• -Mikrokristalline Cellulose
• -Croscarmellose-Natrium
• -Talk
• -Wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid
• -Magnesiumstearat
• -Triethylcitrat
• -Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1)
• -Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30%
• -Simeticon
• -Natriumlaurylsulfat
• -Polysorbat 80
• -Kapselhülle und Aufdruck
• -Gelatine
• -Titandioxid (E171)
• -Brillantblau FCF (E133)
• -Gelbes Eisenoxid (E172)
• -Schellack
• -Kaliumhydroxid
• -Schwarzes Eisenoxid (E172)
• +Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Talkum (nur bei der 120 mg Hartkapsel), hochdisperses Siliciumdioxid, Überzug: Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)-Dispersion 30%, Polysorbat 80, Natriumdodecylsulfat, Triethylcitrat, Talkum, Simeticon, Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Brillantblau FCF (E 133), Drucktinte: Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E 172).
• +Eine 120 mg Hartkapsel enthält 1,37 mg Natrium und eine 240 mg Hartkapsel enthält 1,69 mg Natrium.
• -Die Kapseln oder ihr Inhalt sollten nicht zerkleinert, zerteilt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Mikrotabletten die gastrointestinale Verträglichkeit verbessert.
• -Dosierung
• +Die Hartkapseln oder ihr Inhalt sollten nicht zerkleinert, zerteilt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Mikrotabletten die gastrointestinale Verträglichkeit verbessert.
• +Übliche Dosierung
• -Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen. Tecfidera sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Spezielle Patientengruppen
• +Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen.
• +Tecfidera sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Leukopenie <3.0× 109/l.
• -Lymphopenie <0.5× 109/l.
• +Leukopenie <3,0× 109/l.
• +Lymphopenie <0,5× 109/l.
• -Vor der Einleitung einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Tecfidera eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden. Tecfidera kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Tecfidera und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0.5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3.0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Tecfidera behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
• -In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Tecfidera-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4.7 Wochen (95% CI: 0, 16.2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0.5 x 109/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61.1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor der Einleitung einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Tecfidera eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.
• +Tecfidera kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Tecfidera und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0,5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3,0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Tecfidera behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
• +In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Tecfidera-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0,5 x 109/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei einer Lymphopenie <0.5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3.0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0.5× 109/l und <0.8× 109/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).
• -Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0.5× 109/l und <0.8× 109/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.
• -Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3.0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0.5× 109/l ist die Therapie mit Tecfidera zu pausieren. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei einer Lymphopenie <0,5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3,0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1,5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).
• +Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.
• +Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5× 109/l ist die Therapie mit Tecfidera zu pausieren. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Unter Tecfidera und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0.91x109/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.
• +Unter Tecfidera und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0,91x109/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.
• -Eine Behandlung mit Tecfidera von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischen Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.
• +Eine Behandlung mit Tecfidera von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischem Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.
• -Bei Tecfidera traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Tecfidera-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Tecfidera bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Post-Marketing Erfahrung»
• +Bei Tecfidera traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Tecfidera-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Tecfidera bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Post-Marketing Erfahrung»).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Flush 33 (4.3%) 265 (34.5%)
• -Nasopharyngitis 159 (20.6%) 170 (22.1%)
• -Diarrhö 83 (10.8%) 107 (13.9%)
• -Harnwegsinfektion 95 (12.3%) 107 (13.9%)
• -Infektion der oberen Atemwege 87 (11.3%) 99 (12.9%)
• -Übelkeit 67 (8.7%) 93 (12.1%)
• -Oberbauchschmerzen 45 (5.8%) 76 (9.9%)
• -Bauchschmerzen 37 (4.8%) 73 (9.5%)
• -Proteinurie 59 (7.7%) 67 (8.7%)
• -Erbrechen 37 (4.8%) 65 (8.5%)
• -Juckreiz 30 (3.9%) 62 (8.1%)
• -Hautausschlag 26 (3.4%) 58 (7.5%)
• -Hitzewallung 16 (2.1%) 52 (6.8%)
• -Albumin im Urin 27 (3.5%) 46 (6.0%)
• -Alaninaminotransferase erhöht 38 (4.9%) 45 (5.9%)
• -Gastroenteritis 28 (3.6%) 42 (5.5%)
• -Erythem 10 (1.3%) 36 (4.7%)
• -Dyspepsie 20 (2.6%) 35 (4.6%)
• -Mikroalbuminurie 24 (3.1%) 35 (4.6%)
• -Aspartataminotransferase erhöht 18 (2.3%) 33 (4.3%)
• -Gastritis 11 (1.4%) 22 (2.9%)
• -Brennendes Gefühl 13 (1.7%) 21 (2.7%)
• -Abdominale Beschwerden 11 (1.4%) 19 (2.5%)
• -Gastrointestinale Störung 8 (1.0%) 18 (2.3%)
• -Lymphopenie 2 (0.3%) 18 (2.3%)
• -Blut im Urin 7 (0.9%) 16 (2.1%)
• -Mundtrockenheit 6 (0.8%) 16 (2.1%)
• -Parathormon im Blut erhöht 6 (0.8%) 15 (2.0%)
• -Hitzegefühl 2 (0.3%) 15 (2.0%)
• -Rhinorrhoe 8 (1.0%) 15 (2.0%)
• -Allergische Dermatitis 5 (0.6%) 13 (1.7%)
• -Leukozytenzahl vermindert 1 (0.1%) 13 (1.7%)
• -Dysästhesie 5 (0.6%) 12 (1.6%)
• -Überempfindlichkeit 2 (0.3%) 11 (1.4%)
• -Gewichtsabnahme 3 (0.4%) 11 (1.4%)
• -Otitis media 1 (0.1%) 10 (1.3%)
• -Lymphozytenzahl vermindert 1 (0.1%) 9 (1.2%)
• +Flush 33 (4,3%) 265 (34,5%)
• +Nasopharyngitis 159 (20,6%) 170 (22,1%)
• +Diarrhö 83 (10,8%) 107 (13,9%)
• +Harnwegsinfektion 95 (12,3%) 107 (13,9%)
• +Infektion der oberen Atemwege 87 (11,3%) 99 (12,9%)
• +Übelkeit 67 (8,7%) 93 (12,1%)
• +Oberbauchschmerzen 45 (5,8%) 76 (9,9%)
• +Bauchschmerzen 37 (4,8%) 73 (9,5%)
• +Proteinurie 59 (7,7%) 67 (8,7%)
• +Erbrechen 37 (4,8%) 65 (8,5%)
• +Juckreiz 30 (3,9%) 62 (8,1%)
• +Hautausschlag 26 (3,4%) 58 (7,5%)
• +Hitzewallung 16 (2,1%) 52 (6,8%)
• +Albumin im Urin 27 (3,5%) 46 (6,0%)
• +Alaninaminotransferase erhöht 38 (4,9%) 45 (5,9%)
• +Gastroenteritis 28 (3,6%) 42 (5,5%)
• +Erythem 10 (1,3%) 36 (4,7%)
• +Dyspepsie 20 (2,6%) 35 (4,6%)
• +Mikroalbuminurie 24 (3,1%) 35 (4,6%)
• +Aspartataminotransferase erhöht 18 (2,3%) 33 (4,3%)
• +Gastritis 11 (1,4%) 22 (2,9%)
• +Brennendes Gefühl 13 (1,7%) 21 (2,7%)
• +Abdominale Beschwerden 11 (1,4%) 19 (2,5%)
• +Gastrointestinale Störung 8 (1,0%) 18 (2,3%)
• +Lymphopenie 2 (0,3%) 18 (2,3%)
• +Blut im Urin 7 (0,9%) 16 (2,1%)
• +Mundtrockenheit 6 (0,8%) 16 (2,1%)
• +Parathormon im Blut erhöht 6 (0,8%) 15 (2,0%)
• +Hitzegefühl 2 (0,3%) 15 (2,0%)
• +Rhinorrhoe 8 (1,0%) 15 (2,0%)
• +Allergische Dermatitis 5 (0,6%) 13 (1,7%)
• +Leukozytenzahl vermindert 1 (0,1%) 13 (1,7%)
• +Dysästhesie 5 (0,6%) 12 (1,6%)
• +Überempfindlichkeit 2 (0,3%) 11 (1,4%)
• +Gewichtsabnahme 3 (0,4%) 11 (1,4%)
• +Otitis media 1 (0,1%) 10 (1,3%)
• +Lymphozytenzahl vermindert 1 (0,1%) 9 (1,2%)
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Tecfidera nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0.5× 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0.2× 109/l wurde bei 1 mit Tecfidera behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l.
• -In diesen Studien wurden Patienten, welche die Tecfidera-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.5 x 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61.1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4.7 Wochen (95% CI: 0, 16.2) geschätzt.
• -Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Tecfidera vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.8× 109/l oder 0.5× 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
• +In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Tecfidera nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0,2× 109/l wurde bei 1 mit Tecfidera behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 109/l.
• +In diesen Studien wurden Patienten, welche die Tecfidera-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5 x 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4.7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) geschätzt.
• +Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Tecfidera vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,8× 109/l oder 0,5× 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
• -Post-Marketing Erfahrung
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits <0.91× 109/l) nach Verabreichung von Tecfidera kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits <0,91× 109/l) nach Verabreichung von Tecfidera kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass
• -Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.
• +Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.
• - Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Glatiramer-acetat
• +Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Placebo Tecfidera 240 mg zweimal täglich Glatiramer-acetat
• -Anteil der Patienten mit einem bestätigten Fortschreiten der Behinderung nach 24 Wochen 0.169 0.128# 0.125 0.078# 0.108#
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0.77 (0.52, 1.14) 0.62 (0.37, 1.03) 0.87 (0.55, 1.38)
• +Anteil der Patienten mit einem bestätigten Fortschreiten der Behinderung nach 24 Wochen 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38)
• -Mittleres Läsionsverhältnis(95%-KI) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82)
• +Mittleres Läsionsverhältnis (95%-KI) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82)
• -* P-Wert <0.05;
• -** P-Wert <0.01;
• -*** P-Wert <0.0001;
• +* P-Wert <0,05;
• +** P-Wert <0,01;
• +*** P-Wert <0,0001;
• +Langzeitdaten
• +
• -Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2.5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Kapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1.72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8.02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• +Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2.5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Hartkapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• -Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0.1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.
• +Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0,1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.
• -Die Abatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15.5% bzw. 0.9% der Dosis bei.
• +Die Abatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15,5% bzw. 0,9% der Dosis bei.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.
• -Pädiatrische Population
• -Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0,8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Hartkapseln durchgeführt.
• +Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Ratten zeigten eine Degeneration des Keimepithels der Hodenkanäle und der Spermatiden, Leydig-Zellhyperplasien und Adenome. Hunde hatten verkümmerte Keimepithelien der Hodenkanäle, Hypospermien, sowie verkleinerte Hoden- und Nebenhodengewichte. Für diese Befunde konnte kein Sicherheitsabstand zu klinisch relevanten Expositionen berechnet werden. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +In der Pars proventricularis des Magens von Mäusen und Ratten wurden in Studien einer Dauer von drei Monaten oder länger Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels, Entzündungen, Plattenepithelpapillome und Plattenepithelkarzinome beobachtet. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Mäusen und Ratten entsprechenden Magenabschnitt.
• +In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer Zweijahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.
• -Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa unter dem 1.5-Fachen der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach, eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa unter dem 1,5-Fachen der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach, eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Toxikologie
• -Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0.8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Kapseln durchgeführt.
• -Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Ratten zeigten eine Degeneration des Keimepithels der Hodenkanäle und der Spermatiden, Leydig-Zellhyperplasien und Adenome. Hunde hatten verkümmerte Keimepithelien der Hodenkanäle, Hypospermien, sowie verkleinerte Hoden- und Nebenhodengewichte. Für diese Befunde konnte kein Sicherheitsabstand zu klinisch relevanten Expositionen berechnet werden. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -In der Pars proventricularis des Magens von Mäusen und Ratten wurden in Studien einer Dauer von drei Monaten oder länger Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels, Entzündungen, Plattenepithelpapillome und Plattenepithelkarzinome beobachtet. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Mäusen und Ratten entsprechenden Magenabschnitt.
• -In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer Zweijahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.
• -Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0.48 bis 0.64 beziehungsweise 0.1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers beim 4-fachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose), basierend auf dem AUC-Wert und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen) beim 11-fachen der RHD basierend auf dem AUC-Wert. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
• +Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0,48 bis 0,64 beziehungsweise 0,1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers beim 4-fachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose), basierend auf dem AUC-Wert und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen) beim 11-fachen der RHD basierend auf dem AUC-Wert. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
• -Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren. Unter 30 °C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Unter 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -120 mg Kapseln: 14 Kapseln in Blisterpackungen (B)
• -240 mg Kapseln: 56 Kapseln und 168 Kapseln in Blisterpackungen (B)
• +120 mg Hartkapseln: 14 Hartkapseln in Blisterpackungen (B)
• +240 mg Hartkapseln: 56 Hartkapseln und 168 Hartkapseln in Blisterpackungen (B)
• -Juni 2021
• +Januar 2022