocker, eine zusätzliche Blutdrucksenkung erzielen (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
• +Wenn der Blutdruck durch die alleinige Anwendung von Edarbi nicht angemessen kontrolliert werden kann, lässt sich durch die Kombination von Edarbi mit anderen Antihypertonika, einschliesslich Diuretika (wie Chlortalidon und Hydrochlorothiazid) und Kalziumkanalblocker, eine zusätzliche Blutdrucksenkung erzielen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Edarbi erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“). Allerdings kann bei Patienten ≥75 Jahren, bei denen möglicherweise ein Hypotonie-Risiko besteht, eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Edarbi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Allerdings kann bei Patienten ≥75 Jahren, bei denen möglicherweise ein Hypotonie-Risiko besteht, eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.
• -Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung, da keine Therapieerfahrungen mit Edarbi bei diesen Patienten vorliegen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
• +Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung, da keine Therapieerfahrungen mit Edarbi bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
• -Edarbi wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Edarbi bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen wird eine engmaschige Überwachung empfohlen und eine Anfangsdosis von 20 mg sollte erwogen werden (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Edarbi wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Edarbi bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen wird eine engmaschige Überwachung empfohlen und eine Anfangsdosis von 20 mg sollte erwogen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten, bei denen das Risiko eines intravasalen Volumen- oder Salzmangels besteht (z. B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder mit hohen Diuretika-Dosen behandelte Patienten), muss die Behandlung mit Edarbi unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Es kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei Patienten, bei denen das Risiko eines intravasalen Volumen- oder Salzmangels besteht (z.B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder mit hohen Diuretika-Dosen behandelte Patienten), muss die Behandlung mit Edarbi unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Es kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist keine Dosisanpassung erforderlich, allerdings wird im Vergleich zu einer Population von Nicht-Schwarzen eine geringere Blutdruckreduktion beobachtet (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“). Dies gilt im Allgemeinen auch für andere Angiotensin-II-Rezeptor-(AT1)-Antagonisten (AIIA) und Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer. Möglicherweise sind somit für die Blutdruckkontrolle bei schwarzen Patienten häufigere Dosis-erhöhungen von Edarbi und eine Begleittherapie erforderlich.
• +Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist keine Dosisanpassung erforderlich, allerdings wird im Vergleich zu einer Population von Nicht-Schwarzen eine geringere Blutdruckreduktion beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies gilt im Allgemeinen auch für andere Angiotensin-II-Rezeptor-(AT1)-Antagonisten (AIIA) und Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer. Möglicherweise sind somit für die Blutdruckkontrolle bei schwarzen Patienten häufigere Dosis-erhöhungen von Edarbi und eine Begleittherapie erforderlich.
• -·Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Schwangerschaft / Stillzeit“).
• -·Gleichzeitige Anwendung von Azilsartan medoxomil mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60ml/min/1.73 m2) (siehe „Interaktionen“)
• +·Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Azilsartan medoxomil mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (siehe «Interaktionen»)
• -Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z. B. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Nieren-insuffizienz oder Nierenarterienstenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken (wie z. B. ACE-Hemmer und AIIA), Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet. Eine ähnliche Wirkung kann für Edarbi nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Nieren-insuffizienz oder Nierenarterienstenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken (wie z.B. ACE-Hemmer und AIIA), Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet. Eine ähnliche Wirkung kann für Edarbi nicht ausgeschlossen werden.
• -Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenarterienstenose da keine Therapieerfahrungen mit Edarbi bei diesen Patienten vorliegen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“)
• +Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenarterienstenose da keine Therapieerfahrungen mit Edarbi bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»)
• -"Duale Blockade" des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
• -Siehe "Interaktionen"
• +«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
• +Siehe «Interaktionen».
• -Edarbi wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe „Dosierung / Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• +Edarbi wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit deutlichem Volumen- und/oder Salzmangel (z. B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder solchen, die hochdosierte Diuretika erhalten) kann nach Beginn einer Behandlung mit Edarbi eine symptomatische Hypotonie auftreten. Eine Hypovolämie sollte vor Beginn der Behandlung mit Edarbi korrigiert werden. Andernfalls muss die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden und zudem kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten mit deutlichem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder solchen, die hochdosierte Diuretika erhalten) kann nach Beginn einer Behandlung mit Edarbi eine symptomatische Hypotonie auftreten. Eine Hypovolämie sollte vor Beginn der Behandlung mit Edarbi korrigiert werden. Andernfalls muss die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden und zudem kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.
• -Basierend auf den Erfahrungen mit anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussenden Arzneimitteln können gleichzeitig mit Edarbi verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die die Kaliumkonzentration erhöhen können (z. B. Heparin), zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen (siehe „Interaktionen“). Bei älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz, diabetischen Patienten und/oder Patienten mit anderen Begleiterkrankungen ist das Risiko des Auftretens einer Hyperkaliämie, die tödlich verlaufen kann, erhöht.
• +Basierend auf den Erfahrungen mit anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussenden Arzneimitteln können gleichzeitig mit Edarbi verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die die Kaliumkonzentration erhöhen können (z.B. Heparin), zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen (siehe «Interaktionen»). Bei älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz, diabetischen Patienten und/oder Patienten mit anderen Begleiterkrankungen ist das Risiko des Auftretens einer Hyperkaliämie, die tödlich verlaufen kann, erhöht.
• -Eine Behandlung mit AIIA sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil bei Schwangeren umgestellt werden, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIAs unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine alternative Therapie zu beginnen (siehe „Kontraindikationen“ und „Schwangerschaft / Stillzeit“).
• +Eine Behandlung mit AIIA sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil bei Schwangeren umgestellt werden, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIAs unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -"Duale Blockade" des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
• -Unter der "dualen Blockade" des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen,
• -besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• -Eine duale Blockade des RAA-Systems sollte auf individuell definierte Patienten unter Kontrolle des Blutdrucks, Serumkaliums sowie der Nierenfunktion beschränkt werden. Die gleichzeitige Einnahme von Edarbi mit Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen").
• +«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
• +Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• +Eine duale Blockade des RAA-Systems sollte auf individuell definierte Patienten unter Kontrolle des Blutdrucks, Serumkaliums sowie der Nierenfunktion beschränkt werden. Die gleichzeitige Einnahme von Edarbi mit Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium enthaltenden Medikamenten (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin) kann die Kaliumspiegel erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten angemessen überwacht werden (siehe „Warnhinweise und Vosichtsmassnahmen“).
• +Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium enthaltenden Medikamenten (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann die Kaliumspiegel erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten angemessen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR (d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und zu einem Anstieg der Kalium-Serumkonzentrationen führen. Daher werden eine adäquate Hydratation und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR (d.h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und zu einem Anstieg der Kalium-Serumkonzentrationen führen. Daher werden eine adäquate Hydratation und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung empfohlen.
• -Azilsartan medoxomil wird durch Esterasen rasch im Magen-Darmtrakt und/oder während der Resoprtion des Arzneimittels in den wirksamen Teil Azilsartan hydrolisiert (siehe „Pharmakokinetik“). In-vitro-Studien zeigten, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Esterasenhemmung unwahrscheinlich sind.
• +Azilsartan medoxomil wird durch Esterasen rasch im Magen-Darmtrakt und/oder während der Resoprtion des Arzneimittels in den wirksamen Teil Azilsartan hydrolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). In-vitro-Studien zeigten, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Esterasenhemmung unwahrscheinlich sind.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -Die Anwendung von AIIAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Anwendung von AIIAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Es liegen keine Daten für die Verwendung von Edarbi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“).
• +Die Anwendung von AIIAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von AIIAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen keine Daten für die Verwendung von Edarbi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fötotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe „Präklinische Daten“).
• +Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fötotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe «Präklinische Daten»).
• -Säuglinge, deren Mütter AIIAs eingenommen haben, sollten eng auf Hypotonie überwacht werden (siehe „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Säuglinge, deren Mütter AIIAs eingenommen haben, sollten eng auf Hypotonie überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nebenwirkungen, aus einer gepoolten Analyse von Daten (40- und 80-mg-Dosis) werden unten gemäss Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
• -Störungen des Nervensystems Häufig Schwindel
• -Funktionsstörungen der Gefässe Gelegentlich Hypotonie
• -Gastrointestinale Störungen HäufigGelegentlich DiarrhöÜbelkeit
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Ausschlag, Juckreiz
• -Muskelskelettsystem Gelegentlich Muskelspasmen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Gelegentlich MüdigkeitPeriphere Ödeme
• -Untersuchungen Häufig Gelegentlich Erhöhung der Kreatinphosphokinase-Konzentration im Blut Erhöhung der Kreatinin-Konzentration im BlutErhöhter Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie)
• -
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Edarbi mit Chlortalidon nahm die Häufigkeit von Kreatinin-Konzentration-Erhöhungen im Blut und von Hypotonie von „gelegentlich“ auf „häufig“ zu. Eine Azotämie wurde zwar in placebokontrollierten Studien nicht beschrieben, trat aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Edarbi mit Chlortalidon häufig auf.
• +Nebenwirkungen, aus einer gepoolten Analyse von Daten (40- und 80-mg-Dosis) werden unten gemäss Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Schwindel.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hypotonie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhö.
• +Gelegentlich: Übelkeit.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Ausschlag, Juckreiz.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Muskelspasmen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Erhöhung der Kreatinphosphokinase-Konzentration im Blut.
• +Gelegentlich: Erhöhung der Kreatinin-Konzentration im Blut, erhöhter Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: Müdigkeit, Periphere Ödeme.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Edarbi mit Chlortalidon nahm die Häufigkeit von Kreatinin-Konzentration-Erhöhungen im Blut und von Hypotonie von «gelegentlich» auf «häufig» zu. Eine Azotämie wurde zwar in placebokontrollierten Studien nicht beschrieben, trat aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Edarbi mit Chlortalidon häufig auf.
• -Unter einer unverblindeten Behandlung mit Edarbi wurde bei 0,2 % der Patienten ein Angioödem (einschliesslich zirkumoralem und periorbitalem Ödem) beobachtet, das aber in kontrollierten Studien nicht beschrieben wurde. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen war in placebokontrollierten Monotherapie-Studien selten und in den einzelnen Behandlungsgruppen vergleichbar häufig (2,3 %, 1,9 % und 2,6 % unter Placebo, Edarbi 40 mg und Edarbi 80 mg).
• +Unter einer unverblindeten Behandlung mit Edarbi wurde bei 0,2% der Patienten ein Angioödem (einschliesslich zirkumoralem und periorbitalem Ödem) beobachtet, das aber in kontrollierten Studien nicht beschrieben wurde. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen war in placebokontrollierten Monotherapie-Studien selten und in den einzelnen Behandlungsgruppen vergleichbar häufig (2,3%, 1,9% und 2,6% unter Placebo, Edarbi 40 mg und Edarbi 80 mg).
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Azilsartan medoxomil ist ein oral wirksames Prodrug, das schnell in den aktiven Wirkstoff, Azilsartan, umgewandelt wird. Azilsartan bewirkt eine selektive Antagonisierung von Angiotensin II, indem es dessen Bindung an den AT1-Rezeptor in mehreren Geweben blockiert (siehe „Pharmakokinetik“). Angiotensin II ist die wichtigste blutdrucksteigernde Substanz im Renin-Angiotensin-System. Die Effekte von Angiontension II umfassen Vasokonstriktion, Stimulation der Aldosteron-Synthese und -Freisetzung, kardiale Stimulation und Natrium-Reabsorption in den Nieren.
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Azilsartan medoxomil ist ein oral wirksames Prodrug, das schnell in den aktiven Wirkstoff, Azilsartan, umgewandelt wird. Azilsartan bewirkt eine selektive Antagonisierung von Angiotensin II, indem es dessen Bindung an den AT1-Rezeptor in mehreren Geweben blockiert (siehe «Pharmakokinetik»). Angiotensin II ist die wichtigste blutdrucksteigernde Substanz im Renin-Angiotensin-System. Die Effekte von Angiontension II umfassen Vasokonstriktion, Stimulation der Aldosteron-Synthese und -Freisetzung, kardiale Stimulation und Natrium-Reabsorption in den Nieren.
• -In sieben doppelblind kontrollierten Studien wurden insgesamt 5’941 Patienten (3’672 mit Edarbi, 801 mit Placebo und 1’468 mit einer aktiven Vergleichssubstanz behandelt) untersucht. Insgesamt waren 51 % der Patienten männlich, 26 % ≥65 Jahre alt (5 % ≥75 Jahre), 67 % weiss und 19 % schwarz.
• +In sieben doppelblind kontrollierten Studien wurden insgesamt 5'941 Patienten (3'672 mit Edarbi, 801 mit Placebo und 1'468 mit einer aktiven Vergleichssubstanz behandelt) untersucht. Insgesamt waren 51% der Patienten männlich, 26% ≥65 Jahre alt (5% ≥75 Jahre), 67% weiss und 19% schwarz.
• -Primärer Endpunkt:Mittlerer 24-h-SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg)
• +Primärer Endpunkt: Mittlerer 24-h-SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg)
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt:Klinischer SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg) (LOCF)
• +Wichtigster sekundärer Endpunkt: Klinischer SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg) (LOCF)
• -#Maximal erzielte Dosis in Studie 2. In Woche 2 erfolgte eine obligate Dosiserhöhung von 20 auf 40 mg und von 40 auf 80 mg Edarbi bzw. von 20 auf 40 mg Olmesartan medoxomil und von 160 auf 320 mg Valsartan.
• -In diesen beiden Studien ergab ein Vergleich der häufigsten unerwünschten Wirkungen zwischen Edarbi und den aktiven Vergleichssubstanzen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3 %): Kopfschmerzen (Edarbi: 4,8 %; Olmesartan medoxomil: 5,5 % und Valsartan: 7,6 %) und Schwindel (Edarbi: 3,0 %; Olmesartan medoxomil: 3,3 % und Valsartan: 1,8 %); Dyslipidämie (Edarbi: 3,5 %; Olmesartan medoxomil: 2,4 % und Valsartan: 1,1 %).
• -Unter Edarbi wurde über 24 Behandlungswochen eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des klinischen SBD/DBD beobachtet als unter Ramipril (beide p-Werte <0,001), wobei die Änderung gegenüber den Ausgangswerten unter 40 mg Edarbi
• --20,6/-10,2 mmHg, unter 80 mg Edarbi -21,2/-10,5 mmHg und unter 10 mg Ramipril -12,2/-4,9 mmHg betrug. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3 %) waren Nasopharyngitis (Edarbi: 5,5 %; Ramipril: 5,8 %), Kopfschmerzen (Edarbi: 3,7 %; Ramipril: 4,8 %) und Husten (Edarbi: 1,2 %; Ramipril: 8,2 %).
• -In allen Studien trat der grösste Teil der antihypertensiven Wirkung von Edarbi innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen auf. Die volle Wirkung wurde nach 4 Behandlungswochen beobachtet und blieb bis zum Ende der jeweiligen Studie erhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbi auf den systolischen und diastolischen Blutdruck blieb über das 24-h-Dosisintervall hinaus gewahrt. Die für Placebo korrigierte Trough-to-Peak-Ratio betrug für SBD und DPD etwa 80 % oder mehr.
• +# Maximal erzielte Dosis in Studie 2. In Woche 2 erfolgte eine obligate Dosiserhöhung von 20 auf 40 mg und von 40 auf 80 mg Edarbi bzw. von 20 auf 40 mg Olmesartan medoxomil und von 160 auf 320 mg Valsartan.
• +In diesen beiden Studien ergab ein Vergleich der häufigsten unerwünschten Wirkungen zwischen Edarbi und den aktiven Vergleichssubstanzen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%): Kopfschmerzen (Edarbi: 4,8%; Olmesartan medoxomil: 5,5% und Valsartan: 7,6%) und Schwindel (Edarbi: 3,0%; Olmesartan medoxomil: 3,3% und Valsartan: 1,8%); Dyslipidämie (Edarbi: 3,5%; Olmesartan medoxomil: 2,4% und Valsartan: 1,1%).
• +Unter Edarbi wurde über 24 Behandlungswochen eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des klinischen SBD/DBD beobachtet als unter Ramipril (beide p-Werte <0,001), wobei die Änderung gegenüber den Ausgangswerten unter 40 mg Edarbi -20,6/-10,2 mmHg, unter 80 mg Edarbi -21,2/-10,5 mmHg und unter 10 mg Ramipril -12,2/-4,9 mmHg betrug. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%) waren Nasopharyngitis (Edarbi: 5,5%; Ramipril: 5,8%), Kopfschmerzen (Edarbi: 3,7%; Ramipril: 4,8%) und Husten (Edarbi: 1,2%; Ramipril: 8,2%).
• +In allen Studien trat der grösste Teil der antihypertensiven Wirkung von Edarbi innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen auf. Die volle Wirkung wurde nach 4 Behandlungswochen beobachtet und blieb bis zum Ende der jeweiligen Studie erhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbi auf den systolischen und diastolischen Blutdruck blieb über das 24-h-Dosisintervall hinaus gewahrt. Die für Placebo korrigierte Trough-to-Peak-Ratio betrug für SBD und DPD etwa 80% oder mehr.
• -Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, allerdings kann eine höhere Empfindlichkeit gegenüber der blutdrucksenkenden Wirkung bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe „Dosierung / Anwendung“). Wie auch bei anderen AIIA und ACE-Hemmern war die antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (in der Regel eine Low-Renin-Population) geringer ausgeprägt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Edarbi 40 und 80 mg mit einem Kalziumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Thiazid-Diuretikum (Chlortalidon) bewirkte gegenüber der alleinigen Verabreichung des anderen Antihypertonikums eine zusätzliche Blutdrucksenkung. In einer kontrollierten Studie erzielten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Amlodipin 5 mg eine Reduktion des klinischen Blutdrucks um 27,0/12,0 bzw. 25,5/12,7 mmHg gegenüber 15,9/7,1 mmHg unter Amlodipin allein. In einer anderen Studie bewirkten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Chlortalidon 25 mg eine Reduktion des klinischen SBD/DBD um 36,2/16,2 bzw. 34,4/16,0 mmHg gegenüber 21,8/8,9 mmHg unter Chlortalidon allein. Darüber hinaus wurde bei Patienten, deren Blutdruck durch Edarbi allein nicht angemessen kontrolliert werden konnte, durch die zusätzliche Gabe von Chlortalidon oder Hydrochlorothiazid eine zusätzliche Reduktion des SBD und DBD erreicht. Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Hypotonie und ein Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration waren unter der Kombination mit einem Diuretikum häufiger als unter Edarbi allein, während eine Hypokaliämie weniger häufig auftrat als unter alleiniger Verabreichung eines Diuretikums (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, allerdings kann eine höhere Empfindlichkeit gegenüber der blutdrucksenkenden Wirkung bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wie auch bei anderen AIIA und ACE-Hemmern war die antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (in der Regel eine Low-Renin-Population) geringer ausgeprägt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Edarbi 40 und 80 mg mit einem Kalziumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Thiazid-Diuretikum (Chlortalidon) bewirkte gegenüber der alleinigen Verabreichung des anderen Antihypertonikums eine zusätzliche Blutdrucksenkung. In einer kontrollierten Studie erzielten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Amlodipin 5 mg eine Reduktion des klinischen Blutdrucks um 27,0/12,0 bzw. 25,5/12,7 mmHg gegenüber 15,9/7,1 mmHg unter Amlodipin allein.
• +In einer anderen Studie bewirkten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Chlortalidon 25 mg eine Reduktion des klinischen SBD/DBD um 36,2/16,2 bzw. 34,4/16,0 mmHg gegenüber 21,8/8,9 mmHg unter Chlortalidon allein. Darüber hinaus wurde bei Patienten, deren Blutdruck durch Edarbi allein nicht angemessen kontrolliert werden konnte, durch die zusätzliche Gabe von Chlortalidon oder Hydrochlorothiazid eine zusätzliche Reduktion des SBD und DBD erreicht. Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Hypotonie und ein Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration waren unter der Kombination mit einem Diuretikum häufiger als unter Edarbi allein, während eine Hypokaliämie weniger häufig auftrat als unter alleiniger Verabreichung eines Diuretikums (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60 % geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe „Dosierung / Anwendung“).
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99 %) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
• +Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
• -Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50 % (M-II) bzw. weniger als 1 % (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Edarbi bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.
• +Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Edarbi bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.
• -Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55 % der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42 % im Urin nachgewiesen, 15 % der Dosis im Urin traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
• -Linearität / Nicht-Linearität
• +Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der Dosis im Urin traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
• +Linearität/Nicht-Linearität
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (±5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe „Dosierunge / Anwendung“). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernt.
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (±5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernt.
• -Die Anwendung von Edarbi über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1.3 bis 1.6 fache erhöht) (siehe „Dosierung / Anwendung“). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe „Kontraindikationen“).
• +Die Anwendung von Edarbi über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1.3 bis 1.6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartan medoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2 fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis). In Ratten passierte Azilsartan die Plazenta, war in Föten von trächtigen Ratten nachweisbar und wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.
• +Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartan medoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2 fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis). In Ratten passierte Azilsartan die Plazenta, war in Föten von trächtigen Ratten nachweisbar und wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „Exp“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.
• +Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
• -62’158 (Swissmedic).
• +62158 (Swissmedic).
• -Edarbi 20 mg Tabletten: 28 und 98 Tabletten
• -Edarbi 40 mg Tabletten: 28 und 98 Tabletten
• -Edarbi 80 mg Tabletten: 28 und 98 Tabletten [B]
• +Edarbi 20 mg Tabletten: 28 und 98 Tabletten (B)
• +Edarbi 40 mg Tabletten: 28 und 98 Tabletten (B)
• +Edarbi 80 mg Tabletten: 28 und 98 Tabletten (B)
• -September 2014
• +Juni 2017.