• -Wirkstoff: Bosutinibum (ut bosutinibum monohydricum).
• -Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (nur für 100 mg und 400 mg Filmtabletten), Ferrum oxydatum rubrum (nur für 400 mg und 500 mg Filmtabletten).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält Bosutinib Monohydrat äquivalent zu 100 mg, resp. 400 mg und 500 mg Bosutinib.
• -100 mg Filmtabletten: Gelbe Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «100» auf der anderen Seite.
• -400 mg Filmtabletten: Orange Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «400» auf der anderen Seite.
• -500 mg Filmtabletten: Rote Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «500» auf der anderen Seite.
• +Wirkstoffe
• +Bosutinibum (ut bosutinibum monohydricum).
• +Hilfsstoffe
• +Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (nur für 100 mg und 400 mg Filmtabletten), Ferrum oxydatum rubrum (nur für 400 mg und 500 mg Filmtabletten).
• -Dosierungsanpassungen
• -Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen:
• +Dosisanpassung
• +Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Bei Werten der neutrophilen Granulozyten <1.0× 109/l und/oder der Thromobozyten <50× 109/l:
• -·Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0× 109/l und/oder Thrombozyten ≥50× 109/l.
• +Bei Werten der neutrophilen Granulozyten <1.0x109/l und/oder der Thromobozyten <50x109/l:
• +·Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0x109/l und/oder Thrombozyten ≥50x109/l.
• -Wenn Erhöhungen der Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Gabe von Bosulif unterbrochen werden, bis es zu einer Erholung auf ≤2.5× des oberen Normalwertes gekommen ist. Die Behandlung kann danach mit einer täglichen Dosis von 400 mg fortgesetzt werden. Falls die Erholung länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Bosulif in Erwägung gezogen werden. Wenn es zu gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen auf ≥3× des oberen Normalwertes und des Bilirubins auf >2× des oberen Normalwertes sowie zu Werten der alkalischen Phosphatase von <2× des oberen Normalwertes kommt, sollte die Behandlung mit Bosulif abgebrochen werden.
• +Wenn Erhöhungen der Transaminasen auf >5x des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Gabe von Bosulif unterbrochen werden, bis es zu einer Erholung auf ≤2.5x des oberen Normalwertes gekommen ist. Die Behandlung kann danach mit einer täglichen Dosis von 400 mg fortgesetzt werden. Falls die Erholung länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Bosulif in Erwägung gezogen werden. Wenn es zu gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes sowie zu Werten der alkalischen Phosphatase von <2x des oberen Normalwertes kommt, sollte die Behandlung mit Bosulif abgebrochen werden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• - Empfohlene Startdosierungen
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• + Empfohlene Startdosierungen
• + Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• - Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen. Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen.
• + Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen. Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosulif wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosulif wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3× des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2× des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2× des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1'611 (weniger als 0.1%) Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Brustkrebs-Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.
• +Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2x des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1'611 (weniger als 0.1%) Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Brustkrebs-Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.
• -Bosulif ist ein Substrat von CAP3A4. Daher kann es bei Koadministration von Bosulif mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren zu Interaktionen kommen.
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Bosutinib
• +Bosulif ist ein Substrat von CYP3A4. Daher kann es bei Koadministration von Bosulif mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren zu Interaktionen kommen.
• +Wirkung von Bosulif auf andere Arzneimittel
• +P-gp Substrate
• +In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• +CYP Substrate
• +In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bosutinib den Metabolismus von Arzneimitteln nicht beeinflusst, die Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 sind.
• +BCRP und OCT1 Substrate
• +In-vitro-Studien weisen auf eine mögliche Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt sowie OCT1 hin. Die Plasmakonzentration von Substraten von BCRP und OCT1 kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme von Bosutinib.
• +Andere Substrate
• +In-vitro-Studien weisen auf ein niedriges Potential von Bosutinib für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP auf systemischer Ebene), organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, organic cation transporter (OCT)2 in klinisch relevanten Konzentrationen hin.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Bosulif
• -Auswirkungen von Bosutinib auf andere Arzneimittel
• -P-gp Substrate
• -In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• -CYP Substrate
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bosutinib den Metabolismus von Arzneimitteln nicht beeinflusst, die Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 sind.
• -BCRP und OCT1 Substrate
• -In-vitro-Studien weisen auf eine mögliche Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt sowie OCT1 hin. Die Plasmakonzentration von Substraten von BCRP und OCT1 kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme von Bosutinib.
• -Andere Substrate
• -In-vitro-Studien weisen auf ein niedriges Potential von Bosutinib für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP auf systemischer Ebene), organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, organic cation transporter (OCT)2 in klinisch relevanten Konzentrationen hin.
• -Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratte-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
• +Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratte-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Bosutinib und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung anzuwenden. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
• -Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (26.0%) (inklusive Abgeschlagenheit), Fieber (21%), Ödeme (12.4%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme), Asthenie (11.1%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (26.0%) (inklusive Unwohlsein), Fieber (21%), Ödeme (12.4%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme), Asthenie (11.1%).
• -Hepatitis B Reaktivierung
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XE14
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XE14
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Nach mindestens 12 Monaten Followup hatten 0.7% der Patienten unter Bosutinib und 1.5% der Patienten unter Imatinib die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 5 Bosutinib- und 7 Imatinib-Patienten in der ITT-Population entwickelte sich die CML während der Behandlung zu einer CML in der AP oder BP. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 1.9% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 6.0% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Es gab keine Todesfälle während der Behandlung (bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis innerhalb der Studie) in der Bosulif-Gruppe und 4 Todesfälle während der Behandlung, einschliesslich einer tödlichen Sepsis mit Behandlungsbezug in der Imatinib-Gruppe.
• +Nach mindestens 12 Monaten Follow-up hatten 0.7% der Patienten unter Bosutinib und 1.5% der Patienten unter Imatinib die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 5 Bosutinib- und 7 Imatinib-Patienten in der ITT-Population entwickelte sich die CML während der Behandlung zu einer CML in der AP oder BP. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 1.9% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 6.0% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Es gab keine Todesfälle während der Behandlung (bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis innerhalb der Studie) in der Bosulif-Gruppe und 4 Todesfälle während der Behandlung, einschliesslich einer tödlichen Sepsis mit Behandlungsbezug in der Imatinib-Gruppe.
• - IM Resistenz (n=182) IM Unverträglichkeit (n=80)
• + IM Resistenz (n=182) IM Unverträglichkeit (n=80)
• - IM+D Resistenz (n=36) IM+D Unverträglichkeit (n=45) IM+NI Resistenz (n=26)
• + IM+D Resistenz (n=36) IM+D Unverträglichkeit (n=45) IM+NI Resistenz (n=26)
• - AP Total (n=72) BP Total (n=60)
• + AP Total (n=72) BP Total (n=60)
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Cmax von Bosutinib im Plasma war in den Child-Pugh Klassen A, B und C um das 2.4-, 2- bzw. 1.5-Fache erhöht; die AUC von Bosutinib im Plasma war um das 2.3-, 2- bzw. 1.9-Fache erhöht. Die t½ von Bosutinib war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Cmax von Bosutinib im Plasma war in den Child-Pugh Klassen A, B und C um das 2.4-, 2- bzw. 1.5-Fache erhöht; die AUC von Bosutinib im Plasma war um das 2.3-, 2- bzw. 1.9-Fache erhöht. Die t1/2 von Bosutinib war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11× der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8× der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8× bis 20× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2× bis 14.6× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• +Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8x bis 20x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2x bis 14.6x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• -Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität
• +Karzinogenität
• +Es wurde eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie mit Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und 15 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten durchgeführt. Die mit den hohen Dosen erreichte Exposition entsprach etwa 1.8x (Männchen) bis 3.8x (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg sowie 1.4x (Männchen) bis 2.8x (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg jeweils für Rattenmännchen und -weibchen (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies). Eine karzinogene Wirkung wurde in der Studie nicht beobachtet.
• +Reproduktionstoxizität
• -Es gab keine Hinweise auf eine schädliche Entwicklungstoxizität (einschliesslich Teratogenität) bei Ratten bis zu 10 mg/kg/Tag, was zu Expositionen führt, die dem 1.6-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 1.2-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies) Bosutinib entspricht. In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• -Karzinogenität
• -Es wurde eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie mit Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und 15 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten durchgeführt. Die mit den hohen Dosen erreichte Exposition entsprach etwa 1.8× (Männchen) bis 3.8× (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg sowie 1.4× (Männchen) bis 2.8× (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg jeweils für Rattenmännchen und -weibchen (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies). Eine karzinogene Wirkung wurde in der Studie nicht beobachtet.
• -Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0× bis 2.2× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• +Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0x bis 2.2x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Januar 2019.
• -LLD V019
• +September 2019.
• +LLD V021