• -Herzinsuffizienz mit einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤40%, wenn ACE-Hemmer nicht toleriert werden oder als Zusatztherapie zu ACE-Hemmern. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Pemzek dar.
• -Kinder und Jugendliche 1-17 Jahre
• +Herzinsuffizienz mit einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤40%, wenn ACE-Hemmer nicht toleriert werden oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden.
• +Kindern und Jugendlichen 1-17 Jahre
• -Kinder (1-6 Jahren) 0,20 mg/kg orale Suspension einmal täglich 0,05–0,4 mg/kg orale Suspension einmal täglich oder verteilt über den Tag
• -Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre) <50: kg 4 mg Tabletten einmal täglich>50 kg: 8 mg Tabletten einmal täglich <50 kg: 4–16 mg Tabletten einmal täglich oder verteilt über den Tag>50 kg: 4–32 mg Tabletten einmal täglich oder verteilt über den Tag
• +Kinder (1-6 Jahre) 0,20 mg/kg orale Suspension einmal täglich 0,05-0,4 mg/kg orale Suspension einmal täglich oder verteilt über den Tag
• +Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre) <50: kg 4 mg Tabletten einmal täglich>50 kg: 8 mg Tabletten einmal täglich <50 kg: 4-16 mg Tabletten einmal täglich oder verteilt über den Tag>50 kg: 4-32 mg Tabletten einmal täglich oder verteilt über den Tag
• + 
• +Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Pemzek wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden.
• +
• -Kombination von Pemzek mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2 (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2 kontraindiziert.
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
• -Siehe Rubrik «Interaktionen».
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• +Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• +ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Pemzek) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Eine Dreifachkombination aus einem ACE Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Pemzek wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, können gleichzeitig mit Pemzek verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) und andere Substanzen, die die Kaliumkonzentration erhöhen (z.B. Heparin) zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen.
• +Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, können gleichzeitig mit Pemzek verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) und andere Substanzen, die die Kaliumkonzentration erhöhen (z.B. Heparin, Cotrimoxazol) zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen.
• -Bei gleichzeitiger Medikation von ACE-Hemmern und Lithium wird von einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Konzentration im Serum mit toxischen Ereignissen berichtet. Eine ähnliche Wirkung könnte auch mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Pemzek auftreten. Deshalb muss die Lithiumkonzentration im Serum bei einer Begleitmedikation mit Pemzek sorgfältig überwacht werden.
• +Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten inklusive Pemzek beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Pemzek kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA) Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
• -Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• -Eine duale Blockade des RA-Systems sollte auf individuell definierte Patienten unter Kontrolle des Blutdrucks, Serumkaliums sowie der Nierenfunktion beschränkt werden.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Pemzek Plus mit Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• +(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Pemzek darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Pemzek essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).
• +Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Pemzek darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Pemzek essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Pemzek bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach der Pharmakologie des Wirkstoffes und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im klinischen Studienprogramm CHARM, das Pemzek in Dosen bis zu 32 mg (n= 3803) mit Placebo (n= 3796) verglich, haben in der Candesartan-cilexetil-Gruppe 21% und in der Placebo-Gruppe 16,1% die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen beendet.
• +Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Pemzek bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach der Pharmakologie des Wirkstoffes und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im klinischen Studienprogramm CHARM, das Pemzek in Dosen bis zu 32 mg (n=3803) mit Placebo (n=3796) verglich, haben in der Candesartancilexetil-Gruppe 21% und in der Placebo-Gruppe 16,1% die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen beendet.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Dies wurde in kontrollierten klinischen Studien mit Pemzek im Vergleich zu ACE-Hemmern bestätigt. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
• +Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Dies wurde in kontrollierten klinischen Studien mit Pemzek im Vergleich zu ACE-Hemmern bestätigt.
• +Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
• -Bei Hypertonie bewirkt Pemzek eine dosisabhängige, langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes. Die antihypertensive Wirkung ist zurückzuführen auf eine Verminderung des totalen peripheren Widerstandes, während die Herzfrequenz, das Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen nicht beeinflusst werden. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene first-dose Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
• +Bei Hypertonie bewirkt Pemzek eine dosisabhängige, langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes. Die antihypertensive Wirkung ist zurückzuführen auf eine Verminderung des totalen peripheren Widerstandes, während die Herzfrequenz, das Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen nicht beeinflusst werden. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene firstdose Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
• - Candesartan cilexetil* (N=2477) Kontrollgruppe* (N=2460) Relatives Risiko (95% CI) p-Wert
• +Candesartan cilexetil* (N=2477) Kontrollgruppe* (N=2460) Relatives Risiko (95% CI) p-Wert
• -• kardiovaskuläre Mortalität 145 152 0,95 (0,75-1,19) 0,63
• -• nicht tödliche Schlaganfälle 68 93 0,72 (0,53-0,99) 0,04
• -• nicht tödliche Myokardinfarkte 54 47 1,14 (0,77-1,68) 0,52
• +·kardiovaskuläre Mortalität 145 152 0,95 (0,75-1,19) 0,63
• +·nicht tödliche Schlaganfälle 68 93 0,72 (0,53-0,99) 0,04
• +·nicht tödliche Myokardinfarkte 54 47 1,14 (0,77-1,68) 0,52
• -* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12.5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.
• +* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12.5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartancilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.
• -Die antihypertensive Wirkung von Pemzek wurde bei hypertonischen Kindern und Jugendlichen (1–6 Jahre und 6-17 Jahre) in zwei vierwöchigen randomisierten, doppelblinden und multizentrischen Dosisfindungsstudien geprüft.
• +Die antihypertensive Wirkung von Pemzek wurde bei hypertonischen Kindern und Jugendlichen (1–6 Jahre und 6–17 Jahre) in zwei vierwöchigen randomisierten, doppelblinden und multizentrischen Dosisfindungsstudien geprüft.
• -Die Wirkung von Candesartan auf Mortalität und Morbidität wurde in zwei multinationalen, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA-Klasse II-IV und LVEF ≤40%), die entweder mit Candesartan (n=2028) oder einer Kombination aus Candesartan und ACE-Hemmer (n= 2548) behandelt wurden, untersucht. Patienten unter einer optimalen Basistherapie wurden entweder auf Placebo oder Pemzek randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, im Durchschnitt 23 mg) und im Mittel über 40 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung erhielten 60% der Patienten, die immer noch Candesartan cilexetil einnahmen (89%), die Zieldosis von 32 mg.
• -Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder erster Hospitalisation aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (hazard ratio [HR] 0.77, 95% CI 0.67-0.89, p <0.001) und mit Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.96, p= 0.011) signifikant gesenkt. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%, resp. 15%.
• -Auch der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster Hospitalisation aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92, p= 0.001) und Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p= 0,021) signifikant reduziert.
• -Die Gesamtmortalität in der gepoolten Analyse beider Studien ergab HR 0.88, 95% CI 0,79-0,98, p= 0,018.
• -Die Behandlung mit Pemzek führte zu einer Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse in beiden Studien (p= 0,008, resp. p= 0,020).
• +Die Wirkung von Candesartan auf Mortalität und Morbidität wurde in zwei multinationalen, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA-Klasse II-IV und LVEF ≤40%), die entweder mit Candesartan (n=2028) oder einer Kombination aus Candesartan und ACE-Hemmer (n=2548) behandelt wurden, untersucht.
• +Patienten unter einer optimalen Basistherapie wurden entweder auf Placebo oder Pemzek randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, im Durchschnitt 23 mg) und im Mittel über 40 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung erhielten 60% der Patienten, die immer noch Candesartan cilexetil einnahmen (89%), die Zieldosis von 32 mg.
• +Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (hazard ratio [HR] 0.77, 95% CI 0.67-0.89, p<0.001) und mit Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.96, p=0.011) signifikant gesenkt. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%, resp. 15%.
• +Auch der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92, p=0.001) und Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p=0,021) signifikant reduziert.
• +Die Gesamtmortalität in der gepoolten Analyse beider Studien ergab HR 0.88, 95% CI 0,79-0,98, p=0,018.
• +Die Behandlung mit Pemzek führte zu einer Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse in beiden Studien (p=0,008, resp. p=0,020).
• -Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrösserung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) wurden durch Candesartan ausgelöst. Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.
• +Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild.
• +Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrösserung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) wurden durch Candesartan ausgelöst. Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.
• -Die Pemzek Suspension zur oralen Verabreichung kann in Konzentrationen zwischen 0,1 bis 2,0 mg/ml hergestellt werden. In der Regel ist eine Konzentration von 1 mg/ml für die vorgeschriebene Dosis ausreichend. Zur Herstellung der Suspension können alle Stärken der Pemzek Tabletten verwendet werden, sofern die Gesamtsumme der Wirkstoffe und des Trägervolumens (z.B. Ora-Plus, Ora-Sweet SF oder Ora-Blend SF), die zur Herstellung einer Suspension mit der richtigen Konzentration berechnet werden.
• +Die Pemzek Suspension zur oralen Verabreichung kann in Konzentrationen zwischen 0,1 bis 2,0 mg/ml hergestellt werden. In der Regel ist eine Konzentration von 1 mg/ml für die vorgeschriebene Dosis ausreichend. Zur Herstellung der Suspension können alle Stärken der Pemzek Tabletten verwendet werden, sofern die Gesamtsumme der Wirkstoffe und des Trägervolumens (z.B. Ora-Plus®, Ora-Sweet SF® oder Ora-Blend SF®), die zur Herstellung einer Suspension mit der richtigen Konzentration berechnet werden.
• -Februar 2014.
• +Dezember 2015.