• -Wirkstoffe:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit
• -Spray zur Anwendung in der Mundhöhle. 1 Sprühstoss à 100 µl enthält 3,8-4,4 mg Dickextrakt aus Cannabis sativa L., folium cum flore (cannabis sativae folii cum flore extractum spissum) entsprechend 2,7 mg Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und 3,5-4,2 mg Dickextrakt aus Cannabis sativa L., folium cum flore (cannabis sativae folii cum flore extractum spissum) entsprechend 2,5 mg Cannabidiol (CBD).
• -Die Anwendung von Sativex sollte möglichst in Verbindung mit Mahlzeiten standardisiert erfolgen, um Schwankungen in der Bioverfügbarkeit zu minimieren (siehe „Interaktionen“).
• -Titrationsphase:
• +Die Anwendung von Sativex sollte möglichst in Verbindung mit Mahlzeiten standardisiert erfolgen, um Schwankungen in der Bioverfügbarkeit zu minimieren (siehe «Interaktionen»).
• +Dosisanpassung/Titration
• -Die Nachmittags-/Abenddosis sollte zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen 16 Uhr und dem Schlafengehen verabreicht werden. Wenn die Morgendosis eingeführt wird, soll diese in der Zeit zwischen dem Aufwachen und Mittag verabreicht werden. Der Patient kann die Dosis schrittweise um einen Sprühstoss pro Tag auf höchstens 12 Sprühstösse pro Tag erhöhen, bis eine optimale Linderung der Symptome erreicht ist. Zwischen den Sprühstössen sollte ein Zeitabstand von mindestens 15 Minuten liegen.
• +Die Nachmittags-/Abenddosis sollte zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen 16 Uhr und dem Schlafengehen verabreicht werden. Wenn die Morgendosis eingeführt wird, soll diese in der Zeit zwischen dem Aufwachen und Mittag verabreicht werden. Der Patient kann die Dosis schrittweise um 1 Sprühstoss pro Tag auf höchstens 12 Sprühstösse pro Tag erhöhen, bis eine optimale Linderung der Symptome erreicht ist. Zwischen den Sprühstössen sollte ein Zeitabstand von mindestens 15 Minuten liegen.
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• -Erhaltungsphase:
• +Erhaltungstherapie
• -Vor Beginn der Behandlung sollte eine sorgfältige Abklärung des Schweregrades der mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptome und des Ansprechens auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel erfolgen. Sativex ist nur bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik indiziert, welche auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben. Das Ansprechen des Patienten auf Sativex soll nach 4 Wochen Behandlung überprüft werden. Falls keine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in dieser Initialphase festgestellt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden. In den klinischen Studien wurde dies als eine Mindestverbesserung von 20% von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen auf einer vom Patienten mitgeteilten Bewertungsskala von 0-10 definiert (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Der Nutzen der Langzeitbehandlung sollte in regelmässigen Abständen neu bewertet werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte eine sorgfältige Abklärung des Schweregrades der mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptome und des Ansprechens auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel erfolgen. Sativex ist nur bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik indiziert, welche auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben. Das Ansprechen des Patienten auf Sativex soll nach 4 Wochen Behandlung überprüft werden. Falls keine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in dieser Initialphase festgestellt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden. In den klinischen Studien wurde dies als eine Mindestverbesserung von 20% von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen auf einer vom Patienten mitgeteilten Bewertungsskala von 0-10 definiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Nutzen der Langzeitbehandlung sollte in regelmässigen Abständen neu bewertet werden.
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• -Sativex wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da nicht ausreichend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
• -Ältere Patienten über 65 Jahre
• +Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Es liegen keine Daten zur mehrfachen Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Sativex kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Eine Verabreichung an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da keine Informationen über die mögliche Akkumulation von THC und CBD bei Langzeit-Dosierung vorliegen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Es liegen keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Es muss jedoch mit einer Verstärkung oder Verlängerung der Wirkung von Sativex gerechnet werden. Eine häufigere Überwachung durch den Arzt bzw. die Ärztin wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• -Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
• -In einer spezifischen Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde eine oromukosale Einzeldosis von 4 Sprühstössen Sativex (10,8 mg THC und 10 mg CBD) gut vertragen. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung können die Dosis von Sativex ohne Einschränkung erhöhen. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung dagegen sollen die Dosis nur mit Vorsicht erhöhen und dürfen nicht auf die Maximaldosis steigern.
• -Es liegen keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Es muss jedoch mit einer Verstärkung oder Verlängerung der Wirkung von Sativex gerechnet werden. Eine häufigere Überwachung durch den Arzt bzw. die Ärztin wird empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Kinder und Jugendliche
• +Sativex wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Cerebralparese oder traumatischen Schädigungen des Zentralnervensystems durchgeführt. Die Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit waren negativ (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Obwohl kein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen beobachtet wurde, zeigten tierexperimentelle Untersuchungen, dass Cannabinoide die Spermatogenese beeinträchtigen (s. Kapitel „Präklinische Daten“).
• -Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die zeugungsfähig sind, müssen während und bis drei Monate nach Beendigung der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während der Schwangerschaft sollten Frauen Sativex nicht anwenden.
• -Sativex wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da nicht ausreichend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion durchgeführt. THC und CBD werden in der Leber metabolisiert, und ungefähr ein Drittel der Ursprungssubstanzen sowie ihrer Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden (der Rest mit den Faeces). Mehrere THC-Metaboliten können psycho-aktiv sein. Dementsprechend sind die systemische Belastung und die Effekte von Sativex sowohl von der Nieren- als auch der Leberfunktion abhängig und in Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion können diese Effekte verstärkt oder verlängert sein. Eine häufige klinische Überwachung dieser Patientenpopulation durch einen Arzt bzw. eine Ärztin wird empfohlen.
• -Patienten, die eine Anamnese von Suchtmittelmissbrauch haben, können eher dazu neigen, Sativex ebenfalls zu missbrauchen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Ein abrupter Abbruch einer Langzeitbehandlung mit Sativex hat nicht zu einem einheitlichen Muster oder Zeitprofil von Entzugserscheinungen geführt und die möglichen Folgen sind beschränkt auf vorübergehende Schlaf-, Emotions- oder Appetitstörungen. Es wurde keine über die Wirkdosis hinausgehende Erhöhung der täglichen Dosierung bei Langzeitanwendung beobachtet, und die von den Patienten selbst berichtete „Rauschwirkung“ war gering. Aus diesem Grund ist eine Abhängigkeit von Sativex wenig wahrscheinlich.
• +Sativex kann möglicherweise die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern (siehe «Interaktionen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Sativex eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Sativex die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann. Deshalb sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Therapie und für drei Monate nach Beendigung der Therapie eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Patienten, die eine Anamnese von Suchtmittelmissbrauch haben, können eher dazu neigen, Sativex ebenfalls zu missbrauchen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ein abrupter Abbruch einer Langzeitbehandlung mit Sativex hat nicht zu einem einheitlichen Muster oder Zeitprofil von Entzugserscheinungen geführt und die möglichen Folgen sind beschränkt auf vorübergehende Schlaf-, Emotions- oder Appetitstörungen. Es wurde keine über die Wirkdosis hinausgehende Erhöhung der täglichen Dosierung bei Langzeitanwendung beobachtet, und die von den Patienten selbst berichtete «Rauschwirkung» war gering. Aus diesem Grund ist eine Abhängigkeit von Sativex wenig wahrscheinlich.
• -Zwei Bestandteile von Sativex, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), werden über das Cytochrom P450und das UGT-Enzymsystem metabolisiert.
• -In einer In-vitro-Studie bewirkte Sativex in Konzentrationen weit über denen die klinisch wahrscheinlich erreicht werden, eine Hemmung der meisten CYP450-Enzyme. Es besteht die Möglichkeit einer zeitabhängigen Hemmung (time-dependent inhibition, TDI) von CYP3A4, und weitere Untersuchungen dieser Hemmung ergaben, dass das Auftreten dieser Hemmwirkung bei klinisch relevanten Konzentrationen unwahrscheinlich, aber theoretisch möglich ist. Wenn eine solche Hemmung stattfindet, wird das CYP3A4-Enzym schnell inaktiviert. Wird Sativex zusammen mit Arzneimitteln verabreicht, die in hohem Mass durch CYP3A4 metabolisiert werden, wird eine Überprüfung des Dosierungsplans dieser Arzneimittel angeraten.
• -Einer In-vitro-Studie zur Induktion von CYP450 zufolge ist es möglich, dass die durch Anwendung klinischer Dosen von Sativex erreichten Plasmaspiegel von THC und CBD ausreichen könnten, um auf mRNA-Ebene eine Induktion von CYP1A2 und CYP3A4 zu bewirken.
• -Wenn Sativex zu den Mahlzeiten angewendet wird, sind die Cmax und AUC Werte für den Bestandteil THC 1,6 und 2,8-mal höher als im nüchternen Zustand. Für den Bestandteil CBD betragen die entsprechenden Werte das 3,3- und 5,1-fache.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUC von THC (1,2- resp. 1,8-fach), seines Hauptmetaboliten 11-OH-THC (3- bzw. 3,6-fach) und von CBD (2- bzw. 2-fach). Eine erneute Dosistitration kann erforderlich sein, wenn während der Behandlung mit Sativex eine gleichzeitige Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) begonnen oder abgebrochen wird.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Die zwei Hauptbestandteile von Sativex, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), werden über das Cytochrom P450- und das UGT-Enzymsystem metabolisiert.
• +In-vitro-Studien
• +In einer In-vitro-Studie bewirkte Sativex in Konzentrationen weit über denen, die klinisch wahrscheinlich erreicht werden, eine reversible Hemmung der CYP450-Enzyme 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9 und 2C19. In-vitro Untersuchungen zeigten auch, dass Sativex in klinisch relevanten Konzentrationen das Potential für eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A4 hat. Das CYP3A4-Enzym wird voraussichtlich schnell inaktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Sativex mit anderen CYP3A4-Substraten kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration des Begleitmedikamentes führen. Eine Überprüfung des Dosierungsschemas dieser Arzneimittel wird empfohlen.
• +Einer In-vitro-Studie zur Induktion von CYP450 zufolge ist es möglich, dass die durch Anwendung klinischer Dosen von Sativex erreichten Plasmaspiegel von THC und CBD ausreichen könnten, um auf mRNA-Ebene eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu bewirken.
• +In einer In-vitro-Studie wurde festgestellt, dass Sativex in Konzentrationen, die klinisch erreicht werden können, die UGT-Enzyme UGT1A9 und UGT2B7 hemmt. Vorsicht ist geboten, wenn Sativex mit Begleitmedikamenten verschrieben wird, die ausschliesslich von beiden oder einem dieser UGT-Enzyme metabolisiert werden (z.B. Propofol und bestimmte antivirale Arzneimittel). Patienten mit genetischen Glukoronidierungsstörungen (z.B. Gilbert-Syndrom) können erhöhte Serumkonzentrationen von Bilirubin aufweisen und müssen mit Vorsicht behandelt werden, wenn Sativex gleichzeitig verbreicht wird.
• +In-vitro hemmte Sativex in klinisch relevanten Konzentrationen die folgenden Transporter nicht: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 und P-Glycoprotein (P-gp). THC und CBD sind keine Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• +Basierend auf in-vitro Daten kann eine inhibitorische Wirkung von CBD auf p-Glykoprotein im Darm nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist deshalb angebracht bei gleichzeitiger Behandlung mit Digoxin und anderen Arzneimitteln, die als Substrate für p-Glykoprotein dienen.
• +In-vivo-Daten
• +Enzyminduktoren
• -In einer In-vitro-Studie zur Beurteilung der Auswirkungen auf die UGT-Enzyme hemmte Sativex die UGT-Enzyme UGT1A9 und UGT2B7 im submikromolaren Bereich. Es ist Vorsicht geboten, wenn Sativex zusammen mit Begleitmedikamenten verschrieben wird, die ausschliesslich von diesen beiden UGT-Enzymen oder einem davon metabolisiert werden.
• -In vitro hatte Sativex in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Auswirkungen auf mehrere humane ABC-Transporter, Aufnahmetransporter oder die P-gp-Hemmung.
• +Enzyminhibitoren
• +Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUC von THC (1,2- resp. 1,8-fach), seines Hauptmetaboliten 11-OH-THC (3- bzw. 3,6-fach) und von CBD (2- bzw. 2-fach). Eine erneute Dosistitration kann erforderlich sein, wenn während der Behandlung mit Sativex eine gleichzeitige Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) begonnen oder abgebrochen wird.
• +Die gleichzeitige Behandlung von Sativex (4 Sprühstösse) mit dem CYP2C9-Inhibitor Fluconazol (200 mg Kapseln) führte zu einer Erhöhung der mittleren Cmax von THC um 37% und einer mittleren AUC von 32%. Die Exposition gegenüber dem Metaboliten 11-OH-THC nahm ebenfalls auf etwa das 2,1-fache und 2,5-fache für Cmax und AUC zu, was darauf hindeutet, dass Fluconazol den nachfolgenden Metabolismus von THC hemmen kann. Die Cmax von CBD stieg ebenfalls um etwa 40%, aber es gab keine signifikante Veränderung der AUC (Erhöhung um 26%). Es gab auch keine signifikante Veränderung der Exposition gegenüber 7-OH-CBD, obwohl eine Zunahme (auf das bis zu 2,2-fache basierend auf Cmax und AUC) des weniger wichtigen, zirkulierenden Metaboliten von CBD, dem 6-OH-CBD, beobachtet wurde. Die klinische Relevanz dieser Arzneimittelwechselwirkungen ist noch nicht vollständig geklärt. Dennoch ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sativex mit potenten CYP2C9-Inhibitoren Vorsicht geboten, da diese zu einer erhöhten Exposition gegenüber THC, CBD und deren Metaboliten führen kann.
• -Basierend auf in vitro Daten kann eine inhibitorische Wirkung von CBD auf p-Glykoprotein im Darm nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist deshalb angebracht bei gleichzeitiger Behandlung mit Digoxin und anderen Arzneimitteln, die als Substrate für p-Glykoprotein dienen.
• -Vorsicht ist geboten bei Hypnotika, Sedativa und Arzneimitteln mit potentiell sedierender Wirkung, da diese einen additiven Effekt hinsichtlich Sedierung und Muskelrelaxation ausüben können.
• -Obwohl keine erhöhte Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten festgestellt wurden, welche bereits mit antispastisch wirkenden Arzneimitteln behandelt werden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Sativex Vorsicht angebracht, da eine Reduktion des Muskeltonus und der Muskelkraft zu einem erhöhten Sturzrisiko führen kann.
• +Andere Interaktionen
• +Wenn Sativex zu den Mahlzeiten angewendet wird, sind die Cmax und AUC Werte für den Bestandteil THC 1,6 und 2,8-mal höher als im nüchternen Zustand. Für den Bestandteil CBD betragen die entsprechenden Werte das 3,3- und 5,1-fache.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Die Erfahrungen am Menschen zum Einfluss von Sativex auf die Reproduktion sind unzureichend. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Teratogenität, identifizieren jedoch die Reproduktionsorgane als betroffene Zielorgane (s. Kapitel „Präklinische Daten“).
• -Gebärfähige Patientinnen und männliche Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin sollten über die Dauer der Therapie und drei Monate nach Beendigung der Therapie eine zuverlässige kontrazeptive Methode anwenden.
• +Wirkung von Sativex auf andere Arzneimittel
• +Es wurde beobachtet, dass Sativex in-vitro Arzneimittel-metabolisierende Enzyme und Transporter induziert. Sativex kann die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva verringern. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung anwenden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sativex mit anderen Arzneimitteln, die durch die Cytochrom P-450 Enzyme metabolisiert werden, kann den Metabolismus dieser anderen Arzneimittel beschleunigen und ihre Wirksamkeit verringern. Hierzu zählen z.B. Coumarine, Statine, Betablocker und Kortikosteroide. Wenn empfindliche CYP-Substrate zusammen mit Sativex verabreicht werden, wird eine Überprüfung des Dosierungsschemas dieser Substrate empfohlen.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Sativex
• +Vorsicht ist geboten bei Hypnotika, Sedativa und Arzneimitteln mit potentiell sedierender Wirkung, da diese einen additiven Effekt hinsichtlich Sedierung und Muskelrelaxation ausüben können.
• +Obwohl keine erhöhte Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten festgestellt wurden, welche bereits mit antispastisch wirkenden Arzneimitteln behandelt werden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Sativex Vorsicht angebracht, da eine Reduktion des Muskeltonus und der Muskelkraft zu einem erhöhten Sturzrisiko führen kann.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Die Erfahrungen am Menschen zum Einfluss von Sativex auf die Reproduktion sind unzureichend. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Teratogenität, identifizieren jedoch die Reproduktionsorgane als betroffene Zielorgane (siehe Kapitel «Präklinische Daten»).
• +Gebärfähige Patientinnen und männliche, zeugungsfähige Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin sollten über die Dauer der Therapie und drei Monate nach Beendigung der Therapie eine zuverlässige kontrazeptive Methode anwenden.
• +Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten ausserdem darauf hingewiesen werden, während der Sativex-Therapie eine zusätzliche zuverlässige, nicht-hormonelle Methode zur Empfängnisverhütung (z.B. Barrieremethode) zu verwenden, da Sativex möglicherweise die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern könnte (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Im Hinblick auf die beachtlichen Mengen von Cannabinoiden, die in der Muttermilch wahrscheinlich enthalten sind, und die möglichen Entwicklungsstörungen bei Kindern, ist Sativex während der Stillzeit kontraindiziert (siehe „Präklinische Daten“).
• -
• +Im Hinblick auf die beachtlichen Mengen von Cannabinoiden, die in der Muttermilch wahrscheinlich enthalten sind, und die möglichen Entwicklungsstörungen bei Kindern, ist Sativex während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»).
• +Fertilität
• +Obwohl keine Wirkungen auf die Fertilität beobachtet wurden, zeigten unabhängige Untersuchungen an Tieren, dass Cannabinoide die Spermatogenese beeinträchtigen.
• +
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen während der ersten 4 Behandlungswochen waren Schwindelanfälle und Müdigkeit. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mässig und liessen nach einigen Tagen nach, selbst wenn die Behandlung fortgeführt wurde (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen während der ersten 4 Behandlungswochen waren Schwindelanfälle und Fatigue. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mässig und liessen nach einigen Tagen nach, selbst wenn die Behandlung fortgeführt wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: „Sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), „selten“ (<1/1000, ≥1/10‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000).
• +Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (12%).
• +Sehr häufig: Fatigue (12%).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es liegen keine Erfahrungen mit absichtlichen Überdosierungen von Sativex vor. Jedoch wurden im Rahmen einer lege-artis durchgeführten QT-Studie mit Sativex an 257 Probanden mit 18 Sprühstössen über eine 20-minütige Zeitperiode zweimal täglich Anzeichen und Symptome einer Überdosierung/Vergiftung beobachtet. Diese beinhalteten CB1-agonistische Reaktionen infolge einer akuten Vergiftung wie Schwindel, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia, Tachykardie oder Bradykardie mit Hypotonie. 3 von 41 Probanden mit einer Dosis von 18 Spraystössen zweimal täglich zeigten eine vorübergehende toxische Psychose, welche nach Behandlungsende rückläufig war. 22 Probanden, welche dieses Mehrfache der empfohlenen Dosierung erhalten hatten, konnten die 5-tägige Studie dennoch beenden.
• +Es liegen keine Erfahrungen mit absichtlichen Überdosierungen von Sativex vor.
• +Anzeichen und Symptome
• +Im Rahmen einer lege-artis durchgeführten QT-Studie mit Sativex an 257 Probanden mit 18 Sprühstössen über eine 20-minütige Zeitperiode zweimal täglich wurden Anzeichen und Symptome einer Überdosierung/Vergiftung beobachtet. Diese beinhalteten CB1-agonistische Reaktionen infolge einer akuten Vergiftung wie Schwindel, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia, Tachykardie oder Bradykardie mit Hypotonie. 3 von 41 Probanden mit einer Dosis von 18 Spraystössen zweimal täglich zeigten eine vorübergehende toxische Psychose, welche nach Behandlungsende rückläufig war. 22 Probanden, welche dieses Mehrfache der empfohlenen Dosierung erhalten hatten, konnten die 5-tägige Studie dennoch beenden.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: M03BX
• +ATC-Code
• +M03BX
• -Sativex wurde bei Dosen von bis zu 48 Sprühstössen/Tag in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 19 Wochen bei mehr als 1‘500 MS-Patienten untersucht. In den Zulassungsstudien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sativex bei der Verbesserung von Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von multipler Sklerose (MS) war die Primäreffizienzmessung eine numerische 11-Punkte Rating-Skala (NRS) von 0 bis 10 Punkten, auf der die Patienten das durchschnittliche Niveau ihrer mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in den vergangenen 24 Stunden angaben, wobei 0 für keine Spastik steht und 10 für die schwerstmögliche Spastik.
• +Sativex wurde bei Dosen von bis zu 48 Sprühstössen/Tag in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 19 Wochen bei mehr als 1'500 MS-Patienten untersucht. In den Zulassungsstudien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sativex bei der Verbesserung von Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von multipler Sklerose (MS) war die Primäreffizienzmessung eine numerische 11-Punkte Rating-Skala (NRS) von 0 bis 10 Punkten, auf der die Patienten das durchschnittliche Niveau ihrer mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in den vergangenen 24 Stunden angaben, wobei 0 für keine Spastik steht und 10 für die schwerstmögliche Spastik.
• -Es wurde postuliert, dass ein klinisch bedeutender therapeutischer Effekt bei einigen Patienten teilweise durch Daten von nicht ansprechenden Patienten in den Untersuchungen der durchschnittlichen Veränderungen überdeckt wurde. Bei Auswertungen, die die NRS-Werte mit der Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (PGI) verglichen, wurde geschätzt, dass eine 19-prozentige NRS-Reaktion eine klinisch relevante Verbesserung der PGI darstellt und eine Reaktion von 28% die PGI „stark verbessert“. Bei explorativen kombinierten Post-hoc-Analysen der beiden oben genannten Studien wurde eine 4-wöchige Versuchszeit mit Hilfe eines 20-prozentigen NRS-Schwellenwertes als ein guter Prädiktor für eine Reaktion, die als 30-prozentige Reduktion definiert ist, erachtet.
• -Eine dritte Phase III-Studie (GWSP0604) beinhaltete eine formalisierte 4-wöchige Studiendauer vor der Randomisierung. Ziel der Studie war es, den Vorteil einer fortgeführten Behandlung für Patienten, die eine Anfangsreaktion auf die Behandlung gezeigt hatten, einzuschätzen. 572 Patienten mit Multipler Sklerose und refraktärer Spastik erhielten alle über vier Wochen einfach verblindet Sativex. Nach vier Wochen aktiver Behandlung erfüllten 241 das Einschlusskriterium einer Reduktion von mindestens 20% der NRS für das Spastiksymptom mit einer durchschnittlichen Veränderung gegenüber dem Beginn der Behandlung von -3.0 Punkten auf der 11-Punkte NRS. Diese Patienten wurden anschliessend randomisiert, um für die 12-wöchige doppelblinde Phase der Gesamtbehandlungsdauer von 16 Wochen entweder weiterhin die Aktivbehandlung zu erhalten oder zu Placebo zu wechseln.
• +Es wurde postuliert, dass ein klinisch bedeutender therapeutischer Effekt bei einigen Patienten teilweise durch Daten von nicht ansprechenden Patienten in den Untersuchungen der durchschnittlichen Veränderungen überdeckt wurde. Bei Auswertungen, die die NRS-Werte mit der Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (PGI) verglichen, wurde geschätzt, dass eine 19-prozentige NRS-Reaktion eine klinisch relevante Verbesserung der PGI darstellt und eine Reaktion von 28% die PGI «stark verbessert». Bei explorativen kombinierten Post-hoc-Analysen der beiden oben genannten Studien wurde eine 4-wöchige Versuchszeit mit Hilfe eines 20-prozentigen NRS-Schwellenwertes als ein guter Prädiktor für eine Reaktion, die als 30-prozentige Reduktion definiert ist, erachtet.
• +Eine dritte Phase III-Studie (GWSP0604) beinhaltete eine formalisierte 4-wöchige Studiendauer vor der Randomisierung. Ziel der Studie war es, den Vorteil einer fortgeführten Behandlung für Patienten, die eine Anfangsreaktion auf die Behandlung gezeigt hatten, einzuschätzen. 572 Patienten mit Multipler Sklerose und refraktärer Spastik erhielten alle über vier Wochen einfach verblindet Sativex. Nach vier Wochen aktiver Behandlung erfüllten 241 das Einschlusskriterium einer Reduktion von mindestens 20% der NRS für das Spastiksymptom mit einer durchschnittlichen Veränderung gegenüber dem Beginn der Behandlung von -3,0 Punkten auf der 11-Punkte NRS. Diese Patienten wurden anschliessend randomisiert, um für die 12-wöchige doppelblinde Phase der Gesamtbehandlungsdauer von 16 Wochen entweder weiterhin die Aktivbehandlung zu erhalten oder zu Placebo zu wechseln.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sativex wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 72 Kinder und Jugendlichen im Alter von 8-18 Jahren mit Cerebralparese oder traumatischen Schädigungen des Zentralnervensystems untersucht. Der Placebo-kontrollierten Phase folgte eine 24-wöchige Open-Label-Verlängerungsphase. Die maximal zulässige Tagesdosis in dieser Studie betrug 12 Sprühstösse und wurde über 9 Wochen titriert. Zu Beginn der Studie hatten die meisten Patienten schwere Beeinträchtigungen der motorischen Funktion (Level IV oder V der Gross Motor Function Classification). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die durchschnittliche Veränderung des Spastik-Schweregrads auf einer von 0-10 reichenden numerischen Rangskala (NRS) im Vergleich zum Ausgangswert, was ein von der Pflegeperson berichteter Endpunkt ist.
• +Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Veränderung des NRS-Scores für den Schweregrad der Spastik gegenüber dem Ausgangswert -1,850 (SD 1,9275) im Sativex-Arm und -1,573 (SD 2,0976) im Placebo-Arm. Basierend auf der Methode der kleinsten quadratischen Mittelwertunterschiede (least square mean difference) war der Unterschied zwischen den beiden Gruppen (-0,166, 95% CI -1,119, 0,787) statistisch nicht signifikant (p=0,7291). In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitserkenntnisse gefunden. Für Kinder unter 8 Jahren liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Da Cannabinoide höchst lipophil sind, werden sie schnell absorbiert und im Körperfett verteilt. Zusätzlich unterliegt ein Teil des Bestandteils THC einer hepatischen First-Pass-Metabolisierung zu 11-OH-THC, dem Hauptstoffwechselprodukt von THC, und des Bestandteils CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Die Proteinbindung von THC ist hoch (~97%). THC und CBD können bis zu vier Wochen in den Fettgeweben gelagert werden, aus denen sie langsam in subtherapeutischen Mengen zurück in den Blutstrom freigesetzt, dann verstoffwechselt und über den Urin und Faeces ausgeschieden werden.
• +Da Cannabinoide höchst lipophil sind, werden sie schnell absorbiert und im Körperfett verteilt. Zusätzlich unterliegt ein Teil des Bestandteils THC einer hepatischen First-Pass-Metabolisierung zu 11-OH-THC, dem ersten Stoffwechselprodukt von THC, welches anschliessend zu 11-nor-9-COOH-THC, dem häufigsten Stoffwechselprodukt von THC, oxidiert wird, und des Bestandteils CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Die Proteinbindung von THC ist hoch (~97%). THC und CBD können bis zu vier Wochen in den Fettgeweben gelagert werden, aus denen sie langsam in subtherapeutischen Mengen zurück in den Blutstrom freigesetzt, dann verstoffwechselt und über den Urin und Faeces ausgeschieden werden.
• -Die Hauptbestandteile des Cannabisextrakts, THC und CBD, werden in der Leber metabolisiert. Zusätzlich durchläuft ein Teil des THC einen hepatischen First-Pass-Metabolismus zu 11-OH-THC, dem Hauptstoffwechselprodukt von THC, und CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Das menschliche hepatische P450-2C9-Isoenzym katalysiert die Bildung des Hauptstoffwechselprodukts 11-OH-THC, das dann weiter durch die Leber zu anderen Verbindungen, einschliesslich des am häufigsten vorhandenen Stoffwechselprodukts im menschlichen Plasma und Urin, 11-nor-carboxy-∆9-THC (THC-COOH), verstoffwechselt wird. Die P450-3A-Unterfamilie katalysiert die Bildung von anderen hydroxylierten weniger wichtigen Stoffwechselprodukten. Der Bestandteil CBD wird extensiv metabolisiert und es wurden mehr als 33 Stoffwechselprodukte im Urin identifiziert.
• -Weitere Informationen zur Arzneimittelwechselwirkung und Stoffwechsel durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem siehe „Interaktionen“.
• +Die Hauptbestandteile des Cannabisextrakts, THC und CBD, werden in der Leber metabolisiert. Zusätzlich durchläuft ein Teil des THC einen hepatischen First-Pass-Metabolismus zu 11-OH-THC, dem ersten Stoffwechselprodukt von THC, und CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Das menschliche hepatische P450-2C9-Isoenzym katalysiert die Bildung des Hauptstoffwechselprodukts 11-OH-THC, das dann weiter durch die Leber zu anderen Verbindungen, einschliesslich des am häufigsten vorhandenen Stoffwechselprodukts im menschlichen Plasma und Urin, 11-nor-carboxy-Δ9-THC (THC-COOH), verstoffwechselt wird. Die P450-3A-Unterfamilie katalysiert die Bildung von anderen hydroxylierten weniger wichtigen Stoffwechselprodukten. Der Bestandteil CBD wird extensiv metabolisiert und es wurden mehr als 33 Stoffwechselprodukte im Urin identifiziert.
• +Weitere Informationen zur Arzneimittelwechselwirkung und Stoffwechsel durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem siehe «Interaktionen».
• -Im Rahmen von klinischen Studien wurde gezeigt, dass nach Anwendung von jeweils 2, 4 und 8 Sprühstössen Sativex die terminale Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma für den Bestandteil THC 1,9, 3,7 und 5,3 Stunden und für CBD 5,3, 6,4 und 9,4 Stunden betrug (siehe auch Angaben unter „Absorption“ und „Distribution“).
• -
• +Im Rahmen von klinischen Studien wurde gezeigt, dass nach Anwendung von jeweils 2, 4 und 8 Sprühstössen Sativex die terminale Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma für den Bestandteil THC 1,9, 3,7 und 5,3 Stunden und für CBD 5,3, 6,4 und 9,4 Stunden betrug (siehe auch Angaben unter «Absorption» und «Distribution»).
• +In einer spezifischen Leberinsuffizienz-PK-Studie zeigte Sativex bei einer einmaligen Anwendung von 4 Sprühstössen (10,8 mg THC und 10 g CBD) keinen signifikanten Unterschied in der THC- oder CBD-Clearence zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und gesunden Kontrollen. In den Probandenkohorten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gab es jedoch eine deutlich reduzierte Clearance und eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Reproduktionstoxikologische Studien bei Ratten, die mit den THC- und CBD-Extrakten in Sativex durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschten Wirkungen hinsichtlich männlicher oder weiblicher Fertilität, weder in Hinblick auf die Anzahl der Paarungen von Tieren, die Anzahl von fruchtbaren Männchen und Weibchen oder Kopulation oder Fruchtbarkeitsindizes. Es kam zu einem reduzierten absoluten Gewicht der Nebenhoden bei einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag (THC 894-fache, CBD 597-fache Humanexposition). Keine Effekte auf das frühe Embryonen- und Fötenüberleben wurden bei einer Dosierung von 1mg/kg/Tag beobachtet (THC 1,5-fache, CBD 0,5-fache Humanexposition). Es gab keinen Hinweis auf teratogene Aktivität weder bei Ratten noch bei Kaninchen bei Dosierungen bis zu 25 mg/kg/Tag. In einer prä- und postnatalen Rattenstudie wurden jedoch die Überlebenschancen der Jungen und das Fütterungsverhalten durch Dosen von 2 und 4 mg/kg/Tag beeinträchtigt. Literaturdaten zeigen eine negative Wirkung von THC und/oder CBD auf die Spermienanzahl und -motilität.
• +Reproduktionstoxikologische Studien bei Ratten, die mit den THC- und CBD-Extrakten in Sativex durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschten Wirkungen hinsichtlich männlicher oder weiblicher Fertilität, weder in Hinblick auf die Anzahl der Paarungen von Tieren, die Anzahl von fruchtbaren Männchen und Weibchen oder Kopulation oder Fruchtbarkeitsindizes. Es kam zu einem reduzierten absoluten Gewicht der Nebenhoden bei einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag (THC 894-fache, CBD 597-fache Humanexposition). Keine Effekte auf das frühe Embryonen- und Fötenüberleben wurden bei einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag beobachtet (THC 1,5-fache, CBD 0,5-fache Humanexposition).
• +Literaturdaten zeigen eine negative Wirkung von THC und/oder CBD auf die Spermienanzahl und -motilität.
• +Es gab keinen Hinweis auf teratogene Aktivität weder bei Ratten noch bei Kaninchen bei Dosierungen bis zu 25 mg/kg/Tag. In einer prä- und postnatalen Rattenstudie wurden jedoch die Überlebenschancen der Jungen und das Fütterungsverhalten durch Dosen von 2 und 4 mg/kg/Tag beeinträchtigt.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln zusammengemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch: 42 Tage.
• -Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nach Anbruch und während dem Gebrauch muss das Spray nicht mehr im Kühlschrank, aber nicht über 25°C gelagert werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Nach Anbruch 42 Tage haltbar.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Nach Anbruch und während dem Gebrauch muss das Spray nicht mehr im Kühlschrank, aber nicht über 25 °C gelagert werden.
• -62644 (Swissmedic)
• +62644 (Swissmedic).
• -Packungen zu 1 oder 3 Sprayflaschen à 10 ml (1x10 ml zur Zeit nicht im Handel) [A]
• +Packungen zu 1 oder 3 Sprayflaschen à 10 ml (1x10 ml zur Zeit nicht im Handel) [A+]
• -Dezember 2016
• -ALM_FI_DT_20170220
• +November 2019.
• +ALM_FI_D_20200605