• +Stivarga ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden. Zur untersuchten Studienpopulation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Mukositis oder Handfusssyndrom:
• +Mukositis oder Hand-Fuss-Haut-Reaktion:
• -Bei Grad 3 Toxizität oder erneutem Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist jeweils die Behandlung bis zur Rückbildung der Toxizität (Grad 0-1) zu unterbrechen und die Dosis bei Wiederaufnahme um 40 mg zu reduzieren. Beim dritten Auftreten einer Grad 3 Toxizität oder vierten Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist die Therapie definitiv abzubrechen.
• -Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die Tageshöchstdosis beträgt 160 mg.
• +Bei Grad 3 Toxizität oder erneutem Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist jeweils die Behandlung bis zur Rückbildung der Toxizität (Grad 0-1) zu unterbrechen und die Dosis bei Wiederaufnahme um 40 mg zu reduzieren. Beim dritten Auftreten einer Grad 3 Toxizität oder vierten Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist die Therapie definitiv abzubrechen. Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die Tageshöchstdosis beträgt 160 mg.
• -Es ist keine ethnisch bedingte Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei der Behandlung mit Stivarga wurde eine höhere Inzidenz eines Handfusssyndroms (palmar-plantare Erythrodysästhesie), starker Veränderungen der Leberfunktionswerte und von Leberfunktionsstörungen bei asiatischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet. Die asiatischen Patienten, die in klinischen Studien mit Stivarga behandelt wurden, kamen hauptsächlich aus Ostasien (~90%).
• +Es ist keine ethnisch bedingte Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei der Behandlung mit Stivarga wurde eine höhere Inzidenz einer Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie), starker Veränderungen der Leberfunktionswerte und von Leberfunktionsstörungen bei asiatischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet. Die asiatischen Patienten, die in klinischen Studien mit Stivarga behandelt wurden, kamen hauptsächlich aus Ostasien (~90%).
• -Die am häufigsten beobachteten dermatologischen Nebenwirkungen sind Handfusssyndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag. In den zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde das Handfusssyndrom häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Grade: 45.2% gegenüber 7.1% bei CRC und 66.7% gegenüber 15.2% bei GIST). In beiden Studien trat das Handfusssyndrom bei den meisten Patienten unter Stivarga im ersten Behandlungszyklus auf und war leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 28.6%, CRC und 44.7%, GIST). Die Inzidenz von Handfussyndrom Grad 3 war 16.6% (CRC) und 22% (GIST). Im Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen war die Gesamtinzidenz eines Handfusssyndroms bei mit Stivarga behandelten asiatischen Patienten in beiden Studien höher (alle Grade: 78.4% bei CRC und 88.2% bei GIST). Die Inzidenz eines Grad 3 Handfusssyndroms bei Asiaten lag bei 28.4% (CRC) und 23.5% (GIST).
• +Die am häufigsten beobachteten dermatologischen Nebenwirkungen sind Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz von arterieller Hypertonie in Verbindung gebracht. ln der placebokontrollierten Phase-III-Studie bei metastasiertem CRC betrug die Gesamtinzidenz einer Hypertonie unter Stivarga 30.4% und unter Placebo 7.9%. In der placebokontrollierten GIST-Studie der Phase III betrug die Gesamtinzidenz der Hypertonie bei mit Stivarga behandelten Patienten 59.1% und bei mit Placebo behandelten Patienten 27.3%. In beiden Studien traten die meisten Fälle von Hypertonie bei mit Stivarga behandelten Patienten im ersten Behandlungszyklus auf und waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 22.8% für CRC und 31.1% für GIST). Die lnzidenz einer Hypertonie 3. Grades betrug 7.6% (CRC) bzw. 27.3% (GIST). In der GIST-Studie wurde ein Fall einer Hypertonie 4. Grades angegeben.
• -Vor Beginn einer Stivarga-Therapie ist der Blutdruck zu kontrollieren. Es empfiehlt sich, den Blutdruck zu überwachen und eine eventuelle Hypertonie entsprechend der medizinischen Standardpraxis zu behandeln. In Fällen einer schwerwiegenden oder persistierenden Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Behandlung ist Stivarga vorübergehend abzusetzen und/oder die Dosis zu reduzieren. Wenn es zu einer hypertensiven Krise kommt, ist Stivarga abzusetzen.
• +Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz arterieller Hypertonie in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn einer Stivarga-Therapie ist der Blutdruck zu kontrollieren. Es empfiehlt sich, den Blutdruck zu überwachen und eine eventuelle Hypertonie entsprechend der medizinischen Standardpraxis zu behandeln. In Fällen einer schwerwiegenden oder persistierenden Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Behandlung ist Stivarga vorübergehend abzusetzen und/oder die Dosis zu reduzieren. Wenn es zu einer hypertensiven Krise kommt, ist Stivarga abzusetzen.
• -In zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien kam es bei Patienten unter Stivarga in 19.3% zu Blutungsereignissen. In den meisten Fällen waren die Blutungen bei mit Stivarga behandelten Patienten leichter bis mittelschwerer Natur (Grad 1 und 2: 16.9%), vor allem Epistaxis (7.6%). 0.6% der Blutungsereignisse bei mit Stivarga behandelten Patienten endeten letal, wobei Atemwege, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt betroffen waren.
• -Bei Patienten unter Antikoagulantien oder anderen Komedikationen, welche zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, sowie bei anderweitig erhöhtem Blutungsrisiko sind Blutbild und Gerinnungsparameter zu überwachen. Bei starken Blutungen, die eine sofortige medizinische Intervention erfordern, sollte das dauerhafte Absetzen von Stivarga erwogen werden.
• +Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse in Zusammenhang gebracht, darunter Fälle mit letalem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten unter Antikoagulantien oder anderen Komedikationen, welche zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, sowie bei anderweitig erhöhtem Blutungsrisiko sind Blutbild und Gerinnungsparameter zu überwachen. Bei starken Blutungen, die eine sofortige medizinische Intervention erfordern, sollte das dauerhafte Absetzen von Stivarga erwogen werden.
• -In zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden Infektionen häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Schweregrade: 31.0% vs. 14.4%). Die Infektionen bei Patienten unter Stivarga waren zumeist leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 22.9%), und umfassten vor allem Harnwegsinfektionen (6.8%) sowie mukokutane und systemische Pilzinfektionen (2.4%). Für Infektionen mit letalem Ausgang wurde kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (Stivarga-Arm 0.6% vs. Placebo-Arm 0.6%).
• +Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen in Zusammenhang gebracht, darunter Fälle mit letalem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Fällen von sich verschlimmernden Infektionen, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Stivarga in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Patienten mit bestehenden leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörungen wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsempfehlungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit bestehenden leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörungen wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik»).
• +In der pivotalen Studie RESORCE bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden.
• +
• -Im Vergleich zur global durchgeführten Phase-III-Studie zu CRC (CORRECT), an der vorwiegend (~80%) kaukasische Patienten teilnahmen, wurde in der in Asien durchgeführten Phase III-Studie zu CRC (CONCUR), an der vorwiegend (>90%) ostasiatische Patienten teilnahmen, bei mit Stivarga behandelten Patienten eine höhere Inzidenz erhöhter Leberenzymwerte beobachtet.
• -Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Leberenzymwerten, die bei asiatischen Patienten mit metastasiertem CRC in einer Placebokontrollierten Phase-III-Studie (CONCUR) berichtet wurden
• -Labor-Parameter (in % der untersuchten Proben) Stivarga plus BSC§ (n = 136) Placebo plus BSC§ (n = 68)
• - Alle Grade* Grad 3* Grad 4* Alle Grade* Grad 3* Grad 4*
• -Bilirubin erhöht 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0
• -AST erhöht 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0
• -ALT erhöht 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0
• -
• -§ Beste unterstützende Therapie
• -* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
• -Regorafenib und seine aktiven Metaboliten M-2 und M-5 sind in-vitro in Konzentrationen, welche in-vivo im Steady State erreicht werden, Hemmer der durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A1 vermittelten Glucuronidierung.
• -Muttersubstanz und M-2 hemmen darüber hinaus auch UGT1A9.
• +Regorafenib und seine aktiven Metaboliten M-2 und M-5 sind in-vitro in Konzentrationen, welche in-vivo im Steady State erreicht werden, Hemmer der durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A1 vermittelten Glucuronidierung. Muttersubstanz und M-2 hemmen darüber hinaus auch UGT1A9.
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Stivarga basiert auf Daten von 1'200 in klinischen Studien behandelten Patienten, darunter 500 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) und 132 Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die im Rahmen von placebokontrollierten Phase-III-Studien behandelt wurden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30%) bei Patienten unter Stivarga waren Asthenie/Erschöpfung (61%), Handfusssyndrom (50%), Diarrhoe (44%), Appetitverlust, verminderte Nahrungsaufnahme (44%), Hypertonie (36%), Dysphonie (32%) und Infektionen (31%).
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter Stivarga waren schwere Leberschäden, Blutungen und gastrointestinale Perforationen.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Stivarga basiert auf Daten von über 4'800 in klinischen Studien behandelten Patienten, darunter 636 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC), 132 Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und 374 Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), die im Rahmen von placebokontrollierten Phase-III-Studien behandelt wurden.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30%) bei Patienten unter Stivarga waren Schmerzen, Hand-Fuss-Haut-Reaktion, Asthenie/Erschöpfung, Diarrhoe, Appetitverlust und verminderte Nahrungsaufnahme, Hypertonie und Infektionen.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter Stivarga waren schwere Leberschäden, Blutungen, gastrointestinale Perforationen und Infektionen.
• -Sehr häufig: Infektionen (31%) (darunter Harnwegsinfekte, Nasopharyngitis, mukokutane und systemische Pilzinfektionen, Pneumonie, Bronchitis).
• +Sehr häufig: Infektionen (31.61%) (darunter Harnwegsinfekte, Nasopharyngitis, mukokutane und systemische Pilzinfektionen, Pneumonie, Bronchitis. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.).
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (13%), Anämie (13%).
• +Sehr häufig: Anämie (14.01%), Thrombozytopenie (12.43%).
• -Sehr häufig: Appetitverlust und verminderte Nahrungsaufnahme (44%), Gewichtsverlust (28%).
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.
• +Sehr häufig: Appetitverlust und verminderte Nahrungsaufnahme (36.25%), Gewichtsverlust (21.63%).
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%).
• -Häufig: Tremor.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Tremor.
• -Sehr häufig: Hypertonie (36%), Blutungen (19%) (darunter Epistaxis, Hämaturie, rektale Blutungen, anale Blutungen. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet).
• +Sehr häufig: Hypertonie (33.63%), Blutungen (18.21%) (darunter Epistaxis, Hämaturie, rektale Blutungen, anale Blutungen. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.).
• -Sehr häufig: Dysphonie (32%).
• +Sehr häufig: Dysphonie (27.06%).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (44%), Übelkeit (22%), Stomatitis (19%), Erbrechen (16%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Dysgeusie, Refluxösophagitis, Gastroenteritis, Anstieg von Amylase und/oder Lipase.
• -Gelegentlich: gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang), gastrointestinale Fistelbildung.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (41.68%), Übelkeit (19.88%), Erbrechen (14.89%), Stomatitis (13.49%).
• +Häufig: Dysgeusie, Mundtrockenheit, Anstieg von Amylase und/oder Lipase, gastro-ösophagealer Reflux, Gastroenteritis.
• +Gelegentlich: gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang), gastrointestinale Fistelbildung, Pankreatitis.
• -Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (17%).
• -Häufig: Erhöhte Transaminasenwerte.
• +Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (24.96%), erhöhte Transaminasenwerte (18.04%).
• -Sehr häufig: Handfusssyndrom (palmarplantares Erythrodysästhesiesyndrom) (50%), Hautausschlag (27%), Alopezie (11%).
• -Häufig: Trockene Haut, exfoliativer Hautausschlag.
• +Sehr häufig: Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom) (53.33%), Hautausschlag (20.14%).
• +Häufig: Alopezie, trockene Haut, exfoliativer Hautausschlag.
• -Häufig: Muskuloskelettale Steifigkeit.
• +Häufig: Muskelspasmen.
• -Sehr häufig: Asthenie/Erschöpfung (61%), Schmerzen (28%), Fieber (27%), Mukositis (17%).
• +Sehr häufig: Schmerzen (55.95%), Asthenie/Erschöpfung (50.61%), Fieber (23.38%), Mukositis (10.51%).
• +Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
• +Dermatologische Toxizität
• +In den placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde die Hand-Fuss-Haut-Reaktion häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Grade: 51.4 gegenüber 6.5% bei CRC, 66.7% gegenüber 15.2% bei GIST und 51.6% gegenüber 7.3% bei HCC). Die Hand-Fuss-Haut-Reaktion trat bei den meisten Patienten unter Stivarga im ersten Behandlungszyklus auf und war leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 34.3% bei CRC, 44.7% bei GIST und 39.3% bei HCC). Die Inzidenz von Hand-Fuss-Haut-Reaktion Grad 3 war 17.1 (CRC), 22% (GIST) und 12.3% (HCC). Im Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen war die Gesamtinzidenz einer Hand-Fuss-Haut-Reaktion bei mit Stivarga behandelten asiatischen Patienten höher (alle Grade: 74.8% bei CRC, 88.2% bei GIST und 67.1% bei HCC). Die Inzidenz einer Grad 3 Hand-Fuss-Haut-Reaktion bei Asiaten lag bei 20.5 (CRC), 23.5% (GIST) und 13.5% (HCC) (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Arterielle Hypertonie
• +In den placebokontrollierten Phase-III-Studien war die Gesamtinzidenz der Hypertonie bei mit Stivarga behandelten Patienten höher als bei Patienten die Placebo erhielten (29.6% gegenüber 7.5% bei CRC, 60.6% gegenüber 25.8% bei GIST und 31.0% gegenüber 6.2% bei HCC). Die meisten Fälle von Hypertonie traten bei mit Stivarga behandelten Patienten im ersten Behandlungszyklus auf und waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 20.9% bei CRC, 31.8% bei GIST und 15.8 bei HCC). Die lnzidenz einer Hypertonie 3. Grades betrug 8.7% (CRC), 28.0% (GIST), bzw. 15.2% (HCC). In der GIST-Studie wurde ein Fall einer Hypertonie 4. Grades angegeben.
• +Blutungen
• +In placebokontrollierten Phase-III-Studien kam es bei Patienten unter Stivarga in 18.2% zu Blutungsereignissen und bei 9.5% der Patienten unter Placebo. In den meisten Fällen waren die Blutungen bei mit Stivarga behandelten Patienten leichter bis mittelschwerer Natur (Grad 1 und 2: 15.2%), vor allem Epistaxis (6.1%). 0.7% der Blutungsereignisse bei mit Stivarga behandelten Patienten endeten letal, wobei Hirn, Atemwege, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt betroffen waren.
• +Infektionen
• +In placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden Infektionen häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Schweregrade: 31.6% gegenüber 17.2%). Die Infektionen bei Patienten unter Stivarga waren zumeist leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 23.0%), und umfassten vor allem Harnwegsinfektionen (5.7%), Nasopharyngitis (4.0%), mukokutane und systemische Pilzinfektionen (3.3%) sowie Pneumonien (2.6%). Fälle mit letalem Ausgang in Zusammenhang mit Infektionen wurden bei Patienten unter Stivarga (1.0%) häufiger beobachtet als bei Patienten die Placebo (0.3%) erhielten und es handelte sich hauptsächlich um respiratorische Ereignisse.
• +Veränderung von biochemischen und metabolischen Laborwerten
• +Die in den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien beobachteten, therapie-bedingten Veränderungen von Laborwerten sind in den untenstehenden Tabellen aufgeführt:
• +Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Laborwerten, die in Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien bei Patienten mit metastasiertem CRC (CORRECT), GIST (GRID) und HCC (RESORCE) berichtet wurden
• + mCRC (CORRECT) GIST (GRID) HCC (RESORCE)
• +Labor-Parameter Stivarga plus BSC (n = 500) Placebo plus BSC (n = 253) Stivarga plus BSC (n = 500) Placebo plus BSC (n = 253) Stivarga plus BSC (n = 132) Placebo plus BSC (n = 66) Stivarga plus BSC (n = 132) Placebo plus BSC (n = 66) Stivarga plus BSC (n = 374) Placebo plus BSC (n = 193) Stivarga plus BSC (n = 374) Placebo plus BSC (n = 193)
• +Gradea Gradeb Gradeb
• +Alle Grade % Grad 3/4 % Alle Grade % Grad 3/4 % Alle Grade % Grad 3/4 %
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Hämoglobin erniedrigt 78,5 66,3 5,3 2,8 75,0 72,7 3,0 1,5 72,5 71,3 6,0 4,8
• +Thrombozytenzahl erniedrigt 40,5 16,8 2,8 0,4 12,9 1,5 0,8 1,5 63,1 50,0 5,4 0
• +Neutrophilenzahl erniedrigt 2,8 0 0,6 0 15,9 12,1 3,1 3,0 13,6 14,9 3,0 1,0
• +Lymphozytenzahl erniedrigt 54,1 34,8 9,3 4,0 29,9 24,2 7,6 3,0 67,8 58,5 17,4 11,7
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Kalzium erniedrigt 59,3 18,3 1,2 1,2 16,7 4,5 1,5 0 23,4 10,1 0,3 0
• +Kalium erniedrigt 25,7 8,3 4,3 0,4 20,5 3,0 3,0 0 30,7 9,0 4,3 2,1
• +Phosphat erniedrigt 57,4 11,1 31,1 3,6 54,5 3,1 21,2 1,5 70,4 31,4 33,9 6,9
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Bilirubin erhöht 44,6 17,1 12,2 8,4 33,3 12,1 3,8 1,5 78,2 54,5 15,9 15,7
• +AST erhöht 65,0 45,6 5,9 5,2 58,3 47,0 3,8 3,0 92,7 84,3 17,8 19,9
• +ALT erhöht 45,2 29,8 5,5 3,2 39,4 39,4 4,6 1,5 70,4 58,6 6,2 4,7
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Proteinurie 83,6 61,0 1,8 0,8 59,2 52,5 3,1 3,4 51.0 36.5 16,7 3.1
• +Untersuchungen
• +INR* erhöht 23,7 16,6 4,2 1,6 9,3 12,5 1,6 4,7 44.4 35,4 0,7 2,1
• +Lipase erhöht 46,0 18,7 11,4 4,4 14,4 4,6 0,8 0 40,5 27,0 14,2 8,7
• +Amylase erhöht 25,5 16,7 2,6 2,4 - - - - 23,0 19,0 2,8 2,7
• +
• +a Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0
• +b Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
• +* International Normalised Ratio
• +BSC = Best Supportive Care, Beste unterstützende Therapie
• +Im Vergleich zur global durchgeführten Phase-III-Studie zu CRC (CORRECT), an der vorwiegend (~ 80%) kaukasische Patienten teilnahmen, wurde in der in Asien durchgeführten Phase III-Studie zu CRC (CONCUR), an der vorwiegend (>90%) ostasiatische Patienten teilnahmen, bei mit Stivarga behandelten Patienten eine höhere Inzidenz erhöhter Leberenzymwerte beobachtet.
• +Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Leberenzymwerten, die bei asiatischen Patienten mit metastasiertem CRC in einer Placebokontrollierten Phase-III-Studie (CONCUR) berichtet wurden
• +Labor-Parameter (in % der untersuchten Proben) Stivarga plus BSC§ (n=136) Placebo plus BSC§ (n=68)
• +Alle Grade* Grad 3* Grad 4* Alle Grade* Grad 3* Grad 4*
• +Bilirubin erhöht 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0
• +AST erhöht 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0
• +ALT erhöht 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0
• +
• +§ Beste unterstützende Therapie
• +* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
• -Regorafenib ist ein Inhibitor multipler Proteinkinasen wie VEGFR1, -2, -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E und PDGFR, FGFR. Regorafenib hemmt insbesondere mutierte KIT Rezeptor-Tyrosinkinasen als wesentliche onkogene Treiber bei gastrointestinalen Stromatumoren und auf diese Weise auch die Tumorzellproliferation. In präklinischen Studien wurde für Regorafenib bei einem breiten Spektrum an Tumormodellen, einschliesslich Modellen kolorektaler Tumore und gastrointestinaler Stromatumore, Antitumor-Aktivität und antimetastatische Wirkung nachgewiesen, welche durch antiangiogene und antiproliferative Effekte erklärt werden. Die Hauptmetaboliten M-2 und M-5 zeigten im Vergleich zu Regorafenib in-vitro und in-vivo ähnliche Wirkung.
• +Regorafenib ist ein Inhibitor multipler Proteinkinasen wie VEGFR1, -2, -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR, FGFR und CSF1R. Regorafenib hemmt insbesondere mutierte KIT Rezeptor-Tyrosinkinasen als wesentliche onkogene Treiber bei gastrointestinalen Stromatumoren und auf diese Weise auch die Tumorzellproliferation. In präklinischen Studien wurde für Regorafenib bei einem breiten Spektrum an Tumormodellen, einschliesslich Modellen kolorektaler Tumore, gastrointestinaler Stromatumore und Leberzelltumore, Antitumor-Aktivität und antimetastatische Wirkung nachgewiesen, welche wahrscheinlich durch antiangiogene und antiproliferative Effekte vermittelt werden. Ausserdem senkte Regorafenib die Zahl tumorassoziierter Makrophagen und zeigte in vivo eine antimetastatische Wirkung. Die Hauptmetaboliten M-2 und M-5 zeigten im Vergleich zu Regorafenib in-vitro und in-vivo ähnliche Wirkung.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurde in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CORRECT) an insgesamt n=760 Patienten mit progredientem metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) untersucht, welche mit allen verfügbaren Therapiealternativen vorbehandelt waren.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CORRECT) an insgesamt n=760 Patienten mit progredientem metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) untersucht, welche mit allen verfügbaren Therapiealternativen vorbehandelt waren.
• -Die Therapie wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression bzw. bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Für Stivarga wurde eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt, Hazard Ratio 0.77 (95%-KI 0.64, 0.94; p=0.005) mit 6.4 Monaten versus 5.0 Monate. Das PFS war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger (HR: 0.494 (0.419; 0.582); p<0.0001). OS- und PFS-Vorteil waren unabhängig von Alter, KRAS-Mutationsstatus und Anzahl der vorangegangenen Therapien.
• +Die Therapie wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression bzw. bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Für Stivarga wurde eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt, mit einem p-Wert von 0.005178 (stratifizierter log rank Test), einer Hazard Ratio von 0.77 (95%-KI 0.64, 0.94) und einem medianen OS von 6.4 Monaten versus 5.0 Monate. Das PFS war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger (HR: 0.494 (0.419; 0.582); p<0.0001). OS- und PFS-Vorteil waren unabhängig von Alter, KRAS-Mutationsstatus und Anzahl der vorangegangenen Therapien.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurde in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase III bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) untersucht, die zumindest progressiv oder intolerant auf Imatinib und progressiv auf Sunitinib waren.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase III bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) untersucht, die zumindest progressiv oder intolerant auf Imatinib und progressiv auf Sunitinib waren.
• -Das mittlere Alter der 199 randomisierten Patienten betrug 58 Jahre. 64% waren männlich, 68% waren Kaukasier, und alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• -Der mittlere Zeitraum vom jüngsten Progressions- oder Rezidivereignis bis zur Randomisierung betrug 6 Wochen.
• -Regorafenib plus BSC bewirkten ein signifikant längeres PFS als Placebo plus BSC. Die Hazard-Ratio betrug 0.268 [95%-KI 0.185, 0.388], das mediane PFS 4.8 Monate bzw. 0,9 Monate (p <0.000001).
• -Die Verlängerung des PFS war unabhängig von Alter, Geschlecht, geographischer Region, Vorbehandlungen und ECOG-Leistungsstatus konsistent.
• +Das mittlere Alter der 199 randomisierten Patienten betrug 58 Jahre. 64% waren männlich, 68% waren Kaukasier, und alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Der mittlere Zeitraum vom jüngsten Progressions- oder Rezidivereignis bis zur Randomisierung betrug 6 Wochen.
• +Regorafenib plus BSC bewirkten ein signifikant längeres PFS als Placebo plus BSC. Die Hazard-Ratio betrug 0.268 [95%-KI 0.185, 0.388], das mediane PFS 4.8 Monate bzw. 0,9 Monate (p <0.000001). Die Verlängerung des PFS war unabhängig von Alter, Geschlecht, geographischer Region, Vorbehandlungen und ECOG-Leistungsstatus konsistent.
• +Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt nachdem 162 OS-Ereignisse aufgetreten waren. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0.909 (95%-KI 0.653,1.265, p= 0.286, medianes OS 17.4 Monate in beiden Armen). Dabei erhielten 85% der Patienten, die zunächst der Placebo-Gruppe zugeteilt waren, nach der Progression eine Behandlung mit Regorafenib.
• +Leberzellkarzinom (HCC)
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (RESORCE) an Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), untersucht, die zuvor eine Therapie mit Sorafenib erhalten hatten.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), Dauer bis zur Progression (TTP), objektive Tumoransprechrate (ORR) und Krankheitskontrollrate (DCR).
• +Insgesamt wurden 573 Patienten mit HCC im Verhältnis 2:1 randomisiert der Behandlung mit 160 mg Regorafenib oral einmal täglich plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC, n=379) bzw. einem passenden Placebo plus BSC (n=194) zugeteilt (3 Wochen Therapie gefolgt von einer Woche Therapiepause). Die mittlere Tagesdosis von Regorafenib betrug 144 mg. Patienten waren für die Teilnahme an der Studie geeignet, wenn die Patienten Sorafenib vertragen hatten und die Krankheit während der Therapie mit Sorafenib radiologisch fortschritt. Die Patienten mussten einen Leberfunktionsstatus Child-Pugh A aufweisen, entsprechend einer höchstens leichten Einschränkung der Leberfunktion. Patienten, die ihre Sorafenib-Therapie aufgrund von Sorafenib-bedingter Toxizität dauerhaft abgebrochen haben oder die vor dem Ausscheiden nicht mehr als 400 mg Sorafenib einmal täglich vertragen haben, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Behandlung mit Sorafenib. Die Patienten setzten die Stivarga-Therapie fort, bis die Krankheit klinisch oder radiologisch fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Allerdings konnten die Patienten die Stivarga-Therapie nach dem Ermessen des Prüfarztes über die Progression hinaus fortsetzen. Eine solche Nachbehandlung über 7 Tage oder mehr nach einem Progressionereignis erhielten 132 (34.8%) Patienten der Regorafenibgruppe und 80 (41.2%) Patienten der Placebogruppe.
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 3.6 Monate mit Stivarga und 1.9 Monate mit Placebo.
• +Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer Hazard Ratio von 0.624 [95%-KI 0.498, 0.782], p=0.000017 (stratifizierter Logrank-Test) und einem medianen OS von 10.6 Monaten versus 7.8 Monate.
• +Das mediane OS ab Beginn der Sorafenib-Therapie im Stivarga-Arm lag bei 26.0 Monaten [95%-KI 22.6, 28.1] und bei 19.2 Monaten [95%-KI 16.0, 22.8] im Placebo-Arm.
• +Das PFS war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger als bei Patienten unter Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.453 [95%-KI 0.369, 0.555], p<0.000001 (stratifizierter Logrank-Test) und einem medianen PFS von 3.1 Monaten versus 1.5 Monate.
• +Die TTP war bei Patienten unter Stivarga plus BSC signifikant länger als bei Patienten unter Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.439 [95%-KI 0.355, 0.542], p<0.000001 (stratifizierter Logrank-Test) und einer medianen TTP von 3.2 Monaten versus 1.5 Monate.
• +Die Vorteile für OS, PFS und TTP waren in allen analysierten Untergruppen konsistent.
• +Die Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug bei Patienten unter Stivarga 11% und bei Patienten unter Placebo 4% (p=0.003650).
• +
• -Januar 2017.
• +März 2018.