• -Aubagio wird zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose (MS) angewendet.
• +Aubagio wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose (MS) angewendet.
• -Die für Aubagio empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral. Aubagio kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Erwachsene
• +Die für Aubagio empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral (Schachtel Aubagio). Aubagio kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Kinder
• +Die empfohlene Dosierung von Aubagio bei Patienten ab 10 Jahren ist abhängig vom Körpergewicht:
• +·Kinder mit einem Körpergewicht > 40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, einmal täglich (Schachtel Aubagio).
• +·Kinder mit einem Körpergewicht ≤40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, jeden zweiten Tag (Schachtel Aubagio QOD).
• +Kinder, die ein stabiles Körpergewicht von über 40 kg erreichen, sollten auf eine 14-mg-Tablette einmal täglich umsteigen.
• +
• -Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Aubagio bei Patienten unter 18 Jahren liegen noch keine Nachweise vor.
• +Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Aubagio bei Patienten unter 10 Jahren liegen keine Nachweise vor.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (insbesondere Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem in der Vorgeschichte) oder gegenüber einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (insbesondere Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem in der Vorgeschichte), gegenüber Leflunomid oder gegenüber einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Die Anwendung von Teriflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sowie bei Patienten über 65 Jahren nicht zu empfehlen, da für diese Patientengruppen keine klinischen Erfahrungswerte mit diesem Arzneimittel vorliegen.
• +Die Anwendung von Teriflunomid ist bei Kindern unter 10 Jahren sowie bei Patienten über 65 Jahren nicht zu empfehlen, da für diese Patientengruppen keine klinischen Erfahrungswerte mit diesem Arzneimittel vorliegen.
• -Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien trat bei 6,2% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebogruppe 3,8% betrug. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Aubagio auf, ggü. 2,6% in der Placebogruppe.
• +Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebogruppe 3,8% betrug. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Aubagio auf, ggü. 2,6% in der Placebogruppe.
• -In placebokontrollierten Studien lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3% der mit Aubagio 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8%. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• +In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3% der mit Aubagio 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8%. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• -Im Rahmen placebokontrollierter Studien wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7%) im Vergleich zu Placebo (2,2%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumonia. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• +Im Rahmen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7%) im Vergleich zu Placebo (2,2%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumonia. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• +Pädiatrische Population
• +In der klinischen pädiatrischen Studie wurden bei Patienten, die Teriflunomid erhielten, Fälle von Pankreatitis, einige davon akut, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Symptome waren unter anderem Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen. Bei diesen Patienten waren die Amylase- und Lipasewerte im Serum erhöht. Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden (siehe nachfolgender Abschnitt).
• +Eine Erhöhung der Kreatininphosphokinase (CPK) wurde bei 5,5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen einer möglichen Muskelschädigung (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• +
• -Wenn Aubagio abgesetzt wird, muss die Patientin eine Empfängnisverhütungsmethode anwenden, bis die Teriflunomid-Konzentration im Plasma 0,02 mg/l oder weniger beträgt.
• +Wenn Aubagio abgesetzt wird, muss die Patientin eine Empfängnisverhütungsmethode anwenden, bis die Teriflunomid-Konzentration im Plasma weniger als 0,02 mg/l beträgt.
• +Erwachsene
• +Pädiatrische Population
• +Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und 17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) in der Doppelblindphase bei 1,8% (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden. Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen und erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten.
• +Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der pädiatrischen Population häufiger berichtet als bei Erwachsenen:
• +·Alopezie wurde bei 22,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 12,3% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +·Infektionen wurden bei 66,1% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 45,6% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Dabei wurde unter Teriflunomid am häufigsten über Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
• +·Eine Erhöhung der CPK-Spiegel wurde bei 5,5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang.
• +·Eine Parästhesie wurde bei 11,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +·Abdominalschmerz wurde bei 11,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Probanden über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.
• +Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Erwachsenen über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.
• +Erwachsene
• +
• -Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml)
• +Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml)
• -Pädiatrische Patienten
• -Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Teriflunomid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch keinerlei klinische Daten vor.
• +Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• +Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden, an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den 2 der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• +Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n=109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26% unter Placebo, 13% unter Teriflunomid).
• +Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34% im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p=0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43% im Vergleich zu Placebo (p=0,04) (Tabelle 2).
• +Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55% (p=0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1- Läsionen um 75% (p<0,0001) (Tabelle 2).
• +Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie)-Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• + Aubagio (N=109) Placebo (N=57)
• +Klinische Endpunkte
• +Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen Rezidivs in Woche 96 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• +Hazard Ratio (KI 95%) 0,66 (0,39; 1,11)^
• +Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu hoher MRT-Aktivität Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität in Woche 96 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• +Hazard Ratio (KI 95%) 0,57 (0,37; 0,87)*
• +MRT-Endpunkte
• +Angepasste Zahl neuer T2-Läsionen oder grösser werdender Läsionen Schätzung (KI 95%) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• +Relatives Risiko (KI 95%) 0,45 (0,29; 0,71)**
• +Angepasste Zahl Gd-anreichernder T1-Läsionen Schätzung (KI 95%) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• +Relatives Risiko (KI 95%) 0,25 (0,13; 0,51)***
• +
• +^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• -Geschlecht, ältere Patienten, Kinder und Jugendliche
• -Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern oder älteren Patienten (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Geschlecht und ältere Patienten
• +Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern unter 10 Jahren oder älteren Patienten (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Pädiatrische Population
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht > 40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≤40 kg, die jeden zweiten Tag mit Teriflunomid 14 mg (basierend auf Simulationen) oder einmal pro Tag mit Teriflunomid 7 mg (basierend auf begrenzten klinischen Daten und Simulationen) behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die einmal am Tag mit 14 mg behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• +Toxizität bei Jungtieren
• +Jungen Ratten wurde nach dem Abstillen 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den mesenterialen und mandibularen Lymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• -Aluminiumblister in Etuis, verpackt in Schachteln aus Karton zu je 28 oder 84 Filmtabletten. (B)
• +Aluminiumblister in Etuis, verpackt in Schachteln aus Karton:
• +Schachtel Aubagio mit 28 Filmtabletten (B) mit Verpackung für die tägliche Verabreichung.
• +Schachtel AubagioQOD mit 28 Filmtabletten (B) mit Verpackung für die Verabreichung jeden zweiten Tag.
• +Schachtel Aubagio mit 84 Filmtabletten (B) mit Verpackung für die tägliche Verabreichung.
• -Mai 2021.
• +Dezember 2021.