• -Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (nur für 100 mg und 400 mg Filmtabletten), Ferrum oxydatum rubrum (nur für 400 mg und 500 mg Filmtabletten).
• +Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, croscarmellosum natricum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum.
• +Natriumgehalt: 0.26 mg pro Filmtablette.
• +Filmtablette zu 400 mg: Cellulosum microcristallinum, croscarmellosum natricum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum.
• +Natriumgehalt: 1.04 mg pro Filmtablette.
• +Filmtablette zu 500 mg: Cellulosum microcristallinum, croscarmellosum natricum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum.
• +Natriumgehalt: 1.31 mg pro Filmtablette.
• -Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase
• +Übliche Dosierung
• +Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP)
• -Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• +Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase (AP) oder in der Blastenkrise (BP, blast phase) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• -Dosisanpassung
• -Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen.
• +Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen.
• -Die Behandlung sollte solange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf die Anfangsdosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• +Die Behandlung sollte so lange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf die Anfangsdosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• - Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen. Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen.
• + Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen. Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosulif wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• +Art der Anwendung
• +Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Schädigung der Leber (umfasst PTs induzierte Schädigung der Leber, hepatozelluläre Schädigung, Schädigung der Leber).
• +Gelegentlich: Schädigung der Leber (umfasst PTs arzneimittelbedingter Leberschaden, hepatozelluläre Schädigung, Schädigung der Leber).
• -In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML (chronische Phase [CP], akzelerierte Phase [AP] oder Blastenkrise [BP]) und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
• +In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML in der CP, AP oder BP und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
• -Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate ) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• - Ph+ CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt Ph+ CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt Blastenphase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt
• + Ph+ CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt Ph+ CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt Blastenkrise, mindestens mit Imatinib vorbehandelt
• -Datum der Dateneinsicht: Phase-1/2-Studie: 02. Oktober 2015, Verlängerungsstudie: 02. September 2020. Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes (0% Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder <1% positive Zellen aus Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]) oder partielles (1 bis 35%) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter ≥20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-Analyse (≥200 Zellen) konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsuntersuchung angewendet werden, wenn ≥20 Metaphasen nicht verfügbar waren. In der Verlängerungsstudie wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen aus dem MMR abgeleitet, wenn eine valide zytogenetische Beurteilung zu einem bestimmten Datum nicht verfügbar war. Abkürzungen: AP = Akzelerierte Phase; BP = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; CP = chronische Phase; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten; NA = nicht zutreffend (not applicable); NR = im kürzesten Beobachtungszeitraum nicht erreicht (not reached); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; CumInc = kumulative Inzidenz; BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson. a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung bezüglich des zytogenetischen Ansprechens und bezüglich des molekularen Ansprechens nur Patienten, die nicht aus China, Südafrika, Indien oder Russland kamen, da die Proben für die molekulare Beurteilung nicht aus diesen Ländern exportiert werden konnten. Diese Analysen liessen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsuntersuchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsuntersuchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden. Beobachtungszeitraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 120 Monate. b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten. c Beinhaltet Patienten (n), die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten. d Kumulative Inzidenzanalyse mit Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis. e Nicht analysiert bei Gruppen mit begrenzter Anzahl von Patienten.
• +Datum der Dateneinsicht: Phase-1/2-Studie: 02. Oktober 2015, Verlängerungsstudie: 02. September 2020. Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes (0% Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder <1% positive Zellen aus Fluoreszenzinsitu-Hybridisierung [FISH]) oder partielles (1 bis 35%) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter ≥20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-Analyse (≥200 Zellen) konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsuntersuchung angewendet werden, wenn ≥20 Metaphasen nicht verfügbar waren. In der Verlängerungsstudie wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen aus dem MMR abgeleitet, wenn eine valide zytogenetische Beurteilung zu einem bestimmten Datum nicht verfügbar war. Abkürzungen: AP = Akzelerierte Phase; BP = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten; NA = nicht zutreffend (not applicable); NR = im kürzesten Beobachtungszeitraum nicht erreicht (not reached); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; CumInc = kumulative Inzidenz. a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung bezüglich des zytogenetischen Ansprechens und bezüglich des molekularen Ansprechens nur Patienten, die nicht aus China, Südafrika, Indien oder Russland kamen, da die Proben für die molekulare Beurteilung nicht aus diesen Ländern exportiert werden konnten. Diese Analysen liessen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsuntersuchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsuntersuchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden. Beobachtungszeitraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 120 Monate. b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten. c Beinhaltet Patienten (n), die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten. d Kumulative Inzidenzanalyse mit Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis.
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-Fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3und 1.0-Fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• -Filmtabletten zu 100 mg: 28 [A]
• -Filmtabletten zu 400 mg: 28 [A]
• -Filmtabletten zu 500 mg: 28 [A]
• +Filmtabletten zu 100 mg: 28. [A]
• +Filmtabletten zu 400 mg: 28. [A]
• +Filmtabletten zu 500 mg: 28. [A]
• -August 2022
• -LLD V025
• +Februar 2023.
• +LLD V028