• -Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol, Gemfibrozil und Ionenaustauscherharzen:
• -Pharmakokinetische Interaktionsstudien, in welchen Pravastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Probucol und Gemfibrozil verabreicht wurde, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Pravastatin; siehe auch «Interaktionen».
• +Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol und Ionenaustauscherharzen
• +Pharmakokinetische Interaktionsstudien, in welchen Pravastatin in Kombination mit Nikotinsäure und Probucol verabreicht wurde, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Pravastatin; siehe auch «Interaktionen».
• -·Eine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten mit muskulären Symptomen unter Statin-Therapie (wie unten beschrieben) empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren erfolgen, die vorübergehenden Muskelstörungen verursachen können, wie z.B. anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma.
• -·Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z.B. Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten, erbliche Muskelerkrankung des Patienten oder in seiner Familienanamnese, Alkoholmissbrauch). In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren in Betracht gezogen werden, besonders bei anderen prädisponierenden Faktoren in dieser Patientengruppe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (Ausgangswerte >5× ULN), sollte die Behandlung nicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5–7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
• +·Eine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten mit muskulären Symptomen unter Statin-Therapie (wie unten beschrieben) empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren erfolgen, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie z.B. anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma.
• +·Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z.B. fortgeschrittenes Alter (>65), Niereninsuffizienz, unkontrollierte Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose), anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten, erbliche Muskelerkrankung des Patienten oder in seiner Familienanamnese, Alkoholmissbrauch). In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren in Betracht gezogen werden, besonders bei anderen prädisponierenden Faktoren in dieser Patientengruppe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (Ausgangswerte >5× ULN), sollte die Behandlung nicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5–7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
• +In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen, einschliesslich Pravastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Pravastax, dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).
• +Die Behandlung mit Pravastax ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• +Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• +In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Pravastax und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +Interstitielle Lungenerkrankung
• +Bei einigen Statinen, einschliesslich Pravastatin, wurde in Einzelfällen über eine interstitielle Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung»). Die Symptome können Atemnot (Dyspnoe), trockenen Husten und eine Verschlechterung der allgemeinen Gesundheit (Fatigue, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wenn der Verdacht besteht, dass bei dem Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung aufgetreten ist, muss die Statintherapie abgesetzt werden.
• +
• -Erythromycin/Clarithromycin
• -In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin festgestellt, während in einer Studie mit Clarithromycin diese Pravastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (Cmax) statistisch signifikant erhöht wurden. T½ wurde dabei jedoch nicht erhöht.
• -Diese moderaten Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit sind möglicherweise auf eine erhöhte Magenentleerung durch «Mycine» zurückzuführen; es wird aber nicht angenommen, dass dies klinisch signifikant ist.
• +Makrolide
• +Makrolide können die Statinexposition erhöhen, wenn sie in Kombination angewendet werden. In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin festgestellt, während in einer Studie mit Clarithromycin diese Pravastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (Cmax) statistisch signifikant erhöht wurden. T½ wurde dabei jedoch nicht erhöht.
• +Obwohl diese Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit moderat waren, sollte Pravastatin aufgrund des möglichen erhöhten Risikos von Myopathien nur mit Vorsicht in Kombination mit Makrolidantibiotika angewendet werden.
• -In einer klinischen Studie an einer limitierten Anzahl Patienten, in der die Kombination von Pravastatin (40 mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) untersucht wurde, wurden keine Fälle von Myopathie beobachtet, obwohl ein Hinweis auf eine Erhöhung der CPK-Aktivität und von muskuloskeletalen Symptomen (z.B. Muskelschmerzen) festgestellt wurde.
• -Die gemeinsame Verabreichung von Pravastax und Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden.
• +Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit einer Myopathie assoziiert. Ein erhöhtes Risiko von unerwünschten muskuloskeletalen Ereignissen, einschliesslich Rhabdomyolyse, wurde berichtet, wenn Fibrate mit anderen Statinen verabreicht wurden. Diese unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin können nicht ausgeschlossen werden, daher sollte die Kombination von Pravastatin und Fibraten (z.B. Gemfibrozil, Fenofibrat) generell vermieden werden. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, ist eine sorgfältige klinische und Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK) Überwachung notwendig. In einer klinischen Studie an einer limitierten Anzahl Patienten, in der die Kombination von Pravastatin (40 mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) untersucht wurde, wurden keine Fälle von Myopathie beobachtet, obwohl ein Hinweis auf eine Erhöhung der CPK-Aktivität und von muskuloskeletalen Symptomen (z.B. Muskelschmerzen) festgestellt wurde.
• +Die gemeinsame Verabreichung von Pravastax und Fibraten sollte vermieden werden.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate
• +Die Kombination von Statinen, inkl. Pravastatin, mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Die Behandlung mit Pravastax ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• +Die Behandlung mit Pravastax kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Verbessert 29 (14%) 13 (14%)
• -Unverändert 142 (70%) 63 (68%)
• -Verschlechtert 31 (15%) 16 (17%)
• +verbessert 29 (14%) 13 (14%)
• +unverändert 142 (70%) 63 (68%)
• +verschlechtert 31 (15%) 16 (17%)
• -Körperregion Pravastatin (n= 10’764) % Placebo (n= 10’719) %
• -Gastrointestinale Störungen:
• +Systemorganklasse Pravastatin (n = 10764) % Placebo (n = 10719) %
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Muskelskelettsystem:
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Atmungsorgane:
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Nervensystem:
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Haut:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Herz:
• +Herzerkrankungen
• -Nieren und Harnwege:
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Augen:
• +Augenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen:
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Körperregion Pravastatin (n= 10’764) % Placebo (n= 10’719) %
• -Gastrointestinale Störungen:
• +Systemorganklasse Pravastatin (n = 10764) % Placebo (n = 10719) %
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Muskelskelettsystem:
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nervensystem:
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Haut:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Augen:
• +Augenerkrankungen
• -Immunsystem:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Ödeme im Kopf- und Halsbereich 0.1 0.1
• -Endokrine Störungen:
• +Oedeme im Kopf- und Halsbereich 0.1 0.1
• +Endokrine Erkrankungen
• -Allgemeine Störungen:
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Weitere unerwünschte Begleiterscheinungen im Postmarketing
• -Sehr selten wurde auch über Angioödem, Gelbsucht (inkl. cholestatische), Hepatitis und fulminante hepatische Nekrosen, lupus-erythematosis-ähnliche Symptome, Pankreatitis und Thrombozytopenie berichtet, ohne dass ein Kausalzusammenhang etabliert werden konnte.
• -Vereinzelte Fälle von Sehnenbeschwerden, manchmal durch Ruptur kompliziert, wurden berichtet.
• -Kombinationstherapie mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol
• -Pravastatin wurde in Kombination mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol eingesetzt. Keine für eine Kombination spezifische unerwünschte Wirkung oder eine andere als die bereits für die einzelnen Substanzen genannten unerwünschten Wirkungen wurde beobachtet.
• +Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung
• +Zusätzlich zu den oben aufgeführten Ereignissen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Angioödem, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Dermatomyositis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, fulminante Lebernekrose, Anomalien der Leberfunktionstests.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Sehnenerkrankung (insbesondere Tendinitis und Sehnenriss), Polymyositis und immunvermittelte nekrotisierende Myopathie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Pankreatitis.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Thrombozytopenie.
• +Psychiatrische Beschwerden
• +Albträume.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• +Interstitielle Lungenerkrankung.
• -Im Tierversuch war Pravastatin in der Cerebrospinalflüssigkeit nicht nachweisbar.
• +Im Tierversuch war Pravastatin in der Zerebrospinalflüssigkeit nicht nachweisbar.
• -10 mg –16% –22% + 7% –15%
• -20 mg –24% –32% + 2% –11%
• -40 mg –25% –34% +12% –24%
• +10 mg - 16% - 22% + 7% - 15%
• +20 mg - 24% - 32% + 2% - 11%
• +40 mg - 25% - 34% +12% - 24%
• -Primärer Endpunkt:
• -Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt –31% <0.001
• -Kardiovaskuläre Mortalität (inkl. Hirnschlag) –32% 0.03
• -Gesamtmortalität* –24% 0.04
• -Bypass oder PTCA –37% 0.009
• -Koronarangiographie –31% 0.007
• -Nicht-kardiovaskuläre Mortalität –11% p = 0.54 (nicht signifikant)
• +Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt -31 % <0.001
• +Kardiovaskuläre Mortalität (inkl. Hirnschlag) -32% 0.03
• +Gesamtmortalität* -24% 0.04
• +Bypass oder PTCA -37% 0.009
• +Koronarangiographie -31% 0.007
• +Nicht-kardiovaskuläre Mortalität -11% P = 0.54 (nicht signifikant)
• -PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) und PLAC-II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sind randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Regressionsstudien bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• +PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) und PLAC-II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sind randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Regressionsstudien bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• - PLAC-I PLAC-II
• - Koronare Herzkrankheit, Angiographie Status nach Myokard-Infarkt oder angiographische koronare Herzkrankheit und Karotis-Sklerose
• + PLAC-I PLAC-II
• +Koronare Herzkrankheit, Angiographie Status nach Myokardinfarkt oder angiographische koronare Herzkrankheit und Karotis-Sklerose
• -Dosierung 40 mg 10–40 mg
• -Myokardinfarkt* Placebo: 10.5% Placebo: 13.3%
• - Pravastatin: 2.7% Pravastatin: 2.7%
• - p= 0.006 p= 0.018
• -Nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Gesamtmortalität Placebo: 11.6% Placebo: 17.1%
• -Pravastatin: 4.4% Pravastatin: 6.7%
• -p= 0.02 p= 0.049
• +Dosierung 40 mg 10-40 mg
• +Myokardinfarkt* Placebo: 10.5 % Pravastatin: 2.7% p = 0.006 Placebo: 13.3% Pravastatin: 2.7% p = 0.018
• +Nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Gesamtmortalität Placebo: 11.6% Pravastatin: 4.4% p = 0.02 Placebo: 17.1% Pravastatin: 6.7% p = 0.049
• -Primärer Endpunkt:
• -Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt –24% 0.003
• -Bypass oder PTCA –27% <0.001
• -Hirnschlag –31% 0.03
• +Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt -24% 0.003
• +Bypass oder PTCA -27% <0.001
• +Hirnschlag -31% 0.03
• -Primärer Endpunkt:
• -Tod wegen koronarer Herzkrankheit –24% <0.001
• -Koronare Ereignisse (Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt) –24% <0.001
• -Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt –29% <0.001
• -Kardiovaskuläre Mortalität –25% <0.001
• -Gesamtmortalität –23% <0.0001
• -Myokardiale Revaskularisationsinterventionen (Bypass oder PTCA) –20% <0.001
• -Hirnschlag –19% <0.05
• -Hospitalisation –15% <0.001
• -Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt –21% <0.01
• -Tödlicher oder nicht- tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt –25% <0.001
• -Gesamtmortalität bei Patienten mit voran-gegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris –26% <0.01
• -Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris –37% <0.001
• +Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit -24% <0.001
• +Koronare Ereignisse (Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt) -24% <0.001
• +Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt -29% <0.001
• +Kardiovaskuläre Mortalität -25% <0.001
• +Gesamtmortalität -23% <0.0001
• +Myokardiale Revaskularisationsinterventionen (Bypass oder PTCA) -20% <0.001
• +Hirnschlag -19% <0.05
• +Hospitalisation -15% <0.001
• +Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt -21% <0.01
• +Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt -25% <0.001
• +Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris -26% <0.01
• +Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris -37% <0.001
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -August 2013.
• -
• +Dezember 2015.
• +Interne Versionsnummer: 4.0
• +