• -Calcii hydrogenophosphas dihydricus, cellulosum microcrystallinum, crospovidonum, polyvidonum, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 300, titanii dioxidum (E171).
• +Calcii hydrogenophosphas dihydricus, cellulosum microcrystallinum, crospovidonum, povidonum K 29-32, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 300, titanii dioxidum (E 171).
• -Falls eine Dosis Caprelsa vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient den Fehler bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.
• -Caprelsa sollte nur so lange verabreicht werden, wie ein positiver Effekt der Behandlung nachweisbar ist.
• +Falls eine Dosis Caprelsa vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient das Versäumnis bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.
• +Caprelsa darf nur so lange verabreicht werden, wie ein positiver Effekt der Behandlung nachweisbar ist.
• -Bei Toxizität vom Grad 3 oder höher gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) oder bei einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) sollte die Therapie mit Caprelsa unterbrochen werden. Nach Behebung der Toxizität bzw. nach Eintreten einer Besserung auf CTCAE-Grad 1 wird die Therapie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die tägliche Dosis von 300 mg kann zunächst auf 200 mg (zwei Tabletten à 100 mg) und anschliessend, sofern erforderlich, auf 100 mg reduziert werden.
• +Bei Toxizität vom Grad 3 oder höher gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) oder bei einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) sollte die Therapie mit Caprelsa unterbrochen werden. Nach Behebung der Toxizität bzw. nach Eintreten einer Besserung auf CTCAE-Grad 1 wird die Therapie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die tägliche Dosis von 300 mg kann zunächst auf 200 mg (zwei Tabletten zu 100 mg) und anschliessend, sofern erforderlich, auf 100 mg reduziert werden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubin über dem 1,5-fachen der oberen Normbereichsgrenze) wird Caprelsa nicht empfohlen. Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze) wird Caprelsa nicht empfohlen. Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• -Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion besteht ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei nierengesunden Patienten.
• -Bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin sowie die Kreatinin-Clearance regelmässig kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• -Eine pharmakokinetische Studie bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion hat gezeigt, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis zum Doppelten erhöht sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer leichten Niereninsuffizienz besteht ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei nierengesunden Patienten.
• +Bei Patienten mit einer mässigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin sowie die Kreatinin-Clearance regelmässig kontrolliert werden.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• +Eine pharmakokinetische Studie an Studienteilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz hat gezeigt, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis auf das Zweifache erhöht sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kongenitales Long-QT-Syndrom.
• +Kongenitales langes QT-Syndrom.
• -Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Long-QT-Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2-4 und nach 8-12 Wochen und dann in 3-monatigen Abständen. Patienten, deren QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT-Intervall) dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso sollten Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.
• -Caprelsa darf nicht mit QT verlängernden Arzneimitteln zusammen verabreicht werden (z.B. Azithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin, Gatifloxazin, Grepafloxazin, Levofloxazin, Moxifloxacin, Sparfloxazin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Fluoxetin, Sertralin, Ondansetron u.a.).
• -Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms. Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).
• -Je nach klinischer Indikation können häufigere Kontrollen von EKG und Elektrolyten erforderlich werden.
• +Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Long-QT-Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2–4 und nach 8–12 Wochen und dann in 3–monatigen Abständen. Patienten, deren QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT-Intervall) dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso dürfen Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.
• +Caprelsa darf nicht mit QT verlängernden Arzneimitteln zusammen verabreicht werden (z.B. Azithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin, Gatifloxazin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Fluoxetin, Sertralin, Ondansetron u. a.).
• +Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms.
• +Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).
• +Je nach klinischer Indikation können häufigere Kontrollen von EKG und Elektrolyten erforderlich sein.
• -Die Anwendung von Inhibitoren des VEGF-Signalwegs bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen fördern. Bei Patienten mit einschlägigen Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder einem Aneurysma in der Vorgeschichte ist dieses Risiko sorgfältig abzuwägen, bevor eine Behandlung mit Vandetanib eingeleitet wird.
• +Die Anwendung von Inhibitoren des VEGF-Signalwegs bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen fördern. Bei Patienten mit einschlägigen Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder einem Aneurysma in der Anamnese ist dieses Risiko sorgfältig abzuwägen, bevor eine Behandlung mit Vandetanib eingeleitet wird.
• -Interstitielle Lungenkrankheit
• -Unter Behandlung mit Caprelsa traten Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD) auf, bisweilen mit Todesfolge. Wenn ein Patient respiratorische Beschwerden wie Atemnot, Husten und Fieber zeigt, sollte Caprelsa abgesetzt und den Symptomen unverzüglich nachgegangen werden. Bestätigt sich der Verdacht auf ILD, ist die Behandlung mit Caprelsa ganz abzubrechen und eine angemessene Therapie einzuleiten.
• -Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom
• -Das Reversible Posteriore Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLES), ein mittels MRT des Gehirns diagnostizierbares Syndrom mit subkortikalem vasogenem Ödem, wurde unter kombinierter Therapie mit Caprelsa beobachtet. Die Möglichkeit dieses Syndroms ist bei allen Patienten zu berücksichtigen, die Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder mentale Funktionsstörungen aufweisen.
• +Interstitielle Pneumonitis
• +Unter Behandlung mit Caprelsa traten Fälle von interstitieller Pneumonitis (ILD) auf, bisweilen mit Todesfolge. Wenn ein Patient respiratorische Beschwerden wie Atemnot, Husten und Fieber zeigt, sollte Caprelsa abgesetzt und den Symptomen unverzüglich nachgegangen werden. Bestätigt sich der Verdacht auf ILD, ist die Behandlung mit Caprelsa ganz abzubrechen und eine angemessene Therapie einzuleiten.
• +Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• +Das Posteriore Reversible Enzephalopathie-Syndrom (RPLES), ein mittels MRT des Gehirns diagnostizierbares Syndrom mit subkortikalem vasogenem Ödem, wurde unter kombinierter Therapie mit Caprelsa beobachtet. Das Risiko für die Entwicklung dieses Syndroms ist bei allen Patienten zu berücksichtigen, die Konvulsionen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder mentale Funktionsstörungen aufweisen.
• +Niereninsuffizienz
• +Bei mit Vandetanib behandelten Patienten wurden Fälle von Niereninsuffizienz berichtet. Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es können Dosisunterbrechungen, Anpassungen oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von <50 bis ≥30 ml/min) muss die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert und das QT-Intervall engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Anwendung von Vandetanib kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Für Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Informationen vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Beeinträchtigte Wundheilung
• +Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Vandetanib auf die Wundheilung durchgeführt. Eine beeinträchtigte Wundheilung kann bei Patienten auftreten, die den VEGF-Signalweg hemmende Medikamente erhalten, und wurde ebenso bei Patienten beobachtet, die Vandetanib erhielten. Auch wenn die Daten zum optimalen Abstand eines Behandlungsabbruchs vor einem geplanten operativen Eingriff begrenzt sind, sollte unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme von Vandetanib mindestens 4 Wochen vor einem operativen Eingriff in Betracht gezogen werden. Vandetanib darf während mindestens 2 Wochen nach einem grösseren operativen Eingriff nicht verabreicht werden, bis eine ausreichende Wundheilung erreicht ist. Die Entscheidung, die Behandlung mit Vandetanib nach einem grösseren operativen Eingriff wieder aufzunehmen, muss auf Basis der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung getroffen werden.
• -Okuläre Ereignisse wie Verschwommensehen wurden häufig beobachtet. Vandetanib wird in der Retina eingelagert. Vor Beginn der Behandlung und in 6-monatlichen Abständen sollten Augenhintergrunduntersuchungen durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. In den klinischen Studien wurden Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) festgestellt. Bei Auftreten von Sehstörungen sollte daher eine augenärztliche Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.
• +Okuläre Ereignisse wie Verschwommensehen wurden häufig beobachtet. Vandetanib wird in der Retina eingelagert. Vor Beginn der Behandlung und in 6-monatlichen Abständen sollten Augenhintergrunduntersuchungen durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. In den klinischen Studien wurden Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) nachgewiesen. Bei Auftreten von Sehstörungen sollte daher eine ophthalmologische Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.
• -Arzneimittel welche für eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt sind
• -Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Anwendung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird nicht empfohlen.
• +Arzneimittel, welche für eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt sind
• +Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Verabreichung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist, wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vandetanib mässig CYP3A4-induzierend wirkt. Es ist Vorsicht geboten, wenn Vandetanib in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, insbesondere solchen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ergot-Derivate oder Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus). Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die vorwiegend über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, kann zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und zu einer Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkungen führen. Daher ist gegebenenfalls eine geeignete Dosisanpassung erforderlich.
• +In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vandetanib mässig CYP3A4-induzierend wirkt. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Vandetanib in Kombination mit CYP3A4-Substraten geboten, insbesondere solchen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ergot-Derivate oder Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus). Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die vorwiegend über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, kann zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und zu einer Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkungen führen. Daher ist gegebenenfalls eine geeignete Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Koadministration von Caprelsa (tägliche Einzeldosis à 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.
• -Bei kombinierter Gabe mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin war die Vandetanib-Exposition um 40% reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum) sollte daher vermieden werden.
• -In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Inhibitor der OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1- und OCT2-Transporter ist. Vandetanib könnte daher potenziell die Elimination von Arzneimitteln vermindern, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OTC1 oder OCT2 sind und sollte mit solchen Arzneimitteln (z.B. Valaciclovir, Vareniclin, Cimetidin) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Metformin ist ein OCT2-Substrat. Bei Probanden (Wildtyp OCT2) führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Metformin zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 74% und der Cmax um 50% und zu einer Verminderung der Kreatinin-Clearance von Metformin um 52%. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Vandetanib und Metformin behandelt werden, können daher engmaschigere Blutzuckerkontrollen sowie gegebenenfalls eine Anpassung der Metformindosis erforderlich sein.
• -Vandetanib ist ein schwacher Inhibitor der Effluxpumpe P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die über P-gp ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Bei Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Digoxin (P-gp-Substrat) zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 23% und der Cmax um 29%. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Vandetanib erhalten, können daher engmaschigere Kontrollen der Digoxinspiegel im Blut sowie entsprechende Dosisanpassungen nötig sein.
• -Bei Probanden kam es nach gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol zu einer Verminderung der Cmax von Vandetanib um 15%, während die AUC(0-t) von Vandetanib nicht beeinflusst wurde. Eine gleichzeitige Behandlung mit Ranitidin hatte keine Auswirkungen auf die Cmax oder AUC(0-t) von Vandetanib. Wird Vandetanib gleichzeitig mit Omeprazol oder Ranitidin verabreicht, sind keine Dosisanpassungen von Vandetanib erforderlich.
• +Bei Koadministration von Caprelsa (tägliche Einzeldosis zu 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.
• +Bei kombinierter Gabe mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin war die Vandetanib-Exposition um 40 % reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum) ist daher zu vermeiden.
• +In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Inhibitor der OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1- und OCT2-Transporter ist. Vandetanib könnte daher potenziell die Elimination von Arzneimitteln vermindern, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2 sind, und sollte mit solchen Arzneimitteln (z.B. Valaciclovir, Vareniclin, Cimetidin) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Metformin ist ein OCT2-Substrat. Bei Studienteilnehmern (Wildtyp OCT2) führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Metformin zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 74 % und der Cmax um 50 % und zu einer Verminderung der Kreatinin-Clearance von Metformin um 52 %. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Vandetanib und Metformin behandelt werden, können daher engmaschigere Blutzuckerkontrollen sowie gegebenenfalls eine Anpassung der Metformindosis erforderlich sein.
• +Vandetanib ist ein schwacher Inhibitor der Effluxpumpe P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die über P-gp ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Bei Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Digoxin (P-gp-Substrat) zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 23 % und der Cmax um 29 %. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Digoxin und Vandetanib behandelt werden, können daher engmaschigere Kontrollen der Digoxinspiegel im Blut sowie entsprechende Dosisanpassungen erforderlich sein.
• +Bei Studienteilnehmern kam es nach gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol zu einer Verminderung der Cmax von Vandetanib um 15 %, während die AUC(0-t) von Vandetanib nicht beeinflusst wurde. Eine gleichzeitige Behandlung mit Ranitidin hatte keine Auswirkungen auf die Cmax oder AUC(0-t) von Vandetanib. Wird Vandetanib gleichzeitig mit Omeprazol oder Ranitidin verabreicht, sind keine Dosisanpassungen von Vandetanib erforderlich.
• -Zur Anwendung von Caprelsa bei Schwangeren liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigenschaften hat Caprelsa bei der Ratte in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wird Caprelsa in der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin im Verlauf einer Behandlung mit Caprelsa schwanger, muss sie auf das potenzielle Risiko für den Fetus bzw. das potenzielle Abort-Risiko hingewiesen werden. Die Behandlung darf bei Schwangeren nur dann fortgesetzt werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt. Gebärfähige Frauen (und/oder deren Sexualpartner) müssen während der Dauer der Behandlung sowie mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• +Zur Anwendung von Caprelsa bei Schwangeren liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigenschaften hat Caprelsa bei Ratten in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Wird Caprelsa in der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin im Verlauf einer Behandlung mit Caprelsa schwanger, muss sie auf das potenzielle Risiko für den Fötus bzw. das potenzielle Abort-Risiko hingewiesen werden. Die Behandlung darf bei Schwangeren nur dann fortgesetzt werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt. Gebärfähige Frauen (und/oder deren Sexualpartner) müssen während der Dauer der Behandlung sowie mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö (55,4%), Hautausschlag (45%), Nausea (33,8%), Hypertonie (inklusive hypertensive Krise und akzelerierte Hypertonie 33%) und Kopfschmerzen (26%).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, festgestellt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö (55,4 %), Exanthem (45 %), Nausea (33,8 %), Hypertonie (inklusive hypertensive Krise und akzelerierte Hypertonie 33 %) und Kopfschmerzen (26 %).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, nachgewiesen. Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, <1/10), «Gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «Selten» (≥1/10'000, <1/1000), «Sehr selten» einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• -Häufig: Hypothyreoidismus.
• +Häufig: Hypothyreose.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (21,2%), Hypokalzämie (10,8%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (21,2 %), Hypokalzämie (10,8 %).
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13%).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (26%).
• -Häufig: Geschmacksanomalien.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (26 %).
• +Häufig: Dysgeusie.
• -Sehr häufig: Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (14,3%).
• +Sehr häufig: Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (14,3 %).
• -Sehr häufig: Hypertonie (31,6%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (31,6 %).
• -Häufigkeit unbekannt: Aneurysma und Arteriendissektion.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysma und Arteriendissektion.
• -Sehr häufig: Diarrhö (55,4%), Nausea (33,8%), Erbrechen (14,7%), abdominale Schmerzen/Unwohlsein (21%), Dyspepsie (10,8%), erhöhte Serum-Amylasekonzentrationen (23,8%), erhöhte Serum-Lipasekonzentrationen (24,0%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (55,4 %), Nausea (33,8 %), Erbrechen (14,7 %), abdominale Schmerzen/Unwohlsein (21 %), Dyspepsie (10,8 %), erhöhte Serum-Amylasekonzentrationen (23,8 %), erhöhte Serum-Lipasekonzentrationen (24,0 %).
• -Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Hautausschlag (45%) und sonstige Hautreaktionen (einschliesslich Akne (19,9%) und Dermatitis (15,2%), trockene Haut (15,2%), Juckreiz (10,8%)), Photosensibilitätsreaktionen (13,4%).
• +Sehr häufig: Exanthem (45 %) und sonstige Hautreaktionen (einschliesslich Akne (19,9 %) und Dermatitis (15,2 %), trockene Haut (15,2 %), Pruritus(10,8 %)), Photosensibilitätsreaktionen (13,4 %).
• -Sehr häufig: Erhöhte Serum-Kreatininkonzentrationen (16%).
• -Häufig: Proteinurie, Nephrolithiasis, Hämaturie.
• +Sehr häufig: Erhöhte Serum-Kreatininkonzentrationen (16 %).
• +Häufig: Proteinurie, Nephrolithiasis, Hämaturie, Niereninsuffizienz.
• -Sehr häufig: Erschöpfung (23,8%), Schwäche/Kraftlosigkeit (14,7%).
• +Sehr häufig: Erschöpfung (23,8 %), Schwäche/Kraftlosigkeit (14,7 %).
• +Gelegentlich: beeinträchtigte Wundheilung.
• +
• -Sehr häufig: Gewichtsabnahme (11,3%).
• +Sehr häufig: Gewichtsabnahme (11,3 %).
• -Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Vandetanib. Bei Verdacht einer Überdosierung muss die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden. Es sollte eine Kontrolle des EKG (oder 24 Stunden-Monitoring) und der Elektrolyte erfolgen.
• +Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Vandetanib. Bei Verdacht einer Überdosierung muss die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden. Es sollte eine Kontrolle des EKG (oder 24-Stunden-Monitoring) und der Elektrolyte erfolgen.
• -Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19,3 Monaten, Hazard Ratio 0,46 (95% CI 0,32-0,69).
• +Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19,3 Monaten, Hazard Ratio 0,46 (95 % CI 0,32–0,69).
• -Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4 - 10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.
• +Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4–10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8-Fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.
• -Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93,7% (Bereich: 92,2 bis 95,7%). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirnschranke.
• +Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93,7 % (Bereich: 92,2–95,7 %). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirn-Schranke.
• -Nach oraler Verabreichung von 14C-Vandetanib wurden unverändertes Vandetanib sowie die Metaboliten Vandetanib-N-Oxid und N-Desmethyl-Vandetanib in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesen. Das Glucuronidkonjugat war als Metabolit in den Exkreten nur in geringen Anteilen vertreten. N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich über das CYP3A4 gebildet, Vandetanib-N-Oxid über die flavinhaltigen Monooxygenasen FMO1 und FMO3. N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid zirkulieren im Blut von Patienten in Konzentrationen von ~10-17% bzw. 1,4% der Vandetanib-Konzentration.
• +Nach oraler Verabreichung von 14C-Vandetanib wurden unverändertes Vandetanib sowie die Metaboliten Vandetanib-N-Oxid und N-Desmethyl-Vandetanib in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesen. Das Glucuronidkonjugat war als Metabolit in den Exkreten nur in geringen Anteilen vertreten. N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich über das CYP3A4 gebildet, Vandetanib-N-Oxid über die flavinhaltigen Monooxygenasen FMO1 und FMO3. N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid zirkulieren im Blut von Patienten in Konzentrationen von ~10–17 % bzw. 1,4 % der Vandetanib-Konzentration.
• -Innerhalb einer 21-tägigen Probenentnahmephase betrug die Wiederfindung nach einer Einzeldosis 14C-Vandetanib ~69%, davon 44% in den Fäzes und 25% im Urin. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte langsam; die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 19 Tagen. Somit ist von einer weiteren Ausscheidung nach Ablauf der 21 Untersuchungstage auszugehen.
• +Innerhalb einer 21-tägigen Probenentnahmephase betrug die Wiederfindung nach einer Einzeldosis 14C-Vandetanib ~69 %, davon 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte langsam; die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 19 Tagen. Somit ist von einer weiteren Ausscheidung nach Ablauf der 21 Untersuchungstage auszugehen.
• -In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an Probanden hatte eine Leberfunktionseinschränkung keinen Einfluss auf die Caprelsa-Exposition. Zu Patienten mit Leberfunktionseinschränkung (Serum-Bilirubin über dem 1,5-fachen der oberen Normbereichsgrenze) liegen keine hinreichenden Daten vor.
• +In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an Probanden hatte eine Leberinsuffizienz keinen Einfluss auf die Caprelsa-Exposition. Zu Patienten mit Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze) liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Eine pharmakokinetische Studie mit Einzeldosen bei Probanden hat ergeben, dass die Caprelsa-Exposition bei Personen mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion leicht erhöht ist (bis zum 1,5- bzw. 1,6-fachen). Die systemische Exposition gegenüber Caprelsa kann bei Personen mit hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung gegenüber Nierengesunden bis zum Doppelten erhöht sein.
• +Eine pharmakokinetische Studie mit Einzeldosen bei Probanden hat ergeben, dass die Caprelsa-Exposition bei Personen mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz leicht erhöht ist (bis zum 1,5- bzw. 1,6-Fachen). Die systemische Exposition gegenüber Caprelsa kann bei Personen mit hochgradiger Niereninsuffizienz gegenüber Nierengesunden bis auf das Zweifache erhöht sein.
• -In Studien von bis zu 9-monatiger Dauer zur chronischen Toxizität wurden Erbrechen, Gewichtsabnahme und Diarrhö beim Hund, epiphysäre Dysplasie bei jungen Hunden und offene Wachstumsfugen bei der Ratte festgestellt. Als toxikologische Targetorgane/-gewebe sind beim Hund Niere, Immunsystem (inkl. Milz und Thymus), zentrales Nervensystem, Leber und Gastrointestinaltrakt (inkl. Pankreas) sowie respiratorisches System ermittelt worden. Bei der Ratte wurden ausserdem toxikologische Effekte auf Zähne (dentale Dysplasie), Uterus und Ovar, Herz, Nebenniere und Haut beobachtet. Diese Befunde zeigten sich bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, waren (mit Ausnahme der epiphysären Dysplasie und der Verminderung der Corpora lutea, siehe Reproduktionstoxizität) innerhalb von 4 bis 13 Wochen nach Behandlungsabbruch weitgehend reversibel und auf die Hemmung des VEGF-Rezeptors bzw. des EGF-Rezeptors zurückzuführen.
• -In weiteren Studien wurden unter anderem ausgeprägte Effekte auf das kardiovaskuläre System (z.B. eine Inhibition des hERG-Kanals (human Ether-a-go-go-Related Gene) und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beim Hund) festgestellt. Koadministration von Ondansetron führte zu einer stärkeren hERG-Hemmung in vitro und zu additiv verlängerten aber nicht verstärkten EKG-Effekten in vivo. Sowohl bei der Ratte als auch beim Hund wurden ein erhöhter systolischer und diastolischer Blutdruck beobachtet. Ein In-vitro-Zytotoxizitätsassay ergab ausserdem Hinweise darauf, dass Vandetanib phototoxisches Potenzial besitzt. Die Substanz bindet an Melanin und erreicht ca. 5-fach höhere Spiegel im Hirn als im Plasma. Wiederholte Gabe von Vandetanib führte bei der Ratte zu akuter Follikulitis und epidermalen Mikroabszessen, die sich nach Absetzen zurückbildeten. In einem Tiermodell zur Wundheilung zeigte sich bei Mäusen unter Vandetanib im Vergleich zu den Kontrolltieren eine reduzierte Reissfestigkeit der Haut. Dies deutet darauf hin, dass Vandetanib die Wundheilung zwar verzögert, aber nicht behindert. Der angemessene zeitliche Abstand, der zwischen dem Absetzen von Vandetanib und einem nachfolgenden elektiven chirurgischen Eingriff zur Vermeidung möglicher Komplikationen bei der Wundheilung eingehalten werden sollte, wurde nicht bestimmt.
• +In Studien von bis zu 9-monatiger Dauer zur chronischen Toxizität wurden Erbrechen, Gewichtsabnahme und Diarrhö bei Hunden, epiphysäre Dysplasie bei jungen Hunden und offene Wachstumsfugen bei Ratten festgestellt. Als toxikologische Targetorgane/-gewebe wurden bei Hunden Niere, Immunsystem (inkl. Milz und Thymus), zentrales Nervensystem, Leber und Gastrointestinaltrakt (inkl. Pankreas) sowie respiratorisches System ermittelt. Bei Ratten wurden ausserdem toxikologische Effekte auf Zähne (dentale Dysplasie), Uterus und Ovar, Herz, Nebenniere und Haut beobachtet. Diese Befunde zeigten sich bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, waren (mit Ausnahme der epiphysären Dysplasie und der Verminderung der Corpora lutea, siehe «Reproduktionstoxizität») innerhalb von 4 bis 13 Wochen nach Behandlungsabbruch weitgehend reversibel und auf die Hemmung des VEGF-Rezeptors bzw. des EGF-Rezeptors zurückzuführen.
• +In weiteren Studien wurden unter anderem ausgeprägte Effekte auf das kardiovaskuläre System (z.B. eine Inhibition des hERG-Kanals (human Ether-a-go-go-Related Gene) und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beim Hund) festgestellt. Koadministration von Ondansetron führte zu einer stärkeren hERG-Hemmung in vitro und zu additiv verlängerten aber nicht verstärkten EKG-Effekten in vivo. Sowohl bei Ratten wie auch Hunden wurden ein erhöhter systolischer und diastolischer Blutdruck beobachtet. Ein In-vitro-Zytotoxizitätsassay ergab ausserdem Hinweise darauf, dass Vandetanib phototoxisches Potenzial besitzt. Die Substanz bindet an Melanin und erreicht ca. 5-fach höhere Spiegel im Gehirn als im Plasma. Die wiederholte Gabe von Vandetanib führte bei Ratten zu akuter Follikulitis und epidermalen Mikroabszessen, die sich nach Absetzen zurückbildeten. In einem Tiermodell zur Wundheilung zeigte sich bei Mäusen unter Vandetanib im Vergleich zu den Kontrolltieren eine reduzierte Reissfestigkeit der Haut. Dies deutet darauf hin, dass Vandetanib die Wundheilung zwar verzögert, aber nicht behindert. Der angemessene zeitliche Abstand, der zwischen dem Absetzen von Vandetanib und einem nachfolgenden elektiven operativen Eingriff zur Vermeidung möglicher Komplikationen bei der Wundheilung eingehalten werden sollte, wurde nicht bestimmt.
• -Karzinogenität
• -Vandetanib hat in einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen kein karzinogenes Potenzial gezeigt. In der Studie wurden unter Vandetanib eine erhöhte Inzidenz fibrovaskulärer (nicht-präneoplastischer) Proliferationen sowie, in verschiedenen Geweben, zelluläre Veränderungen (schaumige oder pigmentbeladene Makrophagen oder pigmentbeladene retikuloendotheliale Zellen) beobachtet, welche als toxikologisch wenig relevant (non-adverse) eingestuft worden sind.
• -In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0,6-fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurden unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenoma und Hypophysenadenoma), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.
• +Kanzerogenität
• +Vandetanib wies in einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen kein karzinogenes Potenzial auf. In der Studie wurden unter Vandetanib eine erhöhte Inzidenz fibrovaskulärer (nicht-präneoplastischer) Proliferationen sowie, in verschiedenen Geweben, zelluläre Veränderungen (schaumige oder pigmentbeladene Makrophagen oder pigmentbeladene retikuloendotheliale Zellen) beobachtet, welche als toxikologisch wenig relevant (non-adverse) eingestuft wurden.
• +In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurden unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenome und Hypophysenadenome), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• -62341 (Swissmedic).
• +62341 (Swissmedic)
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier
• -Januar 2022
• +November 2022.