• -·schwere Hämorrhagie;
• -·gastrointestinale Perforation;
• +·starke Blutung;
• +·gastrointestinale (GI) Perforation;
• -·schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie);
• +·schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie);
• -·bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum Abklingen der Reaktion. Je nach klinischer Indikation Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden;
• +·bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum Abklingen der Reaktion. Je nach klinischer Indikation Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden.
• -·bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie sobald die Proteinurie < 2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden;
• -·bei Neutropenie < 1,5 x 109/l oder Thrombozytopenie < 75 x 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l beträgt.
• +·bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie, sobald die Proteinurie < 2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden;
• +·bei Neutropenie <1,5 x 109/l oder Thrombozytopenie < 75 x 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l beträgt.
• -Bezüglich weiterer Toxizitäten, die im Zusammenhang mit Irinotecan und 5-Fluorouracil stehen, sind die Produktemerkmale in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.
• +Bezüglich weiterer Toxizitäten, die im Zusammenhang mit Irinotecan und 5-Fluorouracil stehen, sind die Produktmerkmale in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.
• -Bezüglich der Kontraindikationen von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil sind die Produktemerkmale in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.
• +Bezüglich der Kontraindikationen von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil sind die Produktmerkmale in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.
• -Hämorrhagien
• -Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Hämorrhagien auf, einschliesslich schwerer, bisweilen tödlicher Blutungsereignisse.
• -Die Patienten müssen auf Symptome einer Hämorrhagie hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht an Patienten mit schweren Hämorrhagien verabreicht werden.
• +Blutungen
• +Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf, einschliesslich schwerer, bisweilen tödlicher Blutungsereignisse.
• +Die Patienten müssen auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht an Patienten mit schweren Blutungen verabreicht werden.
• -Es wird empfohlen, den arteriellen Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist, und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Colitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare arterielle Erkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden.
• +Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare Herzkrankheiten oder kongestive Herzinsuffizienz sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden.
• -Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen berichtet, insbesondere tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich verlaufend).
• +Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen berichtet, insbesondere tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich verlaufend).
• -Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Harnstreifentest und Bestimmung der Protein/Kreatinin-Ratio (P/C-Ratio) überwacht werden. Bei Patienten mit einer P/C-Ratio > 1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24h-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• +Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Urin-Teststreifen und Bestimmung des Protein-Kreatinin-Quotients (urinary protein creatinine ratio, UPCR) überwacht werden. Bei Patienten mit einer UPCR >1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24-Stunden-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt, und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• -Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l beträgt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF und eine Sekundärprophylaxe bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 erwogen werden.
• +Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l beträgt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 und als Sekundärprophylaxe erwogen werden.
• -Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika zu verabreichen und Rehydrierungsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.
• +Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika zu verabreichen und Rehydratationsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.
• -Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Pateinten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden, bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Indikation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika in Betracht gezogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.
• +Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden, bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Indikation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika in Betracht gezogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.
• -Kieferosteonekrose (ONJ)
• +Osteonekrose des Kieferknochens (ONJ)
• -Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhielten, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhielten oder noch erhalten, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Nausea, Emesis, Kopfschmerzerkrankungen oder Sehstörungen. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• +Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen manifestieren. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen des Fötus (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell; eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nach sich ziehen. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen informiert werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Zaltrap zu vermeiden ist, und über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen des Fötus (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell; eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nach sich ziehen. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen informiert werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Zaltrap zu vermeiden ist, und über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Patienten mit Symptomen, die das Sehen, die Konzentration oder die die Reaktionsfähigkeit beeinflussen, sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken und keine Maschinen zu bedienen.
• +Patienten mit Symptomen, die das Sehen, die Konzentration oder die Reaktionsfähigkeit beeinflussen, sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken und keine Maschinen zu bedienen.
• -Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten, und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren, wurden bei 16 (2,6 %) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Die Ursachen dieser Todesfälle bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydratation bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (hämorrhagisches gastroduodenales Ulkus, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, nicht bekannte Todesursache bei 2 Patienten.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI höchstens 2 % häufiger war): Anämie, Nausea, Emesis, Obstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie Hyperbilirubinämie.
• -Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war (alle Schweregrade) gegenüber Patienten unter Placebo/FOLFIRI, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der anti-VEGF-Klasse konsistent waren) geordnet.
• -Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10); «Häufig» (≥1/100, < 1/10); «Gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «Selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «Sehr selten» (< 1/10'000), «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren, wurden bei 16 (2,6 %) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Die Ursachen dieser Todesfälle bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydratation bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (gastroduodenales Ulkus mit Blutung, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, nicht bekannte Todesursache bei 2 Patienten.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI höchstens 2 % häufiger war): Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie Hyperbilirubinämie.
• +Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI gegenüber Patienten unter Placebo/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war (alle Schweregrade), sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der Anti-VEGF-Klasse konsistent waren) geordnet.
• +Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Leukopenie (78,3 %; G ≥3: 15,6 %), Neutropenie (67,8 %; G ≥3: 36,7 %) Thrombozytopenie (47,4 %; G ≥3: 3,3 %).
• +Sehr häufig: Leukopenie (78,3 %; G ≥3: 15,6 %), Neutropenie (67,8 %; G ≥3: 36,7 %), Thrombozytopenie (47,4 %; G ≥3: 3,3 %).
• -Sehr häufig: Hypertonie (41,2 %; G ≥3: 19,1 %), Hämorrhagie (37,8 %; G ≥3: 2,9 %).
• -Häufig: Venöse Thromboembolien (9,3 %; G ≥3: 7,9 %), arterielle Thromboembolien (2,6 %; G ≥3: 1,8 %).
• -Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• +Sehr häufig: Hypertonie (41,2 %; G ≥3: 19,1 %), Blutung (37,8 %; G ≥3: 2,9 %).
• +Häufig: venöse Thromboembolie (9,3 %; G ≥3: 7,9 %), arterielle Thromboembolie (2,6 %; G ≥3: 1,8 %).
• +Nicht bekannt: Aneurysma und Arteriendissektionen.
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (7,5 %; G ≥3: 0,2 %), Rhinorrhö (6,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Häufig: oropharyngeale Schmerzen (7,5 %; G ≥3: 0,2 %), Rhinorrhö (6,2 %; G ≥3: 0 %).
• -Häufig: Hämorrhoiden (5,7 %; G ≥3: 0 %), rektale Blutung (5,2 %; G ≥3: 0,7 %), Proktalgie (5,2 %; G ≥3: 0,3 %), aphtöse Stomatitis (4,9 %; G ≥3: 0,7 %), Odontalgie (3,1 %; G ≥3: 0 %), Fistel (1,1 %; G ≥3: 0,3 %).
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (0,5 %; G ≥3: 0,5 %).
• +Häufig: Hämorrhoiden (5,7 %; G ≥3: 0 %), rektale Blutung (5,2 %; G ≥3: 0,7 %), Proktalgie (5,2 %; G ≥3: 0,3 %), Stomatitis aphthosa (4,9 %; G ≥3: 0,7 %), Zahnschmerzen (3,1 %; G ≥3: 0 %), Fistel (1,1 %; G ≥3: 0,3 %).
• +Gelegentlich: gastrointestinale Perforation (0,5 %; G ≥3: 0,5 %).
• -Häufig: Verstärkte Hautpigmentierung (8,2 %; G ≥3: 0 %).
• -Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung (0,5 %; G ≥3: 0,3 %).
• -Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Kieferosteonekrose (ONJ).
• +Häufig: Hauthyperpigmentierung (8,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Gelegentlich: verzögerte Wundheilung (0,5 %; G ≥3: 0,3 %).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Osteonekrose des Kieferknochens (ONJ).
• -Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom (0,2 %; G ≥3: 0,2 %), thrombotische Mikroangiopathie (0,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Gelegentlich: nephrotisches Syndrom (0,2 %; G ≥3: 0,2 %), thrombotische Mikroangiopathie (0,2 %; G ≥3: 0 %).
• -Sehr häufig: Erhöhung der ASAT (57,5 %; G ≥3: 3,1 %), Erhöhung der ALAT (47,3 %; G ≥3: 2,7 %), Gewichtsverlust (31,9 %; G ≥3: 2,6 %).
• +Sehr häufig: Erhöhung der AST (57,5 %; G ≥3: 3,1 %), Erhöhung der ALT (47,3 %; G ≥3: 2,7 %), Gewichtsverlust (31,9 %; G ≥3: 2,6 %).
• -Hämorrhagien
• -Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Hämorrhagien auf (einschliesslich schwerer, bisweilen tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1–2), wovon 27,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Hämorrhagien (Grad 3–4), einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Hämorrhagie, wurden bei 2,9 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Hämorrhagien und schwerwiegende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.
• +Blutung
• +Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf (einschliesslich schwerer, bisweilen tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie-Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1–2), wovon 27,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Blutungen des Grads 3–4, einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Blutung, wurden bei 2,9 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Blutungen und schwerwiegende Lungenblutungen/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.
• -Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap behandelt wurden. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3–4 traten bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle 3 klinischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8 % der mit Zaltrap behandelten Patienten, und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 traten unter Zaltrap bei 0,8 % der Patienten und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• +Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap behandelt wurden. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3–4 traten bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle 3 klinischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8 % der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 traten unter Zaltrap bei 0,8 % der Patienten und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• -Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, rektovaginal, enteral) bei 9 (1,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3 %) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, kolovaginal, enteral) bei 9 (1,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3 %) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde bei 41,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten Fälle von Hypertonie (alle Schweregrade) gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonierisikos Grad 3–4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2 %) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3–4 entwickelt hatten, trat diese bei 54 % der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden bei 41,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten Fälle von Hypertonie (alle Schweregrade) gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonierisikos Grad 3–4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2 %) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3–4 entwickelt hatten, trat diese bei 54 % der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Colitis) bei 2,6 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 11 Patienten (1,8 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5 %) unter Placebo/FOLFIRI auf.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 11 Patienten (1,8 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5 %) unter Placebo/FOLFIRI auf.
• -Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.
• +Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Venenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.
• -Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2 %; Grad 3–4: 12,3 %), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schwergrade: 32,7 %; Grad 3–4: 6,9 %), was in besonderem Masse für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt, Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.
• +Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2 %; Grad 3–4: 12,3 %), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schweregrade: 32,7 %; Grad 3–4: 6,9 %), was in besonderem Masse für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt, Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.
• -Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang sind die klinischen Erfahrungen nicht ausreichend, um eine Beurteilung des Risikos vorzunehmen.
• -Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Manipulation der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Arzneimittel missverständlich sein.
• +Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist, und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang sind die klinischen Erfahrungen nicht ausreichend, um eine Beurteilung des Risikos vorzunehmen.
• +Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Arzneimittel missverständlich sein.
• -Die endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über 2 Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.
• -Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF TRAP bezeichnet, ist ein rekombinantes Fusionsprotein. Es besteht aus VEGF-bindenden Fragmenten der extrazellulär gelegenen Domänen der Rezeptoren 1 und 2 für humanes VEGF und ist mit dem Fc-Fragment des menschlichen IgG1 fusioniert. Aflibercept fungiert als löslicher Rezeptor-Lockvogel, der mit höherer Affinität als die nativen Rezeptoren an VEGF-A und die verwandten Liganden PlGF und VEGF-B bindet. Aflibercept wirkt als Ligandenfalle und verhindert die Bindung der endogenen Liganden an ihre artverwandten Rezeptoren. Dadurch wird der durch die Rezeptoren vermittelte Signalweg unterbrochen.
• +Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über 2 Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.
• +Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF TRAP bezeichnet, ist ein rekombinantes Fusionsprotein. Es besteht aus VEGF-bindenden Fragmenten der extrazellulär gelegenen Domänen der Rezeptoren 1 und 2 für humanes VEGF, die mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert sind. Aflibercept fungiert als löslicher Rezeptor-Lockvogel, der mit höherer Affinität als die nativen Rezeptoren an VEGF-A und die verwandten Liganden PlGF und VEGF-B bindet. Aflibercept wirkt als Ligandenfalle und verhindert die Bindung der endogenen Liganden an ihre artverwandten Rezeptoren. Dadurch wird der durch die Rezeptoren vermittelte Signalweg unterbrochen.
• -Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht (VELOUR). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n = 612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n = 614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Leucovorin (razemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden]. Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.
• -Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG-Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6 % waren männlich und 97,8 % wiesen einen initialen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4 % und 90,2 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10 % der Patienten (bzw. 10,4 % und 9,8 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4 %) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht (VELOUR-Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n = 612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n = 614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Folinsäure (racemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden]. Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.
• +Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG-Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6 % waren männlich und 97,8 % wiesen einen initialen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4 % und 90,2 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor in Kombination eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10 % der Patienten (bzw. 10,4 % und 9,8 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4 %) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.
• -Hauptkriterien der Wirksamkeit – ITT-Population
• +Hauptwirksamkeitsendpunkte – ITT-Population
• -Medianes Gesamtüberleben (95 % CI) (Monate) 12,06 13,5
• +Medianes Gesamtüberleben (95 %-KI) (Monate) 12,06 13,5
• -Medianes PFS (95 % CI) (Monate) 4,67 6,90
• +Medianes progressionsfreies Überleben (95 %-KI) (Monate) 4,67 6,90
• -Gesamtansprechen (CR+PR) (95 % CI) (%) p-Wert gemäss stratifiziertem Cochran-Mantel- Haenszel-Test 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2)
• +Gesamtansprechen (CR+PR) (95 %-KI) (%) p-Wert gemäss stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel-Test 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2)
• -Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95 % CI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95 % CI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war. Die HR (95 % CI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG-Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG-Leistungsstatus 1.
• -Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95 % CI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] als bei Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95 % CI): 0,883, (0,74 bis 1,054)], ohne dass dieser Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war.
• -Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95 % CI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0) bei einer mittleren Überlebensdauer von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einer mittleren Gesamtüberlebensdauer von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich dabei um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor).
• +Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95 %-KI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95 %-KI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Untergruppen statistisch signifikant war. Die HR (95 %-KI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG-Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG-Leistungsstatus 1.
• +Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95 %-KI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95 %-KI): 0,883 (0,74 bis 1,054)], ohne dass dieser Unterschied zwischen den beiden Untergruppen statistisch signifikant war.
• +Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95 %-KI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0), bei einem medianen Gesamtüberleben von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einem medianen Gesamtüberleben von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich dabei um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor).
• -Es wurden keine Studien zur Metabolisierung von Aflibercept durchgeführt, zumal es sich um ein Protein handelt. Aflibercept muss in kleinere Peptide und in die einzelnen Aminosäuren gespalten werden.
• +Es wurden keine Studien zum Metabolismus von Aflibercept durchgeführt, zumal es sich um ein Protein handelt. Aflibercept muss in kleinere Peptide und in die einzelnen Aminosäuren gespalten werden.
• -Die renale Elimination von Aflibercept dürfte minim sein.
• +Die renale Elimination von Aflibercept dürfte minimal sein.
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.
• -Die wöchentliche oder zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreifen Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte skelettalen Veränderungen (Auswirkungen auf die Gelenkknorpel während des Wachstums sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend den plasmatischen Expositionen, die nahe bei derjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Auswirkungen beobachtet bei einer Exposition, die unterhalb derjenigen bei Patienten unter therapeutischer Dosierung lag. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel, mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.
• -Die Verabreichung von Aflibercept führte bei Kaninchen zu einer verzögerten Wundheilung. In Wundmodellen mit Hautexzisionen und -inzisionen über die gesamte Hautdicke führte die Verabreichung von Aflibercept zu einer Reduktion der fibrösen Antwort, der Neovaskularisation, der Hyperplasie und der epidermalen Reepithelialisierung sowie zu einer geringeren Zugfestigkeit. Aflibercept hat die Bildung von venösen und arteriellen Thromben beim Kaninchen nicht gesteigert. Bei normotensiven Nagern führte Aflibercept zu einem arteriellen Blutdruckanstieg.
• +Die wöchentliche oder zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreife Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte zu Veränderungen am Skelett (Auswirkungen auf die Wachstumsfuge sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), an Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend den plasmatischen Expositionen, die nahe bei denjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Auswirkungen bei niedrigeren Expositionen beobachtet als bei Patienten unter therapeutischer Dosierung. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel, mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.
• +Die Verabreichung von Aflibercept führte bei Kaninchen zu einer verzögerten Wundheilung. In Wundmodellen mit Hautexzisionen und -inzisionen über die gesamte Hautdicke führte die Verabreichung von Aflibercept zu einer Reduktion der fibrösen Reaktion, der Neovaskularisation, der Hyperplasie und der epidermalen Reepithelialisierung sowie zu einer geringeren Zugfestigkeit. Aflibercept hat die Bildung von venösen und arteriellen Thromben beim Kaninchen nicht gesteigert. Bei normotensiven Nagern führte Aflibercept zu einem Blutdruckanstieg.
• -Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität
• -Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potential. Folgende Auswirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.
• +Reproduktionstoxizität
• +Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potenzial. Folgende Auswirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.
• -Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer uterinen Endometrium- und Myometriumatrophie, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.
• +Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer Atrophie des uterinen Endometriums und Myometriums, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.
• -Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren. Arzneimittel ausserhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren. Arzneimittel ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Wie bei allen Arzneimitteln müssen bei der Handhabung Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, wobei der Einsatz von Isolationsvorrichtungen, individuelle Schutzausrüstungen (z.B. Handschuhe) und Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen sind.
• +Wie bei allen Arzneimitteln müssen bei der Handhabung von Zaltrap Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, wobei der Einsatz von Isolationsvorrichtungen, persönlichen Schutzausrüstungen (z.B. Handschuhe) und Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen sind.
• -·Vor der Verwendung muss die visuelle Inspektion der Zaltrap Durchstechflasche erfolgen. Die konzentrierte Lösung muss klar und frei von Partikeln sein.
• -·Entnahme des notwendigen Volumens aus der Zaltrap Durchstechflasche, entsprechend der Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll. Für die Zubereitung der Infusionslösung können mehrere Durchstechflaschen notwendig sein.
• -·Die Medikamentenmenge auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9 %-igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5 %-igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap Infusionslösung muss zwischen 0,6 und 8 mg Aflibercept/ml liegen.
• +·Vor der Verwendung muss die visuelle Inspektion der Zaltrap-Durchstechflasche erfolgen. Die konzentrierte Lösung muss klar und frei von Partikeln sein.
• +·Entnahme des notwendigen Volumens aus der Zaltrap-Durchstechflasche, entsprechend der Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll. Für die Zubereitung der Infusionslösung können mehrere Durchstechflaschen notwendig sein.
• +·Die Arzneimittelmenge auf das erforderliche Applikationsvolumen mit einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5%-igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap-Infusionslösung muss zwischen 0,6 und 8 mg/ml Aflibercept liegen.
• -·Zaltrap liegt als Durchstechflasche für den Einmalgebrauch vor. Nach dem erstmaligen Durchstechen nicht erneut Einstechen. Nicht benutztes Konzentrat ist zu verwerfen.
• -Wie alle parenteralen Arzneimittel muss die verdünnte Zaltrap Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen hin geprüft werden.
• +·Zaltrap liegt als Durchstechflasche für den Einmalgebrauch vor. Nach dem erstmaligen Durchstechen nicht erneut einstechen. Nicht benutztes Konzentrat ist zu verwerfen.
• +Wie alle parenteralen Arzneimittel muss die verdünnte Zaltrap-Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen hin geprüft werden.
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE