• -Niereninsuffizienz/Hypoproteinämie
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen/Hypoproteinämie
• -Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Medikamente zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (um das mehr als Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin solange zu kontrollieren, bis die Normwerte wieder erreicht sind.
• +In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Medikamente zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (um das mehr als Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin so lange zu kontrollieren, bis die Normwerte wieder erreicht sind.
• -Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen (einschliesslich opportunistische Infektionen), sowie den Schweregrad der Infektionen erhöhen.
• +Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen (einschliesslich opportunistischer Infektionen), sowie den Schweregrad der Infektionen erhöhen.
• -Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (einschliesslich des Stevens-Johnson- oder des Lyell-Syndroms) mit Teriflunomid seit der Markteinführung berichtet.
• -Bei mit Leflunomid, dem Vorläufermolekül von Teriflunomid, behandelten Patienten wurde auch über sehr seltene Fälle des Hypersensitivitätssyndroms (DRESS) berichtet.
• -Bei Stomatitis ulcerosa muss Teriflunomid abgesetzt werden. Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen, die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Unter Teriflunomid wurde über schwerwiegende, manchmal tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom sowie Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen berichtet.
• +Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pharmakokinetische Interaktionen anderer Substanzen mit Teriflunomid
• -Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern:
• +Pharmakokinetische Interaktionen anderer Arzneimittel mit Teriflunomid
• +Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern
• -Es wurde nicht untersucht, ob Teriflunomid ein Substrat für andere Ausfluss-Transporter (wie MRP2 [ABCC2] oder BSEP [ABCB11]) ist. Interaktionen von Inhibitoren dieser Transporter mit der Elimination von Teriflunomid können nicht ausgeschlossen werden. Ebenso kann nicht ausgeschlossen werden, dass Teriflunomid diese Transporter hemmt, oder dass es die Ausscheidung anderer Substanzen über MRP2 und BSEP beeinflusst.
• -Antibiotika:
• +Es wurde nicht untersucht, ob Teriflunomid ein Substrat für andere Ausfluss-Transporter (wie MRP2 [ABCC2] oder BSEP [ABCB11]) ist. Interaktionen von Inhibitoren dieser Transporter mit der Elimination von Teriflunomid können nicht ausgeschlossen werden. Ebenso kann nicht ausgeschlossen werden, dass Teriflunomid diese Transporter hemmt oder dass es die Ausscheidung anderer Substanzen über MRP2 und BSEP beeinflusst.
• +Antibiotika
• -Pharmakokinetische Interaktionen von Teriflunomid mit anderen Substanzen
• +Pharmakokinetische Interaktionen von Teriflunomid mit anderen Arzneimitteln
• -Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva:
• +Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva
• -Wirkung von Teriflunomid auf Substrate des Organo-Anion-Transporter 3 (OAT3):
• +Wirkung von Teriflunomid auf Substrate des Organo-Anion-Transporter 3 (OAT3)
• -Wirkung von Teriflunomid auf das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und/oder auf andere Substrate der Organo-Anion-Transporter-Polypeptide B1 und B3 (OATPB1/B3):
• +Wirkung von Teriflunomid auf das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und/oder auf andere Substrate der Organo-Anion-Transporter-Polypeptide B1 und B3 (OATPB1/B3)
• -Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Auswaschverfahren angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Auswaschverfahren dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patienten erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Auswaschverfahren kann jederzeit nach Absetzen von Aubagio eingeleitet werden.
• +Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Auswaschverfahren angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Auswaschverfahren dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patientinnen erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Auswaschverfahren kann jederzeit nach Absetzen von Aubagio eingeleitet werden.
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15, 0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde wie üblich folgendermassen definiert: sehr häufig (≥10%); häufig (≥1% bis <10%); gelegentlich (≥0,1% bis <1%); selten (≥0,01% bis <0,1%); sehr selten (<0,01%); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• +Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15,0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• -Sehr häufig: Erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (15,0%).
• -Häufig: Erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Unbekannte Häufigkeit: Durch Arzneimittel induzierte Leberschädigung, akute Hepatitis.
• +Sehr häufig: erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (15,0%).
• +Häufig: erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Unbekannte Häufigkeit: durch Arzneimittel induzierte Leberschädigung, akute Hepatitis.
• -Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen, Psoriasis (einschliesslich Psoriasis pustulosa).
• +Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Psoriasis (einschliesslich Psoriasis pustulosa).
• -Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: in placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• +Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: In placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• -Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kriterien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Zahl der Rückfälle pro Jahr: angepasst (Hauptkriterium) 0,369 0,539 RRa (KI bei 95%): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• +Zahl der Rückfälle pro Jahr: angepasst (Hauptkriterium) 0,369 0,539 RRa (KI 95%): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• -Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml) Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert Durchschnittliche Entwicklung (SD) LS bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,331 (1,012) 0,066 (0,009) 0,533 (1,063) 0,096 (0,009) LSd durchschnittlicher Unterschied (SE) im Vergleich zu Placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• +Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml)
• +Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert Durchschnittliche Entwicklung (SD) LS bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,331 (1,012) 0,066 (0,009) 0,533 (1,063) 0,096 (0,009) LSd durchschnittlicher Unterschied (SE) im Vergleich zu Placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• -Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Eine erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• -Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neue MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• +Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Eine erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• +Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neuen MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Patienten
• -Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• +Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: Sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• -Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99%), wahrscheinlich an das Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• +Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99%), wahrscheinlich an Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• -Spezifische Patientencharakteristika
• +Merkmale spezieller Patientengruppen
• -Nicht zutreffend
• +Nicht zutreffend.
• -September 2020.
• +Februar 2021.