• -Tecfidera ist für die Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.
• +Tecfidera ist für die Behandlung von Patienten ab 13 Jahren mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.
• -Erwachsene
• +Erwachsene, Kinder und Jugendliche ab 13 Jahren
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren nicht geprüft. Im Alter zwischen ≥10 und < 13 Jahren liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien (n=7 Patienten) vor.
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.
• +Kinder und Jugendliche unter 13 Jahren.
• -Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.
• -Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5× 109/l ist die Therapie mit Tecfidera zu pausieren. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen.
• +Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5× 109/l ist die Therapie mit Tecfidera bei Erwachsenen zu pausieren. Bei Patienten im Alter von 13 bis unter 18 Jahren mit mehr als 6 Monate lang persistierenden Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l wird empfohlen, Tecfidera abzusetzen. Die Lymphozytenzahl sollte bis zu Normalisierung regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l (moderate Lymphopenie) während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Unerwünschte Wirkung Placebo N=771 240 mg Tecfidera 2× täglich N=769
• +Unerwünschte Wirkung Placebo n=771 240 mg Tecfidera 2× täglich n=769
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit von Tecfidera bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren wurde in einer 96-wöchigen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit 150 pädiatrischen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose untersucht (Tecfidera n=78, davon waren n=7 Patienten im Alter ≥10 und < 13 Jahre; intramuskuläres Interferon beta-1a n=72, davon n=8 Patienten zwischen ≥10 und < 13 Jahre). In der kontrollierten pädiatrischen Studie zeigte das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten, die Tecfidera erhielten, keine bedeutsamen Unterschiede gegenüber dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten.
• +Zusätzlich zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen traten auch Erbrechen, Dyspepsie, Rash und Erythema als sehr häufig auf.
• +In einer 24-wöchigen offenen einarmigen Studie bei pädiatrischen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) im Alter von 13–17 Jahren (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung; Sicherheitspopulation, n=22) mit anschliessender 96-wöchiger Verlängerungsstudie (240 mg zweimal täglich; Sicherheitspopulation n=20) entsprach das Sicherheitsprofil dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten.
• +Die Sicherheit von Tecfidera bei pädiatrischen Patienten mit Multipler Sklerose im Alter unter 10 Jahren ist nicht untersucht. Im Alter zwischen ≥10 und < 13 Jahren liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien vor.
• +
• -In diesen Studien wurden Patienten, welche die Tecfidera-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5 x 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4.7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) geschätzt.
• +In diesen Studien wurden Patienten, welche die Tecfidera-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5 x 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) geschätzt.
• -Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.
• +Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,5.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera zur Behandlung von schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren wurden in einer 96-wöchigen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit 150 Patienten untersucht (Tecfidera n=78, davon n=7 Patienten im Alter ≥10 und < 13 Jahre; Avonex n=72, davon n=8 Patienten im Alter ≥10 und < 13 Jahre). In der 96-wöchigen Studie wurde Tecfidera (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit RRMS mit Avonex (7,5 µg i.m. wöchentlich und erhöht um 7,5 µg pro Woche für 3 Wochen bis zur empfohlenen Dosis von 30 µg i.m. wöchentlich für den Rest der Behandlung) verglichen.
• +Die Behandlung mit Tecfidera führte bei Patienten, für die MRT-Daten in Woche 96 vorlagen, zu einem höheren Anteil derer ohne neue oder sich neu vergrössernde T2-hyperintense Läsionen in Woche 96 (Primärendpunkt) als die Behandlung mit Avonex [0,161 vs. 0,048; Odds Ratio (OR) 5,40 (95 %-KI: 1,22; 38,79; p = 0,0251)]. Die adjustierte mittlere Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-Läsionen betrug 12,4 (95 %-KI: [8,8; 17,5]) mit Tecfidera vs. 32,7 (95 %-KI [21,0; 50,9]) mit Avonex, was eine relative Verringerung um 62 % im Vergleich zu Avonex bedeutet (95 %-KI: [38, 77]; p < 0,001). In Woche 96 beträgt der geschätzte Prozentanteil der schubfrei gebliebenen Patienten 66 % in der Tecfidera- bzw. 52 % in der Avonex-Gruppe.
• +Die adjustierte ARR (ein Sekundärendpunkt) in Woche 96 betrug 0,240 (95 %-KI [0,147; 0,393]) mit Tecfidera gegenüber 0,528 (95 %-KI: [0,333; 0,836]) mit Avonex, was einer relativen Verringerung der ARR um 54,5 % entspricht (Ratenverhältnis 0,455 (95 %-KI: [0,260, 0,797]); p = 0,0063). In der kontrollierten pädiatrischen Studie stimmte das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis unter 18 Jahren), die Tecfidera erhielten, mit dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten Profil überein.
• +In einer 24-wöchigen prospektiven offenen einarmigen Studie bei pädiatrischen Patienten mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren unter Behandlung mit Tecfidera (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung; Wirksamkeitspopulation: n=16), betrug die mediane Veränderung der Inzidenz neuer oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen in den letzten 8 Wochen des Behandlungszeitraums -2 (90 %-KI [-8,0, -1,5], p = 0,009) im Vergleich zu den 8 Wochen vor Behandlungsbeginn.
• +Die Patienten nahmen anschliessend für weitere 96 Wochen an einer Verlängerungsstudie teil. Unter den 10 Patienten mit MRT-Daten zwischen Woche 64 und Woche 72 der Verlängerungsstudie lag die mediane Anzahl derer mit neuen oder sich neu vergrössernden T2-hyperintensen Läsionen bei 0 (Bereich 0,2). Über den gesamten Behandlungszeitraum (120 Wochen) hinweg lag die ARR bei 0,2, was einer relativen Verringerung der Schübe um 84,5 % (n=20; 95 %-KI [66,8; 92,8], p < 0,0001) gegenüber dem Jahr vor Behandlungsbeginn entspricht.
• - Gesamtpopulation (N = 868)
• -Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) N = 118
• + Gesamtpopulation (n=868)
• +Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) n=501 Tecfidera b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) n=249 Tecfidera b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) n=118
• -Adjustierte ARR (95%-KI) Jahr 8b 0,110 (0,073, 0,165) n = 261 0,077 (0,039, 0,153) n = 111 0,111 (0,053, 0,233) n = 55
• +Adjustierte ARR (95%-KI) Jahr 8b 0,110 (0,073, 0,165) n=261 0,077 (0,039, 0,153) n=111 0,111 (0,053, 0,233) n=55
• - Gesamtpopulation (N = 868)
• -Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) N = 118
• + Gesamtpopulation (n=868)
• +Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) n=501 Tecfidera b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) n=249 Tecfidera b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) n=118
• -Mittlerer EDSS-Score (Median) Woche 384 2,64 (2,5) n = 230 2,87 (2,5) n = 101 3,03 (3,0) n = 45
• +Mittlerer EDSS-Score (Median) Woche 384 2,64 (2,5) n=230 2,87 (2,5) n=101 3,03 (3,0) n=45
• -Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2.5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Hartkapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• +Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Hartkapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• -Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 13 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Das pharmakokinetische Profil von Tecfidera 240 mg zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit RRMS wurde in einer offenen einarmigen Studie bei Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren (n=21) untersucht. Die Pharmakokinetik von Tecfidera bei diesen Patienten stimmte mit der zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten überein (Cmax, Mittelwert (SD): 2,00 (1,29) mg/l; AUC0 – 12 h, Mittelwert (SD): 3,62 (1,16) h × mg/l, was einer täglichen Gesamt-AUC von 7,24 h × mg/l entspricht).
• +Juvenile Studien
• +Zwei Toxizitätsstudien bei juvenilen Ratten, denen von Tag 28 bis Tag 90 bis 93 postnatal täglich Dimethylfumarat oral verabreicht wurde, ergaben ähnliche toxische Effekte in der Niere und im Vormagen wie bei adulten Tieren. In der ersten Studie hatte Dimethylfumarat bis zur höchsten Dosis von 140 mg/kg/Tag (entspricht etwa eine Exposition von 4,6-Fachen der Exposition in der empfohlenen Dosis bei pädiatrischen Patienten) keine Auswirkungen auf die Entwicklung, die Verhaltensneurologie oder die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere. Entsprechend wurden in der zweiten Studie bei jungen männlichen Ratten bis zur höchsten Dimethylfumarat-Dosis von 375 mg/kg/Tag (entspricht etwa eine Exposition von 15-Fachen der Exposition in der empfohlenen Dosis bei pädiatrischen Patienten) keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und akzessorischen Organe festgestellt. Bei jungen männlichen Ratten lagen jedoch ein verringerter Knochenmineralgehalt und eine verringerte Dichte im Femur und in den Lendenwirbeln vor. Ein Zusammenhang zwischen den Auswirkungen auf die Knochen und einem geringeren Körpergewicht ist möglich, jedoch kann ein direkter Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.
• -Januar 2022
• +Juni 2022