• -Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen.
• -Tecfidera sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen. Tecfidera sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Spezielle Patientengruppen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurde bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurden bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.
• -Tecfidera wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Eine Behandlung von Patienten mit moderaten und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Tecfidera wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Eine Behandlung von Patienten mit moderaten und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Tecfidera kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Tecfidera und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0.5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3.0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Tecfidera behandelten Patienten.
• -In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
• +Vor der Einleitung einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Tecfidera eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden. Tecfidera kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Tecfidera und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0.5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3.0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Tecfidera behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
• +In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Tecfidera-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4.7 Wochen (95% CI: 0, 16.2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0.5 x 109/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61.1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschließlich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0.5× 109/l und <0.8× 109/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.
• +Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0.5× 109/l und <0.8× 109/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.
• -PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Tecfidera eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
• +PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Tecfidera eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
• +Patienten sollten durch den behandelnden Arzt/Ärztin angehalten werden, ihre Vertrauens- oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.
• +
• -In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Tecfidera Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• +In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Tecfidera Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Tecfidera und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf. Die Einnahme von Tecfidera zusammen mit der Nahrung, eine passagere vorangegangene Einnahme von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure oder eine zeitweise Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann die Häufigkeit von Flushing reduzieren. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Tecfidera und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf. Die Einnahme von Tecfidera zusammen mit der Nahrung, eine passagere vorangegangene Einnahme von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure oder eine zeitweise Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann die Häufigkeit von Flushing reduzieren. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von renal tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.
• +In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von renal tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.
• -Bei Tecfidera traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Tecfidera-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Tecfidera bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen / Post-Marketing Erfahrung»).
• +Bei Tecfidera traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Tecfidera-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Tecfidera bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Post-Marketing Erfahrung»
• -Bei Patienten, die Tecfidera anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die Tecfidera anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es gibt keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Dimethylfumarat bei schwangeren Frauen. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Während der Schwangerschaft wird Tecfidera nicht empfohlen. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Tecfidera schwanger wird, sollte eine Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Tecfidera sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Befund der Patientin eine Behandlung zwingend erfordert und der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Dimethylfumarat bei schwangeren Frauen. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Während der Schwangerschaft wird Tecfidera nicht empfohlen. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Tecfidera schwanger wird, sollte eine Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Tecfidera sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Befund der Patientin eine Behandlung zwingend erfordert und der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Tecfidera unterbrochen werden soll. Dabei müssen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Tecfidera unterbrochen werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
• -Insgesamt 2'468 Patienten haben Tecfidera in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu vier Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 3'588 Personenjahren. Etwa 1'056 Patienten haben eine mehr als zweijährige Behandlung mit Tecfidera erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Tecfidera häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Tecfidera während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Tecfidera zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.
• +Insgesamt 2'513 Patienten haben Tecfidera in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu zwölf Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 11'318 Personenjahren. Insgesamt 1'169 Patienten haben mindestens eine fünfjährige Behandlung mit Tecfidera erhalten und 426 Patienten haben mindestens eine zehnjährige Behandlung mit Tecfidera erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Tecfidera häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Tecfidera während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Tecfidera zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert
• +Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert.
• -Rhinorrhö 8 (1.0%) 15 (2.0%)
• +Rhinorrhoe 8 (1.0%) 15 (2.0%)
• -In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% versus 4%) und Hitzewallungen (7% versus 2%) bei Patienten unter Tecfidera höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).
• +In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% versus 4%) und Hitzewallungen (7% versus 2%) bei Patienten unter Tecfidera höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).
• +In diesen Studien wurden Patienten, welche die Tecfidera-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.5 x 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61.1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4.7 Wochen (95% CI: 0, 16.2) geschätzt.
• +
• -Rhinorrhoe
• -In der Post-Marketing Phase wurden Fälle von Rhinorrhoe nach der Einnahme von Tecfidera gemeldet.
• +Rhinorrhoe und Alopecia
• +In der Post-Marketing Phase wurden Fälle von Rhinorrhoe und Alopecia nach der Einnahme von Tecfidera gemeldet.
• -ATC-Code:
• +ATC-Code
• -Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.
• +Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass
• +Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.
• -Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [Studie 1 (DEFINE), 1'234 Patienten und Studie 2 (CONFIRM), 1'417 Patienten] an Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
• -In Studie 1 und in Studie 2 wurde Tecfidera entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (Studie 1: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; Studie 2: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. Studie 2 enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).
• -Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 1: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 2: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.
• -Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Tecfidera behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in Studie 1 (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in Studie 2 (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.
• -Tecfidera zeigte nur in Studie 1, nicht jedoch in Studie 2, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.
• -Tabelle 2: Klinische Resultate der Studie 1 (DEFINE) und Studie 2 (CONFIRM)
• - Studie 1 (DEFINE) Studie 2 (CONFIRM)
• -Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Glatiramer-acetat
• +Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [DEFINE, 1'234 Patienten und CONFIRM, 1'417 Patienten] und eine achtjährige Verlängerungsstudie mit 2 Phasen [ENDORSE, 1'736 Patienten] bei Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting MS, RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden in zwei der drei Studien (DEFINE und CONFIRM), einschliesslich bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5, gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
• +In DEFINE und in CONFIRM wurde Tecfidera entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (DEFINE: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; CONFIRM: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. CONFIRM enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).
• +Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.
• +Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Tecfidera behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in DEFINE (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in CONFIRM (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.
• +Tecfidera zeigte nur in DEFINE, nicht jedoch in CONFIRM, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.
• +Tabelle 2: Klinische Resultate der DEFINE und CONFIRM
• + DEFINE CONFIRM
• + Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Glatiramer-acetat
• +In ENDORSE, einer achtjährigen Zwei-Phasen-Verlängerungsstudie, wurden 1'736 geeignete Patienten mit RRMS aus DEFINE und CONFIRM aufgenommen. Die erste Phase war eine Studie mit multizentrischem, randomisiertem Dosisvergleich mit Parallelgruppen und verblindeter Dosisgabe, in der Patienten Tecfidera in einer Dosis von 240 mg zweimal täglich oder 240 mg dreimal täglich erhielten. Die zweite Phase war eine offene Studie, in der alle Patienten zweimal täglich Tecfidera in einer Dosis von 240 mg erhielten. Geeignete Patienten wurden beim Besuch in Woche 96 (Besuch 24) im Rahmen der vorhergehenden DEFINE oder CONFIRM aufgenommen, der als Baseline-Besuch für diese Verlängerungsstudie diente.
• +Das primäre Ziel von ENDORSE war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Tecfidera. Die sekundären Ziele waren die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von Tecfidera anhand klinischer Endpunkte (einschliesslich Rezidiv und ARR) und des Fortschreitens der Behinderung (EDSS) sowie in Bezug auf MS-Hirnläsionen in MRI-Scans. Das mediane Alter der Patienten betrug 40,0 Jahre. Die meisten Patienten (945 Teilnehmer, 54%) nahmen mindestens 7 Jahre an der Studie teil, und die mediane Dauer der Teilnahme an der Studie (minimal, maximal), betrug 6,759 (0,04; 10,98) Jahre.
• +Im ersten Jahr der Behandlung mit Tecfidera zweimal täglich in ENDORSE lag die adjustierte ARR (95%-KI) zwischen 0,139 (0,105; 0,184) und 0,178 (0,108; 0,295) und war auch in Jahr 8 niedrig; sie lag zwischen 0,077 (0,039; 0,153) und 0,111 (0,053; 0,233) (siehe Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Adjustierte ARR in Jahr 1 und Jahr 8 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE
• + Gesamtpopulation (N = 868)
• +Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) N = 118
• +Adjustierte ARR (95%-KI) Jahr 1a 0,139 (0,105, 0,184) 0,171 (0,119, 0,248) 0,178 (0,108, 0,295)
• +Adjustierte ARR (95%-KI) Jahr 8b 0,110 (0,073, 0,165) n = 261 0,077 (0,039, 0,153) n = 111 0,111 (0,053, 0,233) n = 55
• +
• +a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• +b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• +In der ENDORSE Studie lag der mittlere (mediane) EDSS-Score zur Baseline in der zweimal täglich behandelnden Gruppe zwischen 2,42 (2,00) und 2,64 (2,0). Der geschätzte Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (95%-KI) ab Beginn der ENDORSE bis zum achten Jahr der Behandlung mit Tecfidera (zweimal täglich) lag zwischen 0,326 (0,279; 0,380) und 0,343 (0,272; 0,427).
• +Tabelle 4 zeigt den EDSS zum Studienbeginn und in Woche 384.
• +Tabelle 4: Mittlerer EDSS-Score zum Studienbeginn und in Woche 384 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE
• + Gesamtpopulation (N = 868)
• +Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) N = 118
• +Mittlerer EDSS-Score (Median) Baseline 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
• +Mittlerer EDSS-Score (Median) Woche 384 2,64 (2,5) n = 230 2,87 (2,5) n = 101 3,03 (3,0) n = 45
• +
• +In der ENDORSE Studie wurden 752 Patienten (367 in der Gruppe, die jeweils zweimal täglich Tecfidera enthielt) in eine MRI-Kohorte eingeschlossen, zu der auch Patienten gehörten, die zuvor in die MRI-Kohorte von DEFINE oder CONFIRM aufgenommen worden waren. Aufgrund von Einschränkungen der Fallzahl werden die MRI-Ergebnisse nur bis zu Jahr 6 von ENDORSE vorgestellt. Der Anteil der Patienten ohne Gd+-Läsionen im Jahr 6 lag zwischen 90% und 100%. Die mittlere Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 6 Jahre, adjustiert nach Region und Baseline-Volumen der T1-Läsionen (basierend auf einer negativen binomialen Regression), lag zwischen 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).
• -Nahrung scheint keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition gegenüber Dimethylfumarat zu haben. Tecfidera sollte jedoch aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bezüglich Flushing oder unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Nahrung scheint keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition gegenüber Dimethylfumarat zu haben. Tecfidera sollte jedoch aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bezüglich Flushing oder unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.
• +Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• +Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Population
• -Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Kanzerogenität
• -Kanzerogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition vergleichbar mit der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Ratten war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition etwa zweifach höher als die Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• +Karzinogenität
• +Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition vergleichbar mit der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Ratten war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition etwa zweifach höher als die Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• -Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet.
• -Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer 2-Jahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.
• +In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer Zweijahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.
• -Januar 2021
• +Juni 2021