• -Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass folgende Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:
• +Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden.
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6–8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren durchgeführt werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6-8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren durchgeführt werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Eine Kolitis, einschliesslich einer mikroskopischen Kolitis, wurde bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt werden und unerklärlichen chronischen Durchfall aufweisen, müssen eine Diagnose gestellt und die richtigen Massnahmen getroffen werden.
• +
• -Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»).
• +Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»)
• -Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000)
• +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000)
• +Vereinzelte Fälle: pulmonale Hypertonie.
• +
• -Sehr häufig Durchfall (beobachtet in 17,5% der Fälle). Häufig Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse Stomatitis oder Mundaphthen). Sehr selten Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Durchfall 17,5%.
• +Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse Stomatitis oder Mundaphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• -Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5–25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.
• +Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5-25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.
• -Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da die AUC- und cmax-Werte im nüchternen und postprandialen Zustand bioäquivalent sind.
• +Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da die AUC- und Cmax-Werte im nüchternen und postprandialen Zustand bioäquivalent sind.
• -Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• -September 2015.
• +März 2016.