• -Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (nur für 100 mg Filmtabletten), Ferrum oxydatum rubrum (nur für 500 mg Filmtabletten).
• +Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (nur für 100 mg und 400 mg Filmtabletten), Ferrum oxydatum rubrum (nur für 400 mg und 500 mg Filmtabletten).
• -Jede Filmtablette enthält Bosutinib Monohydrat äquivalent zu 100 mg, resp. 500 mg Bosutinib.
• +Jede Filmtablette enthält Bosutinib Monohydrat äquivalent zu 100 mg, resp. 400 mg und 500 mg Bosutinib.
• +400 mg Filmtabletten: Orange Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «400» auf der anderen Seite.
• +
• -Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren cabl Tyrosinkinase Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.
• +Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
• +Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren c-abl Tyrosinkinase Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.
• -Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 500 mg peroral einmal täglich. Bosulif soll mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Eine Dosiseskalation auf 600 mg kann erwogen werden, wenn nach 8-wöchiger Behandlung kein komplettes hämatologisches (CHR) oder nach 12-wöchiger Behandlung kein komplettes zytogenetisches (CCyR) Ansprechen eingetreten ist.
• -Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• +Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• +Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase
• +Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 400 mg einmal täglich.
• +Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• +Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 500 mg einmal täglich.
• +Eine Dosiseskalation auf 600 mg kann erwogen werden, wenn nach 8-wöchiger Behandlung kein komplettes hämatologisches (CHR) oder nach 12-wöchiger Behandlung kein komplettes zytogenetisches (CCyR) Ansprechen eingetreten ist.
• +Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen:
• -·Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0× 109/l und Thrombozyten ≥50× 109/l.
• -·Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert zwei Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• -·Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• -·Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurden nicht beurteilt.
• +·Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0× 109/l und/oder Thrombozyten ≥50× 109/l.
• +·Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert zwei Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• +·Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• +·Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• -Die Behandlung sollte solange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit der Dosis von 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf 500 mg einmal täglich sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint.
• +Die Behandlung sollte solange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf die Anfangsdosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei Patienten mit milder bis schwerer Leberfunktionsstörung (bei Behandlungsbeginn) wird eine tiefere Anfangsdosis empfohlen. Bei milder, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (CHILD-PUGH A, B und C) ist die empfohlene Dosis Bosulif 200 mg einmal täglich.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei Patienten mit milder bis schwerer Leberfunktionsstörung (bei Behandlungsbeginn) wird eine tiefere Anfangsdosis empfohlen (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 bis 50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis Bosulif 400 mg einmal täglich. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL weniger als 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis Bosulif 300 mg einmal täglich.
• -Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, falls sie nicht unter schweren oder persistierenden mittelschweren unerwünschten Wirkungen leiden und:
• -·suboptimales hämatologisches Ansprechen in der Woche 8 zeigen.
• -·suboptimales zytogenetisches Ansprechen in der Woche 12 zeigen.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Bosutinib-Exposition erhöht (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Dosierungsanpassungen bei Leber- und Nierenfunktionsstörung
• + Empfohlene Startdosierungen
• +Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• +Normale Nieren- und Leberfunktion 400 mg täglich 500 mg täglich
• +Leberfunktionsstörung
• +Leicht (Child-Pugh A), Mittelschwer (Child-Pugh B) oder Schwer (Child-Pugh C) 200 mg täglich 200 mg täglich
• +Nierenfunktionsstörung
• +Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLCr] 30 bis <50 ml/min) 300 mg täglich 400 mg täglich
• +Schwere Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) 200 mg täglich 300 mg täglich
• + Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen. Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen.
• +
• +
• -Die Behandlung mit Bosulif kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (ALT, AST) führen.
• +Die Behandlung mit Bosulif kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) führen.
• -Gleichzeitige Erhöhungen der ALT auf ≥3× des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2× des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2× des oberen Normalwertes wurden in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1209 (weniger als 0.1%) der Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.
• +Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3× des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2× des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2× des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1'611 (weniger als 0.1%) Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Brustkrebs-Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.
• -In der einarmigen, klinischen Phase I/II CML-Studie kam es bei einem Patienten (0.2%) zum Auftreten eines QTcF Intervalls von länger als 500 msec. In der TQT Studie kam es unter Bosutinib 500 mg in Kombination mit Ketokonazol zu einer Erhöhung der QTC korrelierend zum Plasmaspiegel >5 msec bis 9.6 msec, die Obergrenze von 10 msec wurde aber nicht überschritten. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung inklusive QT-Verlängerung waren aufgrund der Aufnahmekriterien von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Auf Grund der limitierten Datenlage bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eine Begleitmedikation mit QT verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden werden und ein long QT Syndrom sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.
• +Verlängerung des QT-Intervalls
• +Von 1'272 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 4 Patienten (0.3%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 9 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
• +In der TQT-Studie wurde die Wirkung einer Gabe von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib) Placebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden bewertet. Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass bei gesunden Probanden die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QT-Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) betrug die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von >5 msec bis 9.6 msec.
• +Aufgrund der limitierten Datenlage bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eine Begleitmedikation mit QT-verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden, und ein Long-QT-Syndrom sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.
• -Bei Patienten, die mit Bosulif behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei 429 Patienten mit Ph+ Leukämien, die mindestens 3 Monate lang in der einarmigen, klinischen Phase-I/II-Studie behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 5.29 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 185 Patienten, die mindestens 36 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 36 Monaten 10.92 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosulif die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit Bosulif behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet.
• +Bei 247 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 400 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 4.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 216 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 12 Monaten 11.1 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert.
• +Bei 214 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 500 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten 5.1 ml/min/1.73 m². Bei 187 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten 9.2 ml/min/1.73 m².
• +Bei 429 Patienten mit Ph+ Leukämien, die mindestens 3 Monate lang in der einarmigen Phase-I/II-Studie an Patienten mit CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 5.29 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 167 Patienten, die mindestens 48 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 48 Monaten 10.51 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosulif die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bosulif ist ein Substrat von CAP3A4. Daher kann es bei Koadministration von Bosulif mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren zu Interaktionen kommen.
• +
• -CYP3A-Inhibitoren
• -In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.
• +Cytochrom-P450 (CYP3A)-Inhibitoren
• +In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg (einem starken CYP3A4 Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.
• -In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis Bosutinib 500 mg gleichzeitig mit sechs täglichen Dosen von Rifampicin 600 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib 500 mg nach Nahrungsaufnahme führte Rifampicin zu einer Senkung der Cmax von Bosutinib auf einen Wert von 14% und der AUC auf 6%.
• +In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis Bosutinib 500 mg gleichzeitig mit sechs täglichen Dosen von Rifampicin 600 mg (einem starken CYP3A4 Induktor) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib 500 mg nach Nahrungsaufnahme führte Rifampicin zu einer Senkung der Cmax von Bosutinib auf einen Wert von 14% und der AUC auf 6%.
• -In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein (P-gp) Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• -Bosutinib beeinflusst nicht den Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 sind.
• +P-gp Substrate
• +In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• +CYP Substrate
• +In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bosutinib den Metabolismus von Arzneimitteln nicht beeinflusst, die Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 sind.
• +BCRP und OCT1 Substrate
• +In-vitro-Studien weisen auf eine mögliche Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt sowie OCT1 hin. Die Plasmakonzentration von Substraten von BCRP und OCT1 kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme von Bosutinib.
• +Andere Substrate
• +In-vitro-Studien weisen auf ein niedriges Potential von Bosutinib für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP auf systemischer Ebene), organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, organic cation transporter (OCT)2 in klinisch relevanten Konzentrationen hin.
• +Fertilität
• +Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Patienten in klinischen Studien mit Bosulif berichtet. Sie basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1119 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.
• -Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (73.5%); Ãœbelkeit (45.5%), Erbrechen (38.9%), Thrombozytopenie (30.5%) und Ausschlag (29.8%).
• -Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).
• +Im Folgenden sind Ereignisse aufgeführt, die nach Beurteilung aller verfügbaren Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Unbedenklichkeitsstudien nach der Marktzulassung und Spontanmeldungen, als unerwünschte Wirkungen von Bosutinib ermittelt wurden.
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf jenen, die in klinischen Studien mit Bosulif berichtet wurden. Die Studien basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1'521 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML, CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.
• +Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (74.6%); Ãœbelkeit (44.3%), Erbrechen (35.5%), Bauchschmerzen (33.7%), Thrombozytopenie (30.2%), Ausschlag (29.6%), Müdigkeit (26.0%), ALT erhöht (23.6%) und Fieber (21%).
• +Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (10.0%) (inklusive obere Atemwegsinfektionen, untere Atemwegsinfektionen, virale obere Atemwegsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen).
• -Häufig: Pneumonie (inklusive Bronchopneumonie, primäre atypische Pneumonie, Lobärpneumonie), Influenza, Bronchitis, Nasopharyngitis.
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (11.8%) (inklusive untere Atemwegsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, virale obere Atemwegsinfektionen), Nasopharyngitis (11.2%).
• +Häufig: Influenza, Pneumonie (inklusive atypische Pneumonie), Bronchitis.
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (30.5%) (inklusive verringerter Blutplättchenzahl), Anämie (25.8%) (inklusive verringertem Hämoglobin), Neutropenie (12.3%) (inklusive verringerter Neutrophilenzahl).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (30.2%) (inklusive verringerter Blutplättchenzahl), Anämie (25.7%) (inklusive verringertem Hämoglobin), Neutropenie (13.1%) (inklusive verringerter Neutrophilenzahl).
• -Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: Anaphylaktischer Schock.
• +Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktischer Schock.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (10.8%).
• -Häufig: Hypophosphatämie, Dehydration, Hyperkaliämie.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (17.2%).
• +Häufig: Hypophosphatämie (inklusive «Phosphor im Blut erniedrigt»), Dehydration, Hyperkaliämie (inklusive «Kalium im Blut erhöht»).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.2%).
• -Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.1%), Schwindel (10.1%).
• +Häufig: Geschmacksstörungen.
• -Häufig: Perikarderguss, verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm (inklusive Long-QT-Syndrom).
• +Häufig: Perikarderguss, verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm (inklusive Long-QT-Syndrom, Tachykardie ventrikulär).
• -Häufig: Hypertonie (inklusive erhöhtem Blutdruck, essentieller Hypertonie, hypertensive Krise).
• +Häufig: Hypertonie (inklusive erhöhtem Blutdruck, Blutdruck systolisch erhöht, essentieller Hypertonie, hypertensiver Krise).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (11.4%).
• +Sehr häufig: Dyspnoe (12.5%).
• -Gelegentlich: Respiratorisches Versagen, akutes Lungenödem, pulmonale Hypertonie.
• +Gelegentlich: Respiratorisches Versagen, pulmonale Hypertonie, akutes Lungenödem.
• -Sehr häufig: Diarrhö (73.5%), Ãœbelkeit (45.5%), Erbrechen (38.9%), Bauchschmerzen (32.5%) (inklusive Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen).
• -Häufig: Gastritis, gastrointestinale Blutung (inklusive Magenblutung, obere Gastrointestinalblutung).
• -Gelegentlich: Akute Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Diarrhö (74.6%), Ãœbelkeit (44.3%), Erbrechen (35.5%), Bauchschmerzen (33.7%) (inklusive Bauchbeschwerden, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen).
• +Häufig: Gastritis, gastrointestinale Blutung (inklusive anale Blutung, Magenblutung, intestinale Blutung, untere Gastrointestinalblutung, rektale Blutung, obere Gastrointestinalblutung).
• +Gelegentlich: Pankreatitis akut.
• -Sehr häufig: Erhöhte ALT (20.6%), erhöhte AST (17.8%).
• -Häufig: Gestörte Leberfunktion (inklusive Leberstörung), Hepatotoxizität (inklusive toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis), erhöhte Lipase (inklusive Hyperlipidämie), erhöhtes Serum-Bilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Serum-Amylase.
• +Sehr häufig: ALT erhöht (23.6%), AST erhöht (19.4%), Lipase erhöht (10.3%) (inklusive Hyperlipasämie).
• +Häufig: Amylase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht (inklusive Hyperbilirubinämie), GGT erhöht, Leberfunktion anomal (inklusive Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht), Hepatotoxizität (inklusive Hepatitis, Hepatitis toxisch, Leberstörung).
• -Sehr häufig: Ausschlag (29.8%) (inklusive makulopapulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag, makulatöser Ausschlag).
• -Häufig: Juckreiz, Urtikaria, Akne.
• +Sehr häufig: Ausschlag (29.6%) (inklusive Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz).
• +Häufig: Juckreiz, Akne, Urtikaria.
• -Sehr häufig: Arthralgie (10.9%).
• -Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinase.
• +Sehr häufig: Arthralgie (12.7%), Rückenschmerzen (10.9%).
• +Häufig: Myalgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• -Häufig: Erhöhtes Serum-Kreatinin, Nierenversagen, akutes Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Eingeschränkte Nierenfunktion.
• +Häufig: Erhöhtes Serum-Kreatinin, akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• -Sehr häufig: Müdigkeit (25.7%) (inklusive Abgeschlagenheit), Fieber (21%), Ödeme (12.5%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme).
• -Häufig: Asthenie, Brustschmerzen (inklusive Brustbeschwerden), Schmerzen.
• +Sehr häufig: Müdigkeit (26.0%) (inklusive Abgeschlagenheit), Fieber (21%), Ödeme (12.4%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme), Asthenie (11.1%).
• +Häufig: Brustschmerzen (inklusive Brustbeschwerden), Schmerzen.
• -Bosutinib hemmt die Bcr-Abl-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des PDGF-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
• -In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Ãœberleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von Bcr-Abl. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von Bcr-Abl exprimierten.
• -QT-Verlängerung
• -Die Wirkung der Verabreichung von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) wurde in einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib), Plazebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden untersucht.
• -Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QTc Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) an gesunde Probanden betrug die Obergrenze des einseitigen 95% Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von 5 msec bis 9.6 msec.
• +Bosutinib hemmt die BCR-ABL-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF)-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
• +In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Ãœberleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
• +Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP)
• +In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Ãœberlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).
• +Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten, die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Ãœberleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten und das CCyR nach 12 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
• +Nach mindestens 12 Monaten Follow-up erhielten 78.0% der Patienten unter Bosutinib (N=268) und 73.2% der Patienten unter Imatinib (N=265) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
• +Nach mindestens 12 Monaten Followup hatten 0.7% der Patienten unter Bosutinib und 1.5% der Patienten unter Imatinib die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 5 Bosutinib- und 7 Imatinib-Patienten in der ITT-Population entwickelte sich die CML während der Behandlung zu einer CML in der AP oder BP. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 1.9% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 6.0% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Es gab keine Todesfälle während der Behandlung (bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis innerhalb der Studie) in der Bosulif-Gruppe und 4 Todesfälle während der Behandlung, einschliesslich einer tödlichen Sepsis mit Behandlungsbezug in der Imatinib-Gruppe.
• +In der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%- Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel[CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0).
• +Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Analyse unreif. In der mITT-Population war die kumulative Inzidenz von Ereignissen im Bezug auf ereignisfreies Ãœberleben (EFS) nach 48 Wochen im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm ähnlich (3.7% [95%-KI: 1.8, 6.7] vs. 6.4% [95%-KI: 3.7, 10.0]), und die Kaplan-Meier (K-M)-Schätzung für das Gesamtüberleben (OS) in Woche 48 betrug für den Bosutinib- und den Imatinib-Arm 99.6% (95%-KI: 97.0, 99.9) bzw. 97.9% (95%-KI: 95.0, 99.1).
• +Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib–Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML.
• -Die mediane Behandlungsdauer mit Bosutinib betrug bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Therapie mit Imatinib 22 Monate, bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI 8.3 Monate, bei den Patienten mit AP CML 10 Monate sowie bei den Patienten mit BP CML 1.88 Monate.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1. Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Imatinib Behandlung
• - IM Resistenz (n=186) IM Unverträglichkeit (n=80)
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib-Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML. Molekulares Ansprechen war ein explorativer Endpunkt und wurde im internationalen Vergleich nicht ausgewertet.
• +Die mediane Behandlungsdauer mit Bosutinib betrug bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Therapie mit Imatinib 26 Monate, bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI 9 Monate, bei den Patienten mit AP CML 10 Monate sowie bei den Patienten mit BP CML 3 Monate.
• +Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Imatinib Behandlung
• + IM Resistenz (n=182) IM Unverträglichkeit (n=80)
• -MCyR (95% KI) 55.4% (47.9, 62.7) 48.8% (37.4, 60.2)
• -CCyR (95% KI) 43.0% (35.8, 50.5) 42.5% (31.5, 54.1)
• +MCyR (95%-KI) 58.8% (51.3, 66.0) 61.3% (49.7, 71.9)
• +CCyR (95%-KI) 48.8% (40.9, 55.9) 52.5% (41.0, 63.8)
• -MCyR (95% KI) 35.5% (28.6, 42.8) 30.0% (20.3, 41.3)
• -CCyR (95% KI) 24.2% (18.2, 31.0) 25.0% (16.0, 35.9)
• +MCyR (95%-KI) 35.7% (28.8, 43.1) 30.0% (20.3, 41.3)
• +CCyR (95%-KI) 24.2% (18.2, 31.1) 25.0% (16.0, 35.9)
• -Die mediane Zeit bis zum MCyR betrug 32.1 Wochen (95% KI, 24.1, 48.0) für alle beurteilbaren Patienten.
• -Von den 288 Patienten mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, kam es während der Behandlung mit Bosutinib bei 11 Patienten (3.8%; 95% KI, 1.9, 6.7) zu einem bestätigten Ãœbergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib und einem weiteren TKI behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2. Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und einem weiteren TKI
• - IM+D Resistenz (n=35) IM+D Unverträglichkeit (n=43) IM+NI Resistenz (n=26)
• +Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR war für alle evaluierbaren Patienten nicht ermittelbar. Für Patienten, die auf Bosutinib ansprachen betrug die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR 12.3 Wochen (95%-KI: 12.1, 12.7) bzw. 23.7 Wochen (95%-KI: 12.3, 24.1).
• +Von den 284 Patienten mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, kam es während der Behandlung mit Bosutinib bei 15 Patienten (5.3%; 95%-KI: 3.0, 8.6) zu einem bestätigten Ãœbergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise.
• +Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib und einem weiteren TKI behandelt worden waren, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und einem weiteren TKI
• + IM+D Resistenz (n=36) IM+D Unverträglichkeit (n=45) IM+NI Resistenz (n=26)
• -MCyR (95% KI) 31.4% (16.9, 49.3) 30.2% (17.2, 46.1) 34.6% (17.2, 55.7)
• -CCyR (95% KI) 14.3% (4.8, 30.3) 27.9% (15.3, 43.7) 26.9% (11.6, 47.8)
• +MCyR (95%-KI) 38.9% (23.1, 56.5) 42.2% (27.7, 57.9) 38.5% (20.2, 59.4)
• +CCyR (95%-KI) 22.2% (10.1, 39.2) 40.0% (25.7, 55.7) 30.8% (14.3, 51.8)
• -MCyR (95% KI) 25.7% (12.5, 43.3) 25.6% (13.5, 41.2) 26.9% (11.6, 47.8)
• -CCyR (95% KI) 8.6% (1.8, 23.1) 18.6% (8.4, 33.4) 11.5% (2.5, 30.2)
• +MCyR (95%-KI) 30.6% (16.4, 48.1) 20.0% (9.6, 34.6) 26.9% (11.6, 47.8)
• +CCyR (95%-KI) 8.3% (1.8, 22.5) 17.8% (8.0, 32.1) 11.5% (2.5, 30.2)
• -Die mediane Zeit bis zum MCyR betrug 88.4 Wochen (95% KI, 36.1, nicht schätzbar) für alle beurteilbaren Patienten.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit akzelerierter Phase oder Blastenschub sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3. Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit akzelerierter Phase oder Blastenschub
• - AP Total (n=69) BP Total (n=60)
• +Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR für alle beurteilbaren Patienten war nicht ermittelbar.
• +Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit akzelerierter Phase oder Blastenschub sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit akzelerierter Phase oder Blastenkrise
• + AP Total (n=72) BP Total (n=60)
• -Kumulativ nach 48 Wochen (95% KI) 55.1% (42.6%, 67.1%) 28.3% (17.5%, 41.4%)
• +Kumulativ nach 48 Wochen (95%-KI) 56.9% (44.7%, 68.6%) 28.3% (17.5%, 41.4%)
• +MCyR Kumulativ (95%-KI) 40.3% (28.9, 52.5) 37.0% (24.3, 51.3)
• +CCyR Kumulativ (95%-KI) 30.6% (20.2, 42.5) 27.8% (16.5, 41.6)
• +
• -In einer offenen kontrollierten Phase-III-Studie bei neu diagnostizierter Ph+ CP CML an 502 Patienten, die mit Bosutinib 500 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt wurden, wurde als primäres Studienziel eine Ãœberlegenheit der CCyR-Rate nach einem Jahr untersucht. Das primäre Ziel wurde nicht erreicht: die CCyR-Rate betrug bei Bosutinib 70% und bei Imatinib 68% (p=0.601). Die MMR nach einem Jahr im Behandlungsarm mit Bosutinib betrug 39.2%, (95% CI: 33.1%, 45.3%) im Vergleich zu 26.2%, (95% CI: 20.8%, 31.6%) im Behandlungsarm mit Imatinib.
• +Hinweis: Im Hinblick auf das zytogenetische Ansprechen waren nur 54 Blastenkrisen-Patienten auswertbar.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen ist 7700 l. Die Proteinbindung beträgt 96%.
• +Nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis Bosutinib (120 mg) an gesunde Teilnehmer betrug das mittlere Verteilungsvolumen 2'441 l. Die Proteinbindung beträgt 96%.
• -Pharmakologische Sicherheit
• -Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag über dem 8-Fachen der bei CML Patienten unter einer Dosis von 500 mg einmal täglich zu erwartenden Exposition. Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in hERG Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis zum Doppelten der klinischen Exposition unter der Dosis von 500 mg (mittels Vergleich der Cmax und basierend auf der ungebundenen Fraktion in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden konnte kein Sicherheitsabstand zur klinischen Exposition unter der Dosis von 500 mg berechnet werden: Vorübergehende wurde eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11× der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8× der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8× bis 20× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2× bis 14.6× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach mehrfacher Dosierung von Bosutinib 500 mg entsprachen.
• +Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg entsprachen (basierend auf einer ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• -Es gab keine Hinweise auf eine schädliche Entwicklungstoxizität (einschliesslich Teratogenität) bei Ratten bis zu 10 mg/kg/Tag, was zu Expositionen führt, die dem 1.2-Fachen der menschlichen Exposition (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies) unter einer einmal täglichen Dosis von 500 mg Bosutinib entspricht. In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.7-Fachen der Exposition beim Menschen unter der Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• +Es gab keine Hinweise auf eine schädliche Entwicklungstoxizität (einschliesslich Teratogenität) bei Ratten bis zu 10 mg/kg/Tag, was zu Expositionen führt, die dem 1.6-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 1.2-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies) Bosutinib entspricht. In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• +In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.9-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 0.7-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• -Es wurde eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie mit Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und 15 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten durchgeführt. Die mit den hohen Dosen erreichte Exposition entsprach etwa der 1.5- bis 3-fachen Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen mit einer täglichen Dosis von 500 mg Bosutinib. Eine karzinogene Wirkung wurde in der Studie nicht beobachtet.
• +Es wurde eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie mit Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und 15 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten durchgeführt. Die mit den hohen Dosen erreichte Exposition entsprach etwa 1.8× (Männchen) bis 3.8× (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg sowie 1.4× (Männchen) bis 2.8× (Weibchen) der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg jeweils für Rattenmännchen und -weibchen (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies). Eine karzinogene Wirkung wurde in der Studie nicht beobachtet.
• -Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen das 8-Fache der beim Menschen unter der Dosis von 500 mg zu erwartenden Exposition.
• +Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0× bis 2.2× der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• -Nicht über 30 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Filmtabletten zu 400 mg: 28 [A]
• +
• -März 2017.
• -LLD V014
• +Januar 2019.
• +LLD V019