• +Metastasierter Brustkrebs (Metastatic Breast Cancer, MBC)
• +Brustkrebs im Frühstadium (Early Breast Cancer, EBC)
• +Kadcyla ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium indiziert, die nach präoperativer taxan-haltiger Chemotherapie in Kombination mit mindestens Trastuzumab als HER2 gerichtete Therapie eine Resterkrankung in der Brust und/oder den Lymphknoten aufweisen.
• -Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus, definiert als immunohistochemischer Score von 3+ oder eine mit einem validierten Test bestimmte ISH-Amplifikationsrate von ≥2,0 aufweisen.
• +Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus haben, definiert als immunohistochemischer (IHC) Score von 3+ oder einen, mit einem validierten Test bestimmten, Verhältniswert bei der In-situ- oder Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (ISH bzw. FISH) von ≥2,0.
• -Die empfohlene Dosis von Kadcyla beträgt 3,6 mg/kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen (Zyklus aus 21 Tagen) bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität.
• +Die empfohlene Dosis von Kadcyla beträgt 3,6 mg/kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen (Zyklus aus 21 Tagen).
• +Behandlungsdauer
• +Patienten mit EBC sollten über insgesamt 14 Zyklen behandelt werden, sofern kein Rezidiv der Krankheit und keine nicht beherrschbare Toxizität auftritt.
• +Patienten mit MBC sollten bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden.
• -Wird eine geplante Dosis ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu applizieren; es sollte nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus gewartet werden. Der Applikationsplan ist so anzupassen, dass zwischen den Dosen ein Zeitabstand von drei Wochen eingehalten wird. Die Infusion kann in der Geschwindigkeit appliziert werden, die der Patient zuletzt vertragen hat.
• +Wenn eine geplante Dosis von Kadcyla ausgelassen wird, ist diese so rasch wie möglich zu applizieren; es sollte nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus gewartet werden. Der Applikationsplan ist so anzupassen, dass zwischen den Dosen ein Zeitabstand von drei Wochen eingehalten wird. Die Infusion kann in der Geschwindigkeit appliziert werden, die der Patient zuletzt vertragen hat.
• -Das Management symptomatischer unerwünschter Ereignisse kann je nach den in Tabellen 1-5 angegebenen Richtlinien eine vorübergehende Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Kadcyla erforderlich machen.
• +Das Management symptomatischer unerwünschter Ereignisse kann je nach den in Tabellen 1 und 2 angegebenen Richtlinien eine vorübergehende Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Kadcyla erforderlich machen.
• -Tabelle 1: Dosisreduktionsplan
• +Tabelle 1. Dosisreduktionsplan
• -Tabelle 2: Richtlinien zur Dosisanpassung bei erhöhten Transaminasen (AST/ALT)
• -(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»)
• -Grad 2 (>2,5 bis ≤5× ONG) Grad 3 (>5 bis ≤20× ONG) Grad 4 (>20× ONG)
• -Mit derselben Dosisstufe weiterbehandeln Kadcyla nicht weiter applizieren, bis der erhöhte AST/ALT-Wert wieder auf Grad ≤2 zurückgegangen ist, anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren. Kadcyla absetzen
• +Tabelle 2. Richtlinien zur Anpassung der Kadcyla-Dosis
• +Richtlinien zur Dosisanpassung bei EBC
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• +Erhöhte Alanintransaminase (ALT) Grad 2-3 (>3,0 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der ALT-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (>20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• +Erhöhte Aspartattransaminase (AST) Grad 2 (>3,0 bis ≤5× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzen.
• +Grad 3 (>5 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (>20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• +Hyperbilirubinämie TBILI >1,0 bis ≤2,0× ULN am Tag der geplanten Behandlung Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf ≤1,0× ULN verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +TBILI >2× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt Kadcyla absetzen.
• +Noduläre regenerative Hyperplasie (NRH) Alle Grade Kadcyla dauerhaft absetzen.
• +Thrombozytopenie Grad 2-3 am Tag der geplanten Behandlung (25'000 bis <75'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen. Wenn ein Patient aufgrund von Thrombozytopenie zwei Behandlungspausen benötigt, sollte eine Reduzierung der Dosis um eine Stufe erwogen werden.
• +Grad 4 zu einem beliebigen Zeitpunkt <25'000/mm3 Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Linksventrikuläre Dysfunktion LVEF <45% Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF <45% bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 45% bis <50% und Abnahme um ≥10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn die LVEF bei <50% bleibt und sich nicht bis auf <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 45% bis <50% und Abnahme um <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• +LVEF ≥50% Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• +Herzinsuffizienz Symptomatische CHF, LVSD Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 2 einhergehend mit LVEF <45% Kadcyla absetzen.
• +Periphere Neuropathie Grad 3-4 Kadcyla erst applizieren, wenn eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 eingetreten ist.
• +Pulmonale Toxizität Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis Kadcyla dauerhaft absetzen.
• +Bestrahlungspneumonitis Grad 2 Kadcyla absetzen, wenn unter Standardbehandlung nicht reversibel.
• +Grad 3-4 Kadcyla absetzen.
• -ALT = Alanintransaminase; AST = Aspartattransaminase; ONG = Obere Normgrenze.
• -Tabelle 3: Richtlinien zur Dosisanpassung bei Hyperbilirubinämie
• -(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»)
• -Grad 2 (>1,5 bis ≤3× ONG) Grad 3 (>3 bis ≤10× ONG) Grad 4 (>10× ONG)
• -Kadcyla nicht weiter applizieren, bis der erhöhte Gesamtbilirubinwert wieder auf Grad ≤1 zurückgegangen ist, anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln. Kadcyla nicht weiter applizieren, bis der erhöhte Gesamtbilirubinwert wieder auf Grad ≤1 zurückgegangen ist, anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren. Kadcyla absetzen.
• -
• -Tabelle 4: Richtlinien zur Dosisanpassung bei Thrombozytopenie
• -(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Thrombozytopenie»)
• -Grad 3 Grad 4
• -25'000 bis <50'000/mm3 <25'000/mm3
• -Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl wieder bis auf Grad ≤1 (≥75'000/mm3) erhöht hat, anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln. Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl wieder bis auf Grad ≤1 (≥75'000/mm3) erhöht hat, anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -
• -Tabelle 5: Dosisanpassung bei linksventrikulärer Dysfunktion
• -(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Linksventrikuläre Dysfunktion»)
• -Symptomatische Stauungsinsuffizienz LVEF <40% LVEF 40% bis ≤45% und Verringerung beträgt ≥10%-Punkte gegenüber dem Baseline-Wert LVEF 40% bis ≤45% und Verringerung beträgt <10%-Punkte gegenüber dem Baseline-Wert LVEF >45%
• -Kadcyla absetzen Kadcyla nicht applizieren. LVEF-Beurteilung innerhalb von drei Wochen wiederholen. Falls sich ein LVEF-Wert <40% bestätigt, ist Kadcyla abzusetzen. Kadcyla nicht applizieren. LVEF-Beurteilung innerhalb von drei Wochen wiederholen. Falls sich der LVEF-Wert nicht auf innerhalb von 10%-Punkten gegenüber dem Baseline-Wert normalisiert hat, ist Kadcyla abzusetzen. Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. LVEF-Beurteilung innerhalb von drei Wochen wiederholen. Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• +Dosisanpassung bei Patienten mit MBC
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• +Erhöhte Transaminase (AST/ALT) Grad 2 (>2,5 bis ≤5× ULN) In derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• +Grad 3 (>5 bis ≤20× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST/ALT-Wert auf Grad ≤2 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (>20× ULN) Kadcyla absetzen.
• +Hyperbilirubinämie Grad 2 (>1,5 bis ≤3× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• +Grad 3 (>3 bis ≤10× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (>10× ULN) Kadcyla absetzen.
• +Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) Serumtransaminasen >3x ULN sowie gleichzeitig Gesamtbilirubin >2× ULN Kadcyla dauerhaft absetzen, wenn keine andere wahrscheinliche Ursache für die Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins vorliegt, z.B. Lebermetastasen oder Begleitmedikationen.
• +Thrombozytopenie Grad 3 (25'000 bis <50'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• +Grad 4 (<25'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Linksventrikuläre Dysfunktion Symptomatische CHF Kadcyla absetzen.
• +LVEF <40% Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF <40% bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 40% bis ≤45% und Abnahme um ≥10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn sich die LVEF nicht bis auf innerhalb von 10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 40% bis ≤45% und Abnahme um <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• +LVEF >45% Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• +ALT = Alanintransaminase; AST = Aspartattransaminase, CHF = Congestive Heart Failure (Stauungsinsuffizienz), DILI = Drug-Induced Liver Injury (arzneimittelinduzierte Leberschädigung); LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVSD = linksventrikuläre systolische Dysfunktion, TBILI = Total Bilirubin (Gesamtbilirubin), ULN = Upper Limit of Normal (Obere Normgrenze)
• +* Vor Beginn der Behandlung mit Kadcyla.
• +
• -Kinder
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
• +Pädiatrische Patienten
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) durchgeführt.
• -In klinischen Studien mit Kadcyla würde über Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD), einschliesslich Pneumonitis, berichtet, von denen einige zu akutem Lungenversagen oder zum Tod des betroffenen Patienten führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Anzeichen und Symptomen zählen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit und Lungeninfiltrate.
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit Kadcyla bei Patienten, bei denen ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abzusetzen.
• -Patienten mit Ruhedyspnoe infolge von Komplikationen der fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und mit Begleitmorbiditäten nahmen nicht an den klinischen Studien mit Kadcyla teil. Bei diesen Patienten ist das Risiko pulmonaler Ereignisse unter Umständen erhöht. Bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis ist von der Einleitung einer Therapie mit Kadcyla abzusehen.
• +In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD), einschliesslich Pneumonitis, berichtet, von denen einige zu akutem Lungenversagen oder zum Tod des betroffenen Patienten führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Anzeichen und Symptomen zählen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit und Lungeninfiltrate.
• +Es wird empfohlen, die Behandlung mit Kadcyla bei Patienten, bei denen ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abzusetzen, ausser bei Bestrahlungspneumonitis im Rahmen einer adjuvanten Behandlung. In diesem Fall ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen, wenn eine Bestrahlungspneumonitis ≥ Grad 3 oder aber Grad 2 ist und nicht auf die Standardbehandlung anspricht (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung»).
• +Bei Patienten mit Ruhedyspnoe infolge von Komplikationen fortgeschrittener Tumorerkrankungen, Begleitmorbiditäten und/oder die gleichzeitig eine Lungenbestrahlungstherapie erhalten, ist das Risiko pulmonaler Ereignisse erhöht. Bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis ist von der Einleitung einer Therapie mit Kadcyla abzusehen.
• -Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen >2,5× ONG oder Gesamtbilirubin >1,5× ONG, oder INR oder aPTT >1,5× ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen >3× ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von >2× ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.
• +Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen >2,5x ONG oder Gesamtbilirubin >1,5x ONG, oder INR oder aPTT >1,5x ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen >3x ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von >2x ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.
• -Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan [Multigated-Acquisition-Scan]) durchgeführt werden. Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.
• +Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.
• -Es sind Fälle von hämorrhagischen Ereignissen bei Anwendung von Kadcyla berichtet worden, darunter Hämorrhagien im Zentralnervensystem, in den Atemwegen und im Magendarmtrakt, einige davon mit tödlichem Ausgang. In manchen Fällen wurden die Patienten zudem mit Gerinnungs- oder Plättchenhemmern behandelt oder hatten eine Thrombozytopenie, in anderen Fällen gab es keine bekannten zusätzlichen Risikofaktoren. Bei diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, und falls eine gleichzeitige Anwendung als medizinisch notwendig erachtet wird, ist eine intensivere Überwachung zu erwägen.
• +Es sind Fälle von hämorrhagischen Ereignissen bei Anwendung von Kadcyla aufgetreten, darunter Hämorrhagien im Zentralnervensystem, in den Atemwegen und im Magendarmtrakt, einige davon mit tödlichem Ausgang. In manchen Fällen wurden die Patienten zudem mit Gerinnungs- oder Plättchenhemmern behandelt oder hatten eine Thrombozytopenie, in anderen Fällen gab es keine bekannten zusätzlichen Risikofaktoren. Bei diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, und falls eine gleichzeitige Anwendung als medizinisch notwendig erachtet wird, ist eine intensivere Überwachung zu erwägen.
• -Insgesamt 836 Patienten aus sechs klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf antitherapeutische Antikörperreaktionen (ATA-Reaktionen) gegen Trastuzumab-Emtansin getestet. Von den Patienten wurden 5,3% (44/836) zu mindestens einem Zeitpunkt nach Dosisanwendung positiv auf Anti-Trastuzumab-Emtansin-Antikörper getestet; bei 28 dieser Patienten waren die Proben zum Studienbeginn negativ. Die klinische Signifikanz der Anti-Trastuzumab-Emtansin-Antikörper ist noch unbekannt.
• +Insgesamt 1'243 Patienten aus sieben klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Bildung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) gegen Kadcyla getestet. Nach Dosisgabe von Kadcyla wurden 5,1% (63/1'243) der Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In den Phase I/II Studien wurden 6,4% (24/376) der Patienten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden bei 5,2% (24/466) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 13 positiv auf neutralisierende Antikörper waren. In der Studie KATHERINE (BO27938) wurden bei 3,7% (15/401) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 5 auch positiv auf neutralisierende Antikörper waren. Aufgrund der geringen Inzidenz von ADA können keine Schlussfolgerungen zu den Auswirkungen von Antikörpern gegen Kadcyla auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla gezogen werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Den Patientinnen ist anzuraten, während der Behandlung mit Kadcyla und mindestens 7 Monate lang nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütung anzuwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Kadcyla in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Wirkstoffe in der Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund der Möglichkeit schwer wiegender unerwünschter Reaktionen bei gestillten Kindern infolge von Kadcyla, sollten Frauen vor Beginn abstillen und während der Therapie mit Kadcyla nicht stillen. Das Stillen kann erst 7 Monate nach Abschluss der Therapie begonnen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Kadcyla in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, und Kadcyla möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei gestillten Säuglingen verursacht, sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit Kadcyla abstillen und während der Therapie mit Kadcyla nicht stillen. Das Stillen kann erst 7 Monate nach Abschluss der Therapie begonnen werden.
• +Fertilität
• +Daten am Menschen zum Einfluss von Kadcyla auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial, Kontrazeption
• +Frauen und Partnerinnen männlicher Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Kadcyla und mindestens 7 Monate lang nach der letzten Kadcyla-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Auch Männer mit Partnerinnen im gebährfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Kadcyla und bis mindestens 7 Monate lang nach der letzten Kadcyla-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Kadcyla hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Bedeutung der berichteten unerwünschten Wirkungen wie beispielsweise Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und verschwommenes Sehen für die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ist nicht bekannt. Patienten, bei denen Symptome einer infusionsbedingten Reaktion auftreten (Flush, Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, niedriger Blutdruck oder schneller Herzschlag [Tachykardie]), sollten angehalten werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome nachlassen.
• -Die Sicherheit von Kadcyla wurde bei 1871 Patienten in klinischen Studien untersucht. Für die in Zusammenhang mit der Anwendung von Kadcyla in klinischen Studien berichten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (UAW) werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100), selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000).
• +Die Sicherheit von Kadcyla wurde in klinischen Studien bei 1871 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und bei 740 Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium untersucht. Die in Zusammenhang mit der Anwendung von Kadcyla in klinischen Studien berichteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt, und es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,9%; ≥Grad 3: 0,4%).
• +Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,5%; ≥ Grad 3: 0,3%).
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (24,9%; ≥Grad 3: 8,7%), Anämie (14,6%; ≥Grad 3: 3,8%).
• -Häufig: Neutropenie (8,1%; ≥Grad 3: 2,6%).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (25,9%; ≥ Grad 3: 7,9%), Anämie (13,3%; ≥ Grad 3: 3,0 %).
• +Häufig: Neutropenie (8,1%; ≥ Grad 3: 2,2%), Leukopenie (5,2%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• -Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6%; ≥Grad 3: 0,1%).
• +Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6%; ≥ Grad 3: 0,2%).
• -Sehr häufig: Hypokalämie (11,0%; ≥Grad 3: 2,4%).
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (9,8%; ≥ Grad 3: 2,0%).
• -Sehr häufig: Insomnia (11,7%; ≥Grad 3: 0,2%).
• +Sehr häufig: Insomnia (12,2%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,1%; ≥Grad 3: 0,6%), Periphere Neuropathie (22,8%; ≥Grad 3: 1,3%).
• -Häufig: Schwindelgefühl (9,5%; ≥Grad 3: 0,2%), Dysgeusie (6,4%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,2%; ≥ Grad 3: 0,4%), Periphere Neuropathie (24,4%; ≥ Grad 3: 1,4%).
• +Häufig: Schwindelgefühl (9,5%; ≥ Grad 3: 0,2%), Dysgeusie (6,4%), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (1,1%).
• -Häufig: Augentrockenheit (5,7%), Verstärkte Tränenbildung (4,1%), Sehstörungen (4,0%), Konjunktivitis (3,8%).
• +Häufig: Augentrockenheit (5,3%), Verstärkte Tränenbildung (4,5%), verschwommenes Sehen (3,9%), Konjunktivitis (3,7%).
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,2%; ≥Grad 3: 0,4%).
• +Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,5%; ≥ Grad 3: 0,4%).
• -Sehr häufig: Blutung (34,8%; ≥Grad 3: 2,2%).
• -Häufig: Hypertonie (6,5%; ≥Grad 3: 1,7%).
• +Sehr häufig: Blutung (33,2%; ≥ Grad 3: 1,7%).
• +Häufig: Hypertonie (6,2%; ≥ Grad 3: 1,8%).
• -Sehr häufig: Epistaxis (24,3%; ≥Grad 3: 0,4%), Husten (19,5%; ≥Grad 3: 0,1%), Dyspnoe (13,4%; ≥Grad 3: 1,5%).
• -Gelegentlich: Pneumonitis (0,7%; ≥Grad 3: 0,1%).
• +Sehr häufig: Epistaxis (23,5%; ≥ Grad 3: 0,3%), Husten (17,8%; ≥ Grad 3: 0,1%), Dyspnoe (12,0%; ≥ Grad 3: 1,1%).
• +Gelegentlich: Pneumonitis (0,8%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (40,0%; ≥Grad 3: 0,8%), Obstipation (23,7%; ≥Grad 3: 0,4%), Erbrechen (19,9%; ≥Grad 3: 1,0%), Diarrhöe (19,2%; ≥Grad 3: 0,7%), Mundtrockenheit (16,0%; ≥Grad 3: <0,1%), Abdominalschmerzen (15,9%; ≥Grad 3: 0,9%), Stomatitis (15,4%; ≥Grad 3: 0,1%).
• -Häufig: Dyspepsie (8,0%; ≥Grad 3: 0,1%).
• -Affektionen der Leber und Galleblase
• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (24,2%; ≥Grad 3: 7,2%).
• -Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (5,3%; ≥Grad 3: 0,5%).
• -Gelegentlich: Leberversagen (0,1%; ≥Grad 3: 0,1%), Noduläre regenerative Hyperplasie (0,1%), Portale Hypertonie (0,3%; ≥Grad 3: 0,1%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (40,5%; ≥ Grad 3: 0,7%), Obstipation (21,8%; ≥ Grad 3: 0,3%), Erbrechen (18,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Diarrhöe (17,2%; ≥ Grad 3: 0,8%), Mundtrockenheit (15,3%; ≥ Grad 3: 0,1%), Abdominalschmerzen (14,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Stomatitis (15,3%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Häufig: Dyspepsie (7,0%; ≥ Grad 3: 0,1%), Zahnfleischbluten (3,8%).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (26,5%; ≥ Grad 3: 5,6%).
• +Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (6,2%; ≥ Grad 3: 0,4%), erhöhtes Bilirubin im Blut (6,4%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• +Gelegentlich: Leberversagen (0,1%; ≥ Grad 3: 0,1%), Noduläre regenerative Hyperplasie (0,2%, ≥ Grad 3: 0,1%), Portale Hypertonie (0,2%; ≥ Grad 3: 0,1%), Hepatotoxizität (0,2%, ≥ Grad 3: 0,2%).
• -Sehr häufig: Ausschlag (12,4%; ≥Grad 3: 0,3%).
• -Häufig: Pruritus (6,0%; ≥Grad 3: <0,1%).
• -Selten: schwere Hautreaktionen (0,2%).
• +Sehr häufig: Ausschlag (9,2%; ≥ Grad 3: 0,2%).
• +Häufig: Pruritus (6,3%), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).
• -Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (35,5%; ≥Grad 3: 2,4%), Arthralgie (18,9%; ≥Grad 3: 0,6%), Myalgie (12,9%; ≥Grad 3: 0,3%).
• +Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (34,1%; ≥ Grad 3: 1,9%), Arthralgie (20.9%; ≥ Grad 3: 0,5%), Myalgie (13,6%; ≥ Grad 3: 0,3%).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (36,8%; ≥Grad 3: 2,5%), Pyrexie (23,0%; ≥Grad 3: 0,2%), Asthenie (16,3%; ≥Grad 3: 1,1%), Schüttelfrost (10,3%; ≥Grad 3: <0,1%).
• -Häufig: Peripheres Ödem (8,1%; ≥Grad 3: 0,1%).
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (4,0%; ≥Grad 3: 0,3%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (40,4%; ≥ Grad 3: 2,1%), Pyrexie (19,5%; ≥ Grad 3: 0,2%), Asthenie (11,8%; ≥ Grad 3: 0,8%).
• +Häufig: Schüttelfrost (8,9%), Peripheres Ödem (6,9%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Gelegentlich: Extravasation an der Injektionsstelle (0,3%).
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (3,3%; ≥ Grad 3: 0,2%).
• +Gelegentlich: Bestrahlungspneumonitis (0,4%, ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Hinweis
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Brustkrebs im Frühstadium
• +KATHERINE (BO27938) war eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Studie mit 1'486 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit invasivem Resttumor in der Brust und/oder den axillären Lymphknoten nach einer Therapie auf der Basis von Taxan und Trastuzumab im Rahmen eines neoadjuvanten Regimes vor der Aufnahme in die Studie. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten mit pathologisch dokumentierter invasiver Resterkrankung in der Brust oder den Achsellymphknoten nach Abschluss der präoperativen Therapie (einschliesslich beispielsweise einer mindestens 9-wöchigen HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab und einer mindestens 9-wöchigen Chemotherapie auf Taxanbasis (oder bei Erhalt dosisdichter Chemotherapie-Regimes einer mindestens 6- bis 8-wöchigen Therapie auf Taxanbasis und einer mindestens 8-wöchigen Gabe von Trastuzumab) und einer insgesamt mindestens 16-wöchigen systemischen präoperativen Behandlung) in Frage. Die Patienten erhielten gleichzeitig mit der Studienbehandlung eine Bestrahlungstherapie und/oder eine Hormontherapie nach den örtlichen Leitlinien. Brusttumorproben mussten eine Überexpression von HER2 aufweisen, die als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifikationsverhältniswert von ≥2,0 definiert war und in einem Zentrallabor bestimmt wurde. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um Trastuzumab oder Kadcyla zu erhalten.
• +Kadcyla wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 3,6 mg/kg verabreicht. Trastuzumab wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 6 mg/kg verabreicht. Die Patienten wurden über insgesamt 14 Zyklen mit Kadcyla oder Trastuzumab behandelt, es sei denn, es kam zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, einem Widerruf der Einwilligung oder zu inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuerst eintrat. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Kadcyla 10 Monate (Bereich: 1–12) und die mediane Dauer der Behandlung mit Trastuzumab 10 Monate (Bereich: 1–13).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Überleben ohne invasive Erkrankung (Invasive Disease Free Survival, iDFS). Das iDFS war definiert als die Dauer des Zeitraums vom Randomisierungsdatum bis zum ersten Auftreten eines ipsilateralen invasiven Mammakarzinom-Rezidivs, eines ipsilateralen lokalen oder regionalen invasiven Mammakarzinom-Rezidivs, einer Fernmetastase, eines kontralateralen invasiven Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ursache.
• +Die demografischen Patientendaten und die Tumorcharakteristika zum Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren (Bereich: 23-80 Jahre), 72,8% waren Weisse, 8,7% waren Asiaten und 2,7% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Alle ausser 5 Patienten waren Frauen. 22,5% der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie aufgenommen, 54,2% in Europa und 23,3% in der übrigen Welt. Die Tumorprognosemerkmale, einschliesslich des Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3%, negativ: 27,7%), des klinischen Stadiums bei der Vorstellung (inoperabel: 25,3%, operabel: 74,8%) und des pathologischen Lymphknotenstatus nach der präoperativen Therapie (Lymphknoten positiv: 46,4%, Lymphknoten negativ/nicht bewertet: 53,6%), waren in den Studienarmen vergleichbar.
• +Die meisten Patienten (76,9%) hatten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthracyclin erhalten. 19,5% der Patienten erhielten zusätzlich zu Trastuzumab einen weiteren, HER2 gerichteten Wirkstoff als Bestandteil ihrer neoadjuvanten Therapie. Bei 93,8% der Patienten, die einen zweiten neoadjuvanten, auf HER2 abzielenden Wirkstoff erhielten, wurde Pertuzumab als zweite Therapie angewendet.
• +Bei Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhielten, wurde im Vergleich zu solchen unter Behandlung mit Trastuzumab (HR = 0,50, 95%-KI [0,39; 0,64], p <0,0001) eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS beobachtet. Die geschätzten 3-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,3% in dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm gegenüber 77,0% in dem mit Trastuzumab behandelten Arm. Die bezüglich des IDFS analysierten, vorab festgelegten Subgruppen stimmten mit den Gesamtergebnissen überein und umfassten Patienten mit Hormonrezeptor-negativer und/oder Hormonrezeptor-positiver Erkrankung, Patienten, die neoadjuvantes Trastuzumab allein oder mit einer anderen gegen HER2 gerichteten Therapie (Pertuzumab (Perjeta®) oder andere Wirkstoffe) erhielten, oder Patienten, die nach präoperativer Therapie pathologisch nodal-positiv oder nodal-negativ waren/nicht bewertet wurden. Die anderen sekundären Endpunkte stimmten ebenfalls mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt überein und umfassten einen zweiten primären Krebs, bei dem es sich nicht um Brustkrebs handelte, das krankheitsfreie Überleben (Disease Free Survival, DFS), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und den Zeitraum ohne Fernrezidiv (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).
• +Es wurde insgesamt über 98 Todesfälle berichtet, d.h. 42 (5,7%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 56 (7,5%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben, 0,70; 95%-KI, 0,47 bis 1,05; p= 0,0848). Die mediane Nachbeobachtungsdauer war in beiden Armen ähnlich, d.h. 41,4 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin und 40,9 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab.
• +Zu einem späteren Datencut-Zeitpunkt wurden 116 Todesfälle berichtet, d.h. 50 (6,7%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 66 (8,9%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab, bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 47,5 Monaten bzw. 46,7 Monaten.
• -In der klinischen Studien wurden ausserdem die Dauer bis zum Fortschreiten der Symptome, definiert durch eine Verringerung des Scores in der Subskala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) des Fragebogens «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL) um 5 Punkte, ermittelt. Eine Veränderung von 5 Punkten in der TOI-B gilt als klinisch signifikant.
• -Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• +In der klinischen Studie wurden ausserdem die Dauer bis zum Fortschreiten der Symptome, definiert durch eine Verringerung des Scores in der Subskala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) des Fragebogens «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL) um 5 Punkte, ermittelt. Eine Veränderung von 5 Punkten in der TOI-B gilt als klinisch signifikant.
• +Tabelle 3. Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• +PFS: progressionsfreies Überleben (progression-free survival); OS: Gesamtüberleben (overall survival); OR: objektives Ansprechen (objective response). * Stratifiziert nach: Weltregion (USA, Westeuropa, Sonstige), Anzahl der Chemotherapie-Vorbehandlungen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit (0-1 vs. >1) und viszeraler vs. nicht-viszeraler Krankheit. ** Die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) durchgeführt. Es war ein starker behandlungsbedingter Effekt festzustellen, allerdings wurde der im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenzwert nicht überschritten. Eine zweite Zwischenanalyse des OS, deren Ergebnisse in dieser Tabelle gezeigt sind, erfolgte nach Stattfinden von 331 OS-Ereignissen.
• +
• -PFS: progressionsfreies Überleben (progression-free survival); OS: Gesamtüberleben (overall survival); OR: objektives Ansprechen (objective response).
• -* Stratifiziert nach: Weltregion (USA, Westeuropa, Sonstige), Anzahl der Chemotherapie-Vorbehandlungen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit (0-1 vs. >1) und viszeraler vs. nicht-viszeraler Krankheit.
• -** Die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) durchgeführt. Es war ein starker behandlungsbedingter Effekt festzustellen, allerdings wurde der im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenzwert nicht überschritten. Eine zweite Zwischenanalyse des OS, deren Ergebnisse in dieser Tabelle gezeigt sind, erfolgte nach Stattfinden von 331 OS-Ereignissen.
• +Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin ergab keinen Unterschied in Bezug auf die Kadcyla-Exposition basierend auf dem Krankheitsstatus (adjuvante Behandlung vs. Metastasierung).
• -Bei Patienten in TDM4370g/BO21977, die 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen erhielten, betrug die durchschnittliche maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab-Emtansin 83,4 (± 16,5) µg/ml. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik nach intravenöser Applikation betrug das zentrale Distributionsvolumen von Trastuzumab-Emtansin (3,13 l) und entsprach damit annähernd dem Plasmavolumen.
• +Bei Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977 und in der Studie BO29738, die 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen erhielten, betrug die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 83,4 (± 16,5) µg/ml bzw. 72,6 (± 24,3) μg/ml. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik nach intravenöser Applikation betrug das zentrale Distributionsvolumen von Trastuzumab-Emtansin 3,13 l und entsprach damit annähernd dem Plasmavolumen.
• -Kadcyla wird vermutlich durch Proteolyse in zellulären Lysosomen ohne massgebliche Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut. Die Abbauprodukte, darunter Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 und DM1, sind in Humanplasma in niedriger Konzentration nachweisbar. In Studie TDM4370g/BO21977 waren die mittleren maximalen Konzentrationen von DM1 in Zyklus 1 nach Applikation von Kadcyla durchgehend niedrig und betrugen im Durchschnitt 4,61 ± 1,61 ng/ml.
• +Kadcyla wird vermutlich durch Proteolyse in zellulären Lysosomen ohne massgebliche Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut. Die Abbauprodukte, darunter Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 und DM1, sind in Humanplasma in niedriger Konzentration nachweisbar. In Studie TDM4370g/BO21977 und in Studie BO29738 waren die mittleren maximalen Konzentrationen von DM1 in Zyklus 1 nach Applikation von Kadcyla durchgehend niedrig und betrugen im Durchschnitt 4,61 (± 1,61 ng/ml) bzw. 4,71 (± 2,25) ng/ml.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Kadcyla nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde Kadcyla nicht untersucht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Daten zur Populations-PK erhoben.
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Kadcyla zu ermitteln.
• -Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien mit Trastuzumab-Emtansin zur Entwicklung des Embryos/Fötus durchgeführt. Vor klinischem Hintergrund wurde bei Gabe von Trastuzumab Entwicklungstoxizität festgestellt. Darüber hinaus wurde in nicht-klinischen Studien Entwicklungstoxizität von Maytansin festgestellt, was nahe legt, dass DM1, die Mikrotubuli hemmende, zytotoxische Maytansinoid-Wirkstoffkomponente von Trastuzumab-Emtansin, ähnliche teratogene und potenziell embryotoxische Aktivität aufweist.
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkung von Kadcyla zu bewerten. Vor klinischem Hintergrund wurde bei Gabe von Trastuzumab Entwicklungstoxizität festgestellt. Darüber hinaus wurde in nicht-klinischen Studien Entwicklungstoxizität von Maytansin festgestellt, was nahelegt, dass DM1, die Mikrotubuli hemmende, zytotoxische Maytansinoid-Wirkstoffkomponente von Trastuzumab-Emtansin, ähnliche teratogene und potenziell embryotoxische Aktivität aufweist.
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete/abgelaufene Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Juli 2017.
• +November 2019.