• -Das Konzentrat (250 mg / 2,5 ml) wird zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 1 mg/ml 100-fach verdünnt (siehe Rubrik «Hinweise zur Handhabung»).
• +Das Konzentrat (250 mg / 2.5 ml) wird zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 1 mg/ml 100-fach verdünnt (siehe Rubrik «Hinweise zur Handhabung»).
• - 2 µg/kg/min 0,5 µg/kg/min
• -50 6 1,5
• -60 7 1,8
• -70 8 2,1
• -80 10 2,4
• -90 11 2,7
• -100 12 3,0
• -110 13 3,3
• -120 14 3,6
• -130 16 3,9
• -140 17 4,2
• + 2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
• +50 6 1.5
• +60 7 1.8
• +70 8 2.1
• +80 10 2.4
• +90 11 2.7
• +100 12 3.0
• +110 13 3.3
• +120 14 3.6
• +130 16 3.9
• +140 17 4.2
• -Der Ziel-Bereich der aPTT im Steady-state beträgt das 1,5- bis 3,0-fache des Ausgangwerts, soll jedoch 100 Sekunden nicht übersteigen.
• +Der Ziel-Bereich der aPTT im Steady-state beträgt das 1.5- bis 3.0-fache des Ausgangwerts, soll jedoch 100 Sekunden nicht übersteigen.
• -Bei einem aPTT-Wert > 3,0-fache des Ausgangswerts bzw. > 100 Sekunden, sollte die Infusion unterbrochen werden, bis der therapeutische Zielbereich (1,5 bis 3,0-fache Verlängerung) wieder erreicht ist (üblicherweise tritt dies innerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein). Die Infusion sollte dann mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit neu gestartet werden, und die aPTT ist anschliessend in 2 stündlichen Abständen zu prüfen, und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen. Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst.
• +Bei einem aPTT-Wert > 3.0-fache des Ausgangswerts bzw. > 100 Sekunden, sollte die Infusion unterbrochen werden, bis der therapeutische Zielbereich (1.5 bis 3.0-fache Verlängerung) wieder erreicht ist (üblicherweise tritt dies innerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein). Die Infusion sollte dann mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit neu gestartet werden, und die aPTT ist anschliessend in 2 stündlichen Abständen zu prüfen, und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen. Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst.
• -Initiale Dosierung 2 µg/kg/min Initiale Dosierung 0,5 µg/kg/min
• +Initiale Dosierung 2 µg/kg/min Initiale Dosierung 0.5 µg/kg/min
• -<1,5-fache des Ausgangswertes Steigerung um 0,5 µg/kg/min nach 2 Stunden Steigerung um 0,1 µg/kg/min nach 4 Stunden
• -1,5-3,0-fache des Ausgangswertes bis maximal 100 Sekunden Keine Anpassung nach 2 Stunden; nach 2 konsekutiven aPTTs innerhalb des Zielbereiches; mindestens einmal täglich überprüfen Keine Anpassung nach 4 Stunden; nach 2 konsekutiven aPTTs innerhalb des Zielbereiches; mindestens einmal täglich überprüfen
• ->3,0-fache des Ausgangswertes oder >100 Sekunden Infusion stoppen, bis aPTT das 1,5-3,0-fache des Ausgangswertes erreicht hat; anschliessend Reduktion auf halbe Dosierung nach 2 Stunden Infusion stoppen, bis aPTT das 1,5-3,0-fache des Ausgangswertes erreicht hat; anschliessend Reduktion auf halbe Dosierung nach 4 Stunden
• +<1.5-fache des Ausgangswertes Steigerung um 0.5 µg/kg/min nach 2 Stunden Steigerung um 0.1 µg/kg/min nach 4 Stunden
• +1.5-3.0-fache des Ausgangswertes bis maximal 100 Sekunden Keine Anpassung nach 2 Stunden; nach 2 konsekutiven aPTTs innerhalb des Zielbereiches; mindestens einmal täglich überprüfen Keine Anpassung nach 4 Stunden; nach 2 konsekutiven aPTTs innerhalb des Zielbereiches; mindestens einmal täglich überprüfen
• +>3.0-fache des Ausgangswertes oder >100 Sekunden Infusion stoppen, bis aPTT das 1.5-3.0-fache des Ausgangswertes erreicht hat; anschliessend Reduktion auf halbe Dosierung nach 2 Stunden Infusion stoppen, bis aPTT das 1,5-3,0-fache des Ausgangswertes erreicht hat; anschliessend Reduktion auf halbe Dosierung nach 4 Stunden
• -Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei HIT-II Patienten unter Hämodialyse ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten wird eine Behandlung mit einer initialen Bolusgabe (250 µg/kg) über 2 Minuten, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 µg/kg/min empfohlen. Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens gestoppt. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit erstmals 15 Minuten nach Bolusgabe und danach in Intervallen von 60 Minuten. (ACT-Zielbereich liegt bei 170-230 Sekunden (mit HemoTec oder Hemochron-Geräten gemessen)).
• +Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei HIT-II Patienten unter Hämodialyse ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten wird eine Behandlung mit einer initialen Bolusgabe (250 µg/kg) über 2 Minuten, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 µg/kg/min empfohlen. Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens gestoppt. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit erstmals 15 Minuten nach Bolusgabe und danach in Intervallen von 60 Minuten. (ACT-Zielbereich liegt bei 170-230 Sekunden (mit HemoTec oder Hemochron-Geräten gemessen)).
• -Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,5 µg/kg/min. Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend der klinischen Notwendigkeit anzupassen. Argatra ist für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0.5 µg/kg/min. Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend der klinischen Notwendigkeit anzupassen. Argatra ist für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) kontraindiziert.
• -Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten/Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen ist beschränkt. Es wird empfohlen die Behandlung mit reduzierter initialer Dosierung von 0,5 µg/kg/min (Maximum 10 µg/kg/min) zu beginnen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1,5- bis 3,0-fachen des Ausgangswerts einzustellen (maximal 100 Sekunden).
• +Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten/Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen ist beschränkt. Es wird empfohlen die Behandlung mit reduzierter initialer Dosierung von 0.5 µg/kg/min (Maximum 10 µg/kg/min) zu beginnen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1.5- bis 3.0-fachen des Ausgangswerts einzustellen (maximal 100 Sekunden).
• -Kardiale Reizleitungsstörungen: In klinischen Studien mit Argatroban wurden häufiger Arrhythmien beobachtet als in der historischen Kontrollgruppe. Bei der gegenwärtigen Datenlage kann ein kausaler Bezug zu Argatroban nicht ausgeschlossen werden.
• +Kardiale Reizleitungsstörungen: In klinischen Studien mit Argatroban wurden häufiger Arrhythmien beobachtet als in der historischen Kontrollgruppe. Bei der gegenwärtigen Datenlage kann ein kausaler Bezug zu Argatroban nicht ausgeschlossen werden.
• -Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften stellen Blutungskomplikationen erwartungsgemäss die Hauptnebenwirkung dar. Im Rahmen klinischer Studien bei mit Argatra antikoagulierten Patienten mit HIT-II lag die Häufigkeit schwerer Blutungen bei 31/568 (5,5%) und leichter Blutungen bei 221/568 (38,9%). Schwere Blutungen traten bei Patienten mit aPTT-Werten über dem Dreifachen des Basis-Werts beinahe dreimal häufiger auf als bei Patienten mit aPTT-Werten innerhalb des therapeutischen Bereichs.
• +Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften stellen Blutungskomplikationen erwartungsgemäss die Hauptnebenwirkung dar. Im Rahmen klinischer Studien bei mit Argatra antikoagulierten Patienten mit HIT-II lag die Häufigkeit schwerer Blutungen bei 31/568 (5.5%) und leichter Blutungen bei 221/568 (38.9%). Schwere Blutungen traten bei Patienten mit aPTT-Werten über dem Dreifachen des Basis-Werts beinahe dreimal häufiger auf als bei Patienten mit aPTT-Werten innerhalb des therapeutischen Bereichs.
• -Die Wirksamkeit von Argatra bei HIT-II wird anhand von Daten aus zwei Studien mit historischen Kontrollen, in denen insgesamt 568 erwachsene Patienten mit Argatra behandelt wurden, belegt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 6 Tage, die Maximaldauer 14 Tage. In der ersten prospektiven Studie wies der kombinierte Endpunkt (Tod, Amputation, Auftreten weiterer Thrombosen) am Tag 37 in der Argatra-Gruppe im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe eine Verbesserung auf (n=46). Die verminderte Inzidenz des primären Endpunkts war sowohl in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II ohne thromboembolische Komplikationen (25,6% gegenüber 38,8%, p=0,014 für die kategorische Analyse; p=0,007 für die Überlebenszeitanalyse) als auch in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen (43,8% gegenüber 56,5%, p=0,131 für die kategorische Analyse; p=0,018 für die Überlebenszeitanalyse) evident.
• -Bei den einzelnen Endpunkten waren folgende numerische Trends zu beobachten. In der ersten prospektiven Studie wies die Verminderung der Inzidenz individueller Endpunkte für Patienten mit HIT-II mit und ohne thromboembolische Komplikationen jedoch jeweils folgende Werte auf: Tod (16,9% gegenüber 21,8%, n.s.) und (18,1% gegenüber 28,3%, n.s.), Amputation (1,9% gegenüber 2,0%, n.s.) und (11,1% gegenüber 8,7%, n.s.), neue Thrombosen (6,9% gegenüber 15%, p=0,027) und (14,6% gegenüber 19,6%, n.s.).
• +Die Wirksamkeit von Argatra bei HIT-II wird anhand von Daten aus zwei Studien mit historischen Kontrollen, in denen insgesamt 568 erwachsene Patienten mit Argatra behandelt wurden, belegt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 6 Tage, die Maximaldauer 14 Tage. In der ersten prospektiven Studie wies der kombinierte Endpunkt (Tod, Amputation, Auftreten weiterer Thrombosen) am Tag 37 in der Argatra-Gruppe im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe eine Verbesserung auf (n=46). Die verminderte Inzidenz des primären Endpunkts war sowohl in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II ohne thromboembolische Komplikationen (25.6% gegenüber 38.8%, p=0.014 für die kategorische Analyse; p=0.007 für die Überlebenszeitanalyse) als auch in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen (43.8% gegenüber 56.5%, p=0.131 für die kategorische Analyse; p=0.018 für die Überlebenszeitanalyse) evident.
• +Bei den einzelnen Endpunkten waren folgende numerische Trends zu beobachten. In der ersten prospektiven Studie wies die Verminderung der Inzidenz individueller Endpunkte für Patienten mit HIT-II mit und ohne thromboembolische Komplikationen jedoch jeweils folgende Werte auf: Tod (16.9% gegenüber 21.8%, n.s.) und (18.1% gegenüber 28.3%, n.s.), Amputation (1.9% gegenüber 2.0%, n.s.) und (11,1% gegenüber 8.7%, n.s.), neue Thrombosen (6.9% gegenüber 15%, p=0.027) und (14.6% gegenüber 19.6%, n.s.).
• -Für die einzelnen Endpunkte konnten folgende numerischen Trends beobachtet werden. In der zweiten prospektiven Studie zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz der einzelnen Endpunkte für HIT II-Patienten mit und ohne thromboembolische Komplikationen mit folgenden jeweiligen Werten: Tod (16,8% gegenüber 21,8%, n.s.) und (25,2% vs. 28,3%, n.s.), Amputation (4,8% gegenüber 2,0%, n.s.) und (11,5% gegenüber 8,7%, n.s.), neue Thrombosen (4,0% gegenüber 15,0%, p = 0,004) und (4,3% versus 19,6% p = 0,003).
• +Für die einzelnen Endpunkte konnten folgende numerischen Trends beobachtet werden. In der zweiten prospektiven Studie zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz der einzelnen Endpunkte für HIT II-Patienten mit und ohne thromboembolische Komplikationen mit folgenden jeweiligen Werten: Tod (16.8% gegenüber 21.8%, n.s.) und (25.2% vs. 28.3%, n.s.), Amputation (4.8% gegenüber 2.0%, n.s.) und (11.5% gegenüber 8.7%, n.s.), neue Thrombosen (4.0% gegenüber 15.0%, p = 0.004) und (4.3% versus 19.6% p = 0.003).
• -Nach Infusionsende nimmt die Argatrobankonzentration rasch ab. Die apparente Eliminationshalbwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittelwert ± SD) 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.
• -Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über biliäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21,8 ± 5,8% der Dosis im Urin und 65,4 ± 7,1% in den Fäzes ausgeschieden.
• +Nach Infusionsende nimmt die Argatrobankonzentration rasch ab. Die apparente Eliminationshalbwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittelwert ± SD) 5.2 ± 1.3 ml/kg/min.
• +Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über biliäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21.8 ± 5.8% der Dosis im Urin und 65.4 ± 7.1% in den Fäzes ausgeschieden.
• -Die verdünnte Lösung sollte klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Nach der Zubereitung kann die Lösung vorübergehend in Folge der Bildung von Mikropräzipitaten ein wenig trüb erscheinen, die sich rasch im Verlauf des Durchmischens auflösen. Der pH-Wert der wie empfohlen zubereiteten intravenösen Lösung beträgt 3,2-7,5.
• +Die verdünnte Lösung sollte klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Nach der Zubereitung kann die Lösung vorübergehend in Folge der Bildung von Mikropräzipitaten ein wenig trüb erscheinen, die sich rasch im Verlauf des Durchmischens auflösen. Der pH-Wert der wie empfohlen zubereiteten intravenösen Lösung beträgt 3.2-7.5.
• -1 Durchstechflasche à 2,5 ml (B)
• -6 Durchstechflaschen à 2,5 ml (B)
• +1 Durchstechflasche à 2.5 ml (B)
• +6 Durchstechflaschen à 2.5 ml (B)
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich.
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Lenzburg, 5600 Lenzburg.