• -Erhöhte Alanintransaminase (ALT) Grad 2-3 (>3,0 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der ALT-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (>20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• -Erhöhte Aspartattransaminase (AST) Grad 2 (>3,0 bis ≤5× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzen.
• -Grad 3 (>5 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (>20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• -Hyperbilirubinämie TBILI >1,0 bis ≤2,0× ULN am Tag der geplanten Behandlung Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf ≤1,0× ULN verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -TBILI >2× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt Kadcyla absetzen.
• +Erhöhte Alanintransaminase (ALT) Grad 2-3 (> 3,0 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der ALT-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (> 20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• +Erhöhte Aspartattransaminase (AST) Grad 2 (> 3,0 bis ≤5× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzen.
• +Grad 3 (> 5 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (> 20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• +Hyperbilirubinämie TBILI > 1,0 bis ≤2,0× ULN am Tag der geplanten Behandlung Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf ≤1,0× ULN verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +TBILI > 2× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt Kadcyla absetzen.
• -Thrombozytopenie Grad 2-3 am Tag der geplanten Behandlung (25'000 bis <75'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen. Wenn ein Patient aufgrund von Thrombozytopenie zwei Behandlungspausen benötigt, sollte eine Reduzierung der Dosis um eine Stufe erwogen werden.
• -Grad 4 zu einem beliebigen Zeitpunkt <25'000/mm3 Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Linksventrikuläre Dysfunktion LVEF <45% Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF <45% bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 45% bis <50% und Abnahme um ≥10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn die LVEF bei <50% bleibt und sich nicht bis auf <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 45% bis <50% und Abnahme um <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• -LVEF ≥50% Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• -Herzinsuffizienz Symptomatische CHF, LVSD Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 2 einhergehend mit LVEF <45% Kadcyla absetzen.
• +Thrombozytopenie Grad 2-3 am Tag der geplanten Behandlung (25'000 bis < 75'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen. Wenn ein Patient aufgrund von Thrombozytopenie zwei Behandlungspausen benötigt, sollte eine Reduzierung der Dosis um eine Stufe erwogen werden.
• +Grad 4 zu einem beliebigen Zeitpunkt < 25'000/mm3 Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Linksventrikuläre Dysfunktion LVEF < 45 % Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF < 45 % bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 45 % bis < 50 % und Abnahme um ≥10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn die LVEF bei < 50 % bleibt und sich nicht bis auf < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 45 % bis < 50 % und Abnahme um < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• +LVEF ≥50 % Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• +Herzinsuffizienz Symptomatische CHF, LVSD Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 2 einhergehend mit LVEF < 45 % Kadcyla absetzen.
• -
• -Erhöhte Transaminase (AST/ALT) Grad 2 (>2,5 bis ≤5× ULN) In derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• -Grad 3 (>5 bis ≤20× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST/ALT-Wert auf Grad ≤2 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (>20× ULN) Kadcyla absetzen.
• -Hyperbilirubinämie Grad 2 (>1,5 bis ≤3× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• -Grad 3 (>3 bis ≤10× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (>10× ULN) Kadcyla absetzen.
• -Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) Serumtransaminasen >3x ULN sowie gleichzeitig Gesamtbilirubin >2× ULN Kadcyla dauerhaft absetzen, wenn keine andere wahrscheinliche Ursache für die Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins vorliegt, z.B. Lebermetastasen oder Begleitmedikationen.
• +Erhöhte Transaminase (AST/ALT) Grad 2 (> 2,5 bis ≤5× ULN) In derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• +Grad 3 (> 5 bis ≤20× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST/ALT-Wert auf Grad ≤2 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (> 20× ULN) Kadcyla absetzen.
• +Hyperbilirubinämie Grad 2 (> 1,5 bis ≤3× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• +Grad 3 (> 3 bis ≤10× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (> 10× ULN) Kadcyla absetzen.
• +Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) Serumtransaminasen > 3x ULN sowie gleichzeitig Gesamtbilirubin > 2× ULN Kadcyla dauerhaft absetzen, wenn keine andere wahrscheinliche Ursache für die Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins vorliegt, z.B. Lebermetastasen oder Begleitmedikationen.
• -Thrombozytopenie Grad 3 (25'000 bis <50'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• -Grad 4 (<25'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Thrombozytopenie Grad 3 (25'000 bis < 50'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• +Grad 4 (< 25'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -LVEF <40% Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF <40% bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 40% bis ≤45% und Abnahme um ≥10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn sich die LVEF nicht bis auf innerhalb von 10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 40% bis ≤45% und Abnahme um <10%-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• -LVEF >45% Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• +LVEF < 40 % Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF < 40 % bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 40 % bis ≤45 % und Abnahme um ≥10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn sich die LVEF nicht bis auf innerhalb von 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 40 % bis ≤45 % und Abnahme um < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• +LVEF > 45 % Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• -Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Anpassung der Kadcyla-Dosis erforderlich.
• +Bei Patienten der Altersgruppe ≥ 65 Jahre ist keine Anpassung der Kadcyla-Dosis erforderlich.
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) durchgeführt.
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• -Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen >2,5x ONG oder Gesamtbilirubin >1,5x ONG, oder INR oder aPTT >1,5x ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen >3x ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von >2x ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.
• +Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen > 2,5x ONG oder Gesamtbilirubin > 1,5x ONG, oder INR oder aPTT > 1,5x ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen > 3x ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von > 2x ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.
• -Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) unter Alltagsbedingungen (ein onkologiebasiertes elektronisches Patientendatensystem) wurden bei ungefähr 22% der Patienten mit MBC und einer Baseline-LVEF von 40–49% Ereignisse mit einer Reduzierung der LVEF um >10% gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn und/oder Stauungsinsuffizienz festgestellt. Unter diesen Bedingungen wiesen 1,6% der geeigneten Patienten (32 von 2187 Patienten), die eine Therapie mit Kadcyla begannen, eine Baseline-LVEF von 40–49% auf. Bei den meisten dieser Patienten lagen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Die Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit MBC und niedriger LVEF mit Kadcyla darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiken-Bewertung gefällt werden, und bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion erfolgen.
• +Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf < 40 % erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) unter Alltagsbedingungen (ein onkologiebasiertes elektronisches Patientendatensystem) wurden bei ungefähr 22 % der Patienten mit MBC und einer Baseline-LVEF von 40–49 % Ereignisse mit einer Reduzierung der LVEF um > 10 % gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn und/oder Stauungsinsuffizienz festgestellt. Unter diesen Bedingungen wiesen 1,6 % der geeigneten Patienten (32 von 2187 Patienten), die eine Therapie mit Kadcyla begannen, eine Baseline-LVEF von 40–49 % auf. Bei den meisten dieser Patienten lagen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Die Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit MBC und niedriger LVEF mit Kadcyla darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiken-Bewertung gefällt werden, und bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion erfolgen.
• -Bei Patienten, die Kadcyla im Rahmen klinischer Studien erhielten, wurde über Thrombozytopenie bzw. eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen berichtet. Bei den meisten dieser Patienten lag eine Thrombozytopenie vom Grad 1 oder 2 vor (≥50'000/mm3), wobei der Tiefstwert an Tag 8 erreicht war und sich die Werte bis zur nächsten geplanten Dosis im Allgemeinen wieder bis auf Grad 0 oder 1 (≥75'000/mm3) verbesserten. Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie waren in klinischen Studien bei asiatischen Patienten höher.
• -Patienten mit Thrombozytopenie (≤100'000/mm3) und Patienten unter Therapie mit Gerinnungshemmern sollten während der Behandlung mit Kadcyla intensiv überwacht werden. Es wird empfohlen, vor jeder Kadcyla-Applikation die Thrombozytenwerte zu überprüfen. Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn bei ≤100'000/mm3 lag. Falls der Rückgang der Thrombozytenzahl eine Ausprägung vom Grad 3 oder höher annimmt (<50'000/mm3), darf Kadcyla nicht angewendet werden, bis der Thrombozytenwert wieder bis auf Grad 1 (≥75'000/mm3) gestiegen ist. Hierzu ist der Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» zu beachten.
• +Bei Patienten, die Kadcyla im Rahmen klinischer Studien erhielten, wurde über Thrombozytopenie bzw. eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen berichtet. Bei den meisten dieser Patienten lag eine Thrombozytopenie vom Grad 1 oder 2 vor (≥ 50'000/mm3), wobei der Tiefstwert an Tag 8 erreicht war und sich die Werte bis zur nächsten geplanten Dosis im Allgemeinen wieder bis auf Grad 0 oder 1 (≥ 75'000/mm3) verbesserten. Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie waren in klinischen Studien bei asiatischen Patienten höher. Es sind seltene Fälle einer schweren und anhaltenden Thrombozytopenie (Thrombozytopenie ≥ Grad 3 mit einer Dauer von über 90 Tagen) bei Anwendung von Kadcyla berichtet worden. In den meisten dieser Fälle erhielten die Patienten begleitend rekombinantes humanes Thrombopoietin (rhTPO).
• +Patienten mit Thrombozytopenie (≤ 100'000/mm3) und Patienten unter Therapie mit Gerinnungshemmern sollten während der Behandlung mit Kadcyla intensiv überwacht werden. Es wird empfohlen, vor jeder Kadcyla-Applikation die Thrombozytenwerte zu überprüfen. Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn bei ≤ 100'000/mm3 lag. Falls der Rückgang der Thrombozytenzahl eine Ausprägung vom Grad 3 oder höher annimmt (< 50'000/mm3), darf Kadcyla nicht angewendet werden, bis der Thrombozytenwert wieder bis auf Grad 1 (≥ 75'000/mm3) gestiegen ist. Hierzu ist der Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» zu beachten.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Anwendung von Kadcyla die Möglichkeit einer Immunreaktion.
• -Insgesamt 1'243 Patienten aus sieben klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Bildung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) gegen Kadcyla getestet. Nach Dosisgabe von Kadcyla wurden 5,1% (63/1'243) der Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In den Phase I/II Studien wurden 6,4% (24/376) der Patienten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden bei 5,2% (24/466) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 13 positiv auf neutralisierende Antikörper waren. In der Studie KATHERINE (BO27938) wurden bei 3,7% (15/401) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 5 auch positiv auf neutralisierende Antikörper waren. Aufgrund der geringen Inzidenz von ADA können keine Schlussfolgerungen zu den Auswirkungen von Antikörpern gegen Kadcyla auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla gezogen werden.
• +Die beobachtete Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern hängt erheblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Unterschiede in den Testmethoden verhindern einen aussagekräftigen Vergleich der Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern in anderen Studien, einschliesslich denen zu Kadcyla oder anderen Trastuzumab-Arzneimitteln.
• +Insgesamt 1243 Patienten aus sieben klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Bildung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) gegen Kadcyla getestet. Nach Dosisgabe von Kadcyla wurden 5,1 % (64/1243) der Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In den Phase I/II Studien wurden 6,4 % (24/376) der Patienten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden bei 5,2 % (24/466) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 13 positiv auf neutralisierende Antikörper waren. In der Studie KATHERINE (BO27938) wurden bei 4,0 % (16/401) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 5 auch positiv auf neutralisierende Antikörper waren. Aufgrund des geringen Vorkommens von Anti-Drug-Antikörpern ist deren Auswirkung auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Kadcyla nicht bekannt.
• -Klinische Studien
• +Klinische Studie
• -Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,5%; ≥ Grad 3: 0,3%).
• +Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,5 %; ≥ Grad 3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (25,9%; ≥ Grad 3: 7,9%), Anämie (13,3%; ≥ Grad 3: 3,0 %).
• -Häufig: Neutropenie (8,1%; ≥ Grad 3: 2,2%), Leukopenie (5,2%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (26,0 %; ≥ Grad 3: 7,8 %), Anämie (13,3 %; ≥ Grad 3: 3,0 %).
• +Häufig: Neutropenie (8,1 %; ≥ Grad 3: 2,2 %), Leukopenie (5,2%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• -Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6%; ≥ Grad 3: 0,2%).
• +Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6 %; ≥ Grad 3: 0,2 %).
• -Häufig: Hypokaliämie (9,8%; ≥ Grad 3: 2,0%).
• +Häufig: Hypokaliämie (9,8 %; ≥ Grad 3: 2,0 %).
• -Sehr häufig: Insomnia (12,2%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Sehr häufig: Insomnia (12,3%; ≥ Grad 3: 0,1 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,2%; ≥ Grad 3: 0,4%), Periphere Neuropathie (24,4%; ≥ Grad 3: 1,4%).
• -Häufig: Schwindelgefühl (9,5%; ≥ Grad 3: 0,2%), Dysgeusie (6,4%), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (1,1%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,2 %; ≥ Grad 3: 0,4 %), periphere Neuropathie (24,4 %; ≥ Grad 3: 1,4 %).
• +Häufig: Schwindelgefühl (9,5 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Dysgeusie (6,8 %), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (1,1%).
• -Häufig: Augentrockenheit (5,3%), Verstärkte Tränenbildung (4,5%), verschwommenes Sehen (3,9%), Konjunktivitis (3,7%).
• +Häufig: Augentrockenheit (5,3 %), verstärkte Tränenbildung (4,5 %), verschwommenes Sehen (3,9 %), Konjunktivitis (3,7 %).
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,5%; ≥ Grad 3: 0,4%).
• +Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,5 %; ≥ Grad 3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Blutung (33,2%; ≥ Grad 3: 1,7%).
• -Häufig: Hypertonie (6,2%; ≥ Grad 3: 1,8%).
• +Sehr häufig: Blutung (33,2 %; ≥ Grad 3: 1,7 %).
• +Häufig: Hypertonie (6,2 %; ≥ Grad 3: 1,8 %).
• -Sehr häufig: Epistaxis (23,5%; ≥ Grad 3: 0,3%), Husten (17,8%; ≥ Grad 3: 0,1%), Dyspnoe (12,0%; ≥ Grad 3: 1,1%).
• -Gelegentlich: Pneumonitis (0,8%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Sehr häufig: Epistaxis (23,5 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), Husten (17,8 %; ≥ Grad 3: 0,1 %), Dyspnoe (11,9 %; ≥ Grad 3: 1,1 %).
• +Gelegentlich: Pneumonitis (0,8 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %).
• -Sehr häufig: Übelkeit (40,5%; ≥ Grad 3: 0,7%), Obstipation (21,8%; ≥ Grad 3: 0,3%), Erbrechen (18,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Diarrhoe (17,2%; ≥ Grad 3: 0,8%), Mundtrockenheit (15,3%; ≥ Grad 3: <0,1%), Abdominalschmerzen (14,4%; ≥ Grad 3: 0,8%), Stomatitis (15,3%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• -Häufig: Dyspepsie (7,0%; ≥ Grad 3: 0,1%), Zahnfleischbluten (3,8%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (40,5 %; ≥ Grad 3: 0,7 %), Obstipation (21,8 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), Erbrechen (18,5 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Diarrhoe (17,2 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Mundtrockenheit (15,3 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Abdominalschmerzen (14,4 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Stomatitis (15,3 %; ≥ Grad 3: 0,1 %).
• +Häufig: Dyspepsie (7,0 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Zahnfleischbluten (3,8%).
• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (26,5%; ≥ Grad 3: 5,6%).
• -Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (6,2%; ≥ Grad 3: 0,4%), erhöhtes Bilirubin im Blut (6,4%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• -Gelegentlich: Leberversagen (0,1%; ≥ Grad 3: 0,1%), Noduläre regenerative Hyperplasie (0,2%, ≥ Grad 3: 0,1%), Portale Hypertonie (0,2%; ≥ Grad 3: 0,1%), Hepatotoxizität (0,2%, ≥ Grad 3: 0,2%).
• +Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (26,5 %; ≥ Grad 3: 5,6 %).
• +Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (6,2 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (6,4%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• +Gelegentlich: Leberversagen (< 0,1 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), noduläre regenerative Hyperplasie (0,2 %, ≥ Grad 3: < 0,1%), portale Hypertonie (0,2 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Hepatotoxizität (0,2%, ≥ Grad 3: 0,2%).
• -Häufig: Ausschlag (9,2%; ≥ Grad 3: 0,2%), Pruritus (6,3%), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).
• -Selten: schwere Hautreaktionen (0,2%).
• -
• +Häufig: Ausschlag (9,2 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Pruritus (6,3 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).
• -Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (34,1%; ≥ Grad 3: 1,9%), Arthralgie (20,9%; ≥ Grad 3: 0,5%), Myalgie (13,6%; ≥ Grad 3: 0,3%).
• +Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (33,8 %; ≥ Grad 3: 1,9 %), Arthralgie (21,3 %; ≥ Grad 3: 0,5 %), Myalgie (13,6 %; ≥ Grad 3: 0,3 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (40,4%; ≥ Grad 3: 2,1%), Pyrexie (19,5%; ≥ Grad 3: 0,2%), Asthenie (11,8%; ≥ Grad 3: 0,8%).
• -Häufig: Schüttelfrost (8,9%), Peripheres Ödem (6,9%; ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (40,3 %; ≥ Grad 3: 2,1 %), Pyrexie (19,5 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Asthenie (11,8 %; ≥ Grad 3: 0,8 %).
• +Häufig: Schüttelfrost (8,8 %), peripheres Ödem (6,9 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %).
• -Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (3,3%; ≥ Grad 3: 0,2%).
• -Gelegentlich: Bestrahlungspneumonitis (0,4%, ≥ Grad 3: 0,1%).
• +Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (3,3 %; ≥ Grad 3: 0,2 %).
• +Gelegentlich: Bestrahlungspneumonitis (0,5 %, ≥ Grad 3: < 0,1%).
• -L01XC14
• +L01FD03
• -Die demografischen Patientendaten und die Tumorcharakteristika zum Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren (Bereich: 23-80 Jahre), 72,8% waren Weisse, 8,7% waren Asiaten und 2,7% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Alle ausser 5 Patienten waren Frauen. 22,5% der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie aufgenommen, 54,2% in Europa und 23,3% in der übrigen Welt. Die Tumorprognosemerkmale, einschliesslich des Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3%, negativ: 27,7%), des klinischen Stadiums bei der Vorstellung (inoperabel: 25,3%, operabel: 74,8%) und des pathologischen Lymphknotenstatus nach der präoperativen Therapie (Lymphknoten positiv: 46,4%, Lymphknoten negativ/nicht bewertet: 53,6%), waren in den Studienarmen vergleichbar.
• -Die meisten Patienten (76,9%) hatten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthracyclin erhalten. 19,5% der Patienten erhielten zusätzlich zu Trastuzumab einen weiteren, HER2 gerichteten Wirkstoff als Bestandteil ihrer neoadjuvanten Therapie. Bei 93,8% der Patienten, die einen zweiten neoadjuvanten, auf HER2 abzielenden Wirkstoff erhielten, wurde Pertuzumab als zweite Therapie angewendet.
• -Bei Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhielten, wurde im Vergleich zu solchen unter Behandlung mit Trastuzumab (HR = 0,50, 95%-KI [0,39; 0,64], p <0,0001) eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS beobachtet. Die geschätzten 3-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,3% in dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm gegenüber 77,0% in dem mit Trastuzumab behandelten Arm. Die bezüglich des IDFS analysierten, vorab festgelegten Subgruppen stimmten mit den Gesamtergebnissen überein und umfassten Patienten mit Hormonrezeptor-negativer und/oder Hormonrezeptor-positiver Erkrankung, Patienten, die neoadjuvantes Trastuzumab allein oder mit einer anderen gegen HER2 gerichteten Therapie (Pertuzumab (Perjeta®) oder andere Wirkstoffe) erhielten, oder Patienten, die nach präoperativer Therapie pathologisch nodal-positiv oder nodal-negativ waren/nicht bewertet wurden. Die anderen sekundären Endpunkte stimmten ebenfalls mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt überein und umfassten einen zweiten primären Krebs, bei dem es sich nicht um Brustkrebs handelte, das krankheitsfreie Überleben (Disease Free Survival, DFS), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und den Zeitraum ohne Fernrezidiv (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).
• -Es wurde insgesamt über 98 Todesfälle berichtet, d.h. 42 (5,7%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 56 (7,5%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben, 0,70; 95%-KI, 0,47 bis 1,05; p= 0,0848). Die mediane Nachbeobachtungsdauer war in beiden Armen ähnlich, d.h. 41,4 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin und 40,9 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab.
• -Zu einem späteren Datencut-Zeitpunkt wurden 116 Todesfälle berichtet, d.h. 50 (6,7%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 66 (8,9%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab, bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 47,5 Monaten bzw. 46,7 Monaten.
• +Die demografischen Patientendaten und die Tumorcharakteristika zum Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren (Bereich: 23-80 Jahre), 72,8 % waren Weisse, 8,7 % waren Asiaten und 2,7 % waren Schwarze oder Afroamerikaner. Alle ausser 5 Patienten waren Frauen. 22,5 % der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie aufgenommen, 54,2 % in Europa und 23,3 % in der übrigen Welt. Die Tumorprognosemerkmale, einschliesslich des Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3 %, negativ: 27,7 %), des klinischen Stadiums bei der Vorstellung (inoperabel: 25,3 %, operabel: 74,8 %) und des pathologischen Lymphknotenstatus nach der präoperativen Therapie (Lymphknoten positiv: 46,4 %, Lymphknoten negativ/nicht bewertet: 53,6 %), waren in den Studienarmen vergleichbar.
• +Die meisten Patienten (76,9 %) hatten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthracyclin erhalten. 19,5 % der Patienten erhielten zusätzlich zu Trastuzumab einen weiteren, HER2 gerichteten Wirkstoff als Bestandteil ihrer neoadjuvanten Therapie. Bei 93,8 % der Patienten, die einen zweiten neoadjuvanten, auf HER2 abzielenden Wirkstoff erhielten, wurde Pertuzumab als zweite Therapie angewendet.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurde bei Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhielten, im Vergleich zu solchen unter Behandlung mit Trastuzumab (HR = 0,50, 95 %-KI [0,39; 0,64], p < 0,0001) eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS beobachtet. Die geschätzten 3-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,3 % in dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm gegenüber 77,0 % in dem mit Trastuzumab behandelten Arm.
• +Die bezüglich des IDFS analysierten, vorab festgelegten Subgruppen stimmten mit den Gesamtergebnissen überein und umfassten Patienten mit Hormonrezeptor-negativer und/oder Hormonrezeptor-positiver Erkrankung, Patienten, die neoadjuvantes Trastuzumab allein oder mit einer anderen gegen HER2 gerichteten Therapie (Pertuzumab (Perjeta®) oder andere Wirkstoffe) erhielten, oder Patienten, die nach präoperativer Therapie pathologisch nodal-positiv oder nodal-negativ waren/nicht bewertet wurden. Die anderen sekundären Endpunkte stimmten ebenfalls mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt überein und umfassten einen zweiten primären Krebs, bei dem es sich nicht um Brustkrebs handelte, das krankheitsfreie Überleben (Disease Free Survival, DFS), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und den Zeitraum ohne Fernrezidiv (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).
• +Die zweite OS-Zwischenanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 101 Monaten durchgeführt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die Trastuzumab Emtansin im Vergleich zu Trastuzumab erhielten (nicht stratifizierte HR = 0,66; 95-%-KI: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Die geschätzte 7-Jahres-Überlebensrate betrug 89,1% im Trastuzumab Emtansin Arm gegenüber 84,4% im Trastuzumab Arm.
• +Die finale deskriptive IDFS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem 385 IDFS-Ereignisse beobachtet worden waren und zeigte Ergebnisse, die mit der Primäranalyse übereinstimmten (HR = 0,54; 95-%-KI: 0,44 – 0,66).
• -Es wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale, offene, klinische Phase-III-Studie (TDM4370g/BO21977) bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, inklusive einer adjuvanten Behandlung und bei denen es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einem Rezidiv kam. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die HER2-Positivität der Krankheit, per Definition als Wert von 3+ in der IHC oder durch Genamplifikation per ISH, in Proben des Brusttumors in einem Zentrallabor bestätigt. Die Baseline-Merkmale der Patienten und Tumore waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die Patienten, die in die Kadcyla-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, hatten ein Durchschnittsalter von 53 Jahren. Die meisten Patienten waren weiblich (99,8%), weiss (72%) und 57% hatten eine Estrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung. In der Studie wurden Kadcyla hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Es wurden insgesamt 991 Patienten randomisiert und wie folgt einer Behandlung mit Kadcyla oder Lapatinib plus Capecitabin zugeteilt:
• +Es wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale, offene, klinische Phase-III-Studie (TDM4370g/BO21977) bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, inklusive einer adjuvanten Behandlung und bei denen es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einem Rezidiv kam. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die HER2-Positivität der Krankheit, per Definition als Wert von 3+ in der IHC oder durch Genamplifikation per ISH, in Proben des Brusttumors in einem Zentrallabor bestätigt. Die Baseline-Merkmale der Patienten und Tumore waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die Patienten, die in die Kadcyla-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, hatten ein Durchschnittsalter von 53 Jahren. Die meisten Patienten waren weiblich (99,8 %), weiss (72 %) und 57 % hatten eine Estrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung. In der Studie wurden Kadcyla hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Es wurden insgesamt 991 Patienten randomisiert und wie folgt einer Behandlung mit Kadcyla oder Lapatinib plus Capecitabin zugeteilt:
• - Lapatinib+Capecitabin N=496 Trastuzumab-Emtansin N= 495
• + Lapatinib+Capecitabin N=496 Trastuzumab-Emtansin N=495
• -Anzahl (%) der verstorbenen Patienten 182 ( 36,7%) 149 ( 30,1%)
• +Anzahl (%) der verstorbenen Patienten 182 (36,7%) 149 (30,1%)
• -HR (95% CI) 0,658 (0,560, 0,774)
• -p-Wert (Log-Rang-Test*) <0.0001
• +HR (95% CI) p-Wert (Log-Rang-Test*) 0,658 (0,560, 0,774) <0,0001
• -Diff. (95% CI); 12,7% (6,0%, 19,4%)
• -p-Wert (Mantel-Haenszel chi-squared -Test*) 0.0002
• +Diff. (95% CI); p-Wert (Mantel-Haenszel chi-squared-Test*) 12,7% (6,0%, 19,4%) 0,0002
• -HR, 95% CI 0,796 (0,667, 0,951)
• -p-Wert (Log-Rang-Test*) 0.0121
• -PFS: progressionsfreies Überleben (progression-free survival); OS: Gesamtüberleben (overall survival); OR: objektives Ansprechen (objective response). * Stratifiziert nach: Weltregion (USA, Westeuropa, Sonstige), Anzahl der Chemotherapie-Vorbehandlungen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit (0-1 vs. >1) und viszeraler vs. nicht-viszeraler Krankheit. ** Die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) durchgeführt. Es war ein starker behandlungsbedingter Effekt festzustellen, allerdings wurde der im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenzwert nicht überschritten. Eine zweite Zwischenanalyse des OS, deren Ergebnisse in dieser Tabelle gezeigt sind, erfolgte nach Stattfinden von 331 OS-Ereignissen.
• +HR, 95% CI p-Wert (Log-Rang-Test*) 0,796 (0,667, 0,951) 0,0121
• -Im Teilkollektiv der Patienten ohne vorherige systemische Krebstherapie wegen metastasierter Erkrankung (n=118) war ein Behandlungsvorteil festzustellen; die Hazard-Ratio-Werte für PFS und OS betrugen 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS in der Kadcyla-Gruppe betrug 10,8 Monate, während das mediane OS nicht erreicht wurde. In der mit Lapatinib und Capecitabin behandelten Gruppe betrugen das mediane PFS 5,7 Monate und das mediane OS 27,9 Monate.
• +PFS: progressionsfreies Überleben (progression-free survival); OS: Gesamtüberleben (overall survival); OR: objektives Ansprechen (objective response).
• +* Stratifiziert nach: Weltregion (USA, Westeuropa, Sonstige), Anzahl der Chemotherapie-Vorbehandlungen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit (0-1 vs. > 1) und viszeraler vs. nicht-viszeraler Krankheit.
• +** Die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) durchgeführt. Es war ein starker behandlungsbedingter Effekt festzustellen, allerdings wurde der im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenzwert nicht überschritten. Eine zweite Zwischenanalyse des OS, deren Ergebnisse in dieser Tabelle gezeigt sind, erfolgte nach Stattfinden von 331 OS-Ereignissen.
• +Im Teilkollektiv der Patienten ohne vorherige systemische Krebstherapie wegen metastasierter Erkrankung (n=118) war ein Behandlungsvorteil festzustellen; die Hazard-Ratio-Werte für PFS und OS betrugen 0,51 (95 % CI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95 % CI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS in der Kadcyla-Gruppe betrug 10,8 Monate, während das mediane OS nicht erreicht wurde. In der mit Lapatinib und Capecitabin behandelten Gruppe betrugen das mediane PFS 5,7 Monate und das mediane OS 27,9 Monate.
• -Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Docetaxel sowie 14,2 Monate im Kadcyla-Behandlungsarm (Hazard Ratio, 0,59; p=0,035) bei einer medianen Nachuntersuchungsdauer von etwa 14 Monaten in beiden Armen. Der ORR (Gesamtansprechraten)-Wert betrug 58,0% bei Gabe von Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2% bei Gabe von Kadcyla. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Kadcyla nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 9,5 Monate.
• -Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in Studie TDM4450b/BO21976 wurde der 31. August 2011 als Cutoff-Datum für die klinischen Daten festgelegt. In dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 12,9 Monate, in dem mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm 12,4 Monate. Zu diesem Zeitpunkt waren in jedem Behandlungsarm wenige Patienten (13) verstorben, und die OS-Raten in den Behandlungsarmen waren vergleichbar (HR = 1,06; 95% CI: 0,477; 2,352). Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen und der Tatsache, dass 50% der Patienten, die in den mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm randomisiert wurden, nach bestätigtem Progress (PD) in die Gruppe der mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Patienten wechselten, sind die OS-Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Darüber hinaus hatte ein grosser Teil (>50%) aller Patienten nach dem Progress ihrer Krankheit mindestens eine Anschlusstherapie gegen Krebs erhalten. Verglichen mit dem Kontrollarm dauerte es im Kadcyla-Arm länger, bis eine Verschlechterung der FACT-B TOI-Scores eintrat (die mediane Dauer bis zur Symptomprogression betrug 7,5 Monate im Kadcyla-Arm gegenüber 3,5 Monaten im Kontrollarm; Hazard Ratio, 0,58; p= 0,022).
• +Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Docetaxel sowie 14,2 Monate im Kadcyla-Behandlungsarm (Hazard Ratio, 0,59; p=0,035) bei einer medianen Nachuntersuchungsdauer von etwa 14 Monaten in beiden Armen. Der ORR (Gesamtansprechraten)-Wert betrug 58,0 % bei Gabe von Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2 % bei Gabe von Kadcyla. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Kadcyla nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 9,5 Monate.
• +Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in Studie TDM4450b/BO21976 wurde der 31. August 2011 als Cutoff-Datum für die klinischen Daten festgelegt. In dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 12,9 Monate, in dem mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm 12,4 Monate. Zu diesem Zeitpunkt waren in jedem Behandlungsarm wenige Patienten (13) verstorben, und die OS-Raten in den Behandlungsarmen waren vergleichbar (HR = 1,06; 95 % CI: 0,477; 2,352). Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen und der Tatsache, dass 50 % der Patienten, die in den mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm randomisiert wurden, nach bestätigtem Progress (PD) in die Gruppe der mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Patienten wechselten, sind die OS-Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Darüber hinaus hatte ein grosser Teil (> 50 %) aller Patienten nach dem Progress ihrer Krankheit mindestens eine Anschlusstherapie gegen Krebs erhalten. Verglichen mit dem Kontrollarm dauerte es im Kadcyla-Arm länger, bis eine Verschlechterung der FACT-B TOI-Scores eintrat (die mediane Dauer bis zur Symptomprogression betrug 7,5 Monate im Kadcyla-Arm gegenüber 3,5 Monaten im Kontrollarm; Hazard Ratio, 0,58; p= 0,022).
• -Die primären Wirksamkeitsanalysen waren der ORR-Wert ausgehend von einer Begutachtung seitens eines unabhängigen Radiologen und die Dauer des objektiven Ansprechens. Wie die Begutachtung durch das IRC und den Prüfarzt ergab, betrug der ORR-Wert 32,7% (95% CI: 24,1, 42,1), d.h. n=36 Responder. Die mediane Dauer des Ansprechens per IRC wurde nicht erreicht (95% CI, 4,6 Monate bis nicht einschätzbar).
• +Die primären Wirksamkeitsanalysen waren der ORR-Wert ausgehend von einer Begutachtung seitens eines unabhängigen Radiologen und die Dauer des objektiven Ansprechens. Wie die Begutachtung durch das IRC und den Prüfarzt ergab, betrug der ORR-Wert 32,7 % (95 % CI: 24,1, 42,1), d.h. n=36 Responder. Die mediane Dauer des Ansprechens per IRC wurde nicht erreicht (95 % CI, 4,6 Monate bis nicht einschätzbar).
• -In vitro betrug die mittlere Bindung von DM1 an Humanplasmaproteine 93%. DM1 ist ein Substrat von P-gp. Selbst in der höchsten getesteten Konzentration von 369 ng/ml bewirkt DM1 in vitro keine Hemmung der P-gp-Aktivität.
• +In vitro betrug die mittlere Bindung von DM1 an Humanplasmaproteine 93 %. DM1 ist ein Substrat von P-gp. Selbst in der höchsten getesteten Konzentration von 369 ng/ml bewirkt DM1 in vitro keine Hemmung der P-gp-Aktivität.
• -·Die systemische Exposition (AUC) mit Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 war bei Patienten mit leichter bzw. mittelstarker Leberinsuffizienz in etwa 38% bzw. 67% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition mit Trastuzumab-Emtansin (AUC) in Zyklus 3 nach wiederholter Dosisgabe lag bei Patienten mit leichter (n=8) bzw. mittelstarker (n=3) Leberinsuffizienz innerhalb des bei Patienten mit normaler (n=9) Leberfunktion beobachteten Bereichs.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Kadcyla nicht untersucht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Daten zur Populations-PK erhoben.
• +·Die systemische Exposition (AUC) mit Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 war bei Patienten mit leichter bzw. mittelstarker Leberinsuffizienz in etwa 38 % bzw. 67 % niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition mit Trastuzumab-Emtansin (AUC) in Zyklus 3 nach wiederholter Dosisgabe lag bei Patienten mit leichter (n=8) bzw. mittelstarker (n=3) Leberinsuffizienz innerhalb des bei Patienten mit normaler (n=9) Leberfunktion beobachteten Bereichs.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Kadcyla nicht untersucht.
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Daten zur Populations-PK erhoben.
• -Nach Verabreichung von Trastuzumab in Dosen von bis zu 25 mg/kg an trächtige Affen passierte Trastuzumab in den frühen und späten Gestationsphasen die Plazentaschranke. Die resultierenden Trastuzumabkonzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser betrugen 33% bzw. 25% der Konzentrationen im mütterlichen Serum, standen aber nicht im Zusammenhang mit auffälligen Befunden.
• +Nach Verabreichung von Trastuzumab in Dosen von bis zu 25 mg/kg an trächtige Affen passierte Trastuzumab in den frühen und späten Gestationsphasen die Plazentaschranke. Die resultierenden Trastuzumabkonzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser betrugen 33 % bzw. 25 % der Konzentrationen im mütterlichen Serum, standen aber nicht im Zusammenhang mit auffälligen Befunden.
• -Die rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin-Lösung, die in Polyvinylchlorid (PVC)-Beuteln oder latexfreien, PVC-freien Polyolefin-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 0,45%iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde, kann vor dem Gebrauch bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei Verdünnung in 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung kann es bei der Lagerung zu Partikelbildung kommen, daher wird zur Applikation ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt.
• +Die rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin-Lösung, die in Polyvinylchlorid (PVC)-Beuteln oder latexfreien, PVC-freien Polyolefin-Beuteln mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 0,45 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde, kann vor dem Gebrauch bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei Verdünnung in 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung kann es bei der Lagerung zu Partikelbildung kommen, daher wird zur Applikation ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Der Durchstechflasche wird die entsprechende Menge an Lösung entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben, der 250 ml 0,45%iges Natriumchlorid oder 0,9%iges Natriumchlorid enthält. Es darf keine Dextroselösung (5%) verwendet werden. Bei Verwendung von 0,45%igem Natriumchlorid muss kein 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter zwischengeschaltet werden. Bei Verwendung von 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für die Infusion wird ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt. Die vorbereitete Infusion sollte umgehend appliziert werden. Wird sie nicht sofort appliziert, kann sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Die Infusionslösung darf während der Lagerung weder eingefroren noch geschüttelt werden.
• +Der Durchstechflasche wird die entsprechende Menge an Lösung entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben, der 250 ml 0,45 %iges Natriumchlorid oder 0,9 %iges Natriumchlorid enthält. Es darf keine Dextroselösung (5 %) verwendet werden. Bei Verwendung von 0,45 %igem Natriumchlorid muss kein 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter zwischengeschaltet werden. Bei Verwendung von 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung für die Infusion wird ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt. Die vorbereitete Infusion sollte umgehend appliziert werden. Wird sie nicht sofort appliziert, kann sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Die Infusionslösung darf während der Lagerung weder eingefroren noch geschüttelt werden.
• -Oktober 2021.
• +März 2025.