• -Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Tybost im Rahmen eines Regimes, das Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovir enthält, begonnen werden, weil die Dosis dieser Arzneimittel unter 50 ml/min angepasst werden muss und solche Dosisanpassungen in Kombination mit Tybost nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Tybost im Rahmen eines Regimes, das Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovir enthält, begonnen werden, weil die Dosis dieser Arzneimittel unter 50 ml/min angepasst werden muss und solche Dosisanpassungen in Kombination mit Tybost nicht untersucht wurden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert, da es potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen oder zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Interaktionen»):
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind oder deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, ist kontraindiziert. Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung kommen kann. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel (keine abschliessende Aufzählung) ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):
• -·HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
• +·HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin (falls Tybost in Kombination mit Atazanavir angewendet wird)
• -Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter CYP3A-Inhibitor. Die Einleitung einer Behandlung mit Tybost bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche durch CYP3A metabolisiert werden, oder die Einleitung einer Behandlung mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die bereits mit Tybost behandelt werden, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Erhöhte Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können mit einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen oder unerwünschten Wirkungen einhergehen, was potenziell zu schweren, lebensbedrohlichen oder fatalen Ereignissen führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
• +Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter CYP3A-Inhibitor. Die Einleitung einer Behandlung mit Tybost bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche durch CYP3A metabolisiert werden, oder die Einleitung einer Behandlung mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die bereits mit Tybost behandelt werden, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Erhöhte Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können mit einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen oder unerwünschten Wirkungen einhergehen, was potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
• -Vor und während der Behandlung mit Tybost muss das Potenzial von Arzneimittelinteraktionen in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen», Tabelle 2). Es wird empfohlen, während der Therapie mit Tybost die anderen Arzneimittel der Patienten zu überprüfen und die Patienten im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen.
• +Vor und während der Behandlung mit Tybost muss das Potenzial von Arzneimittelinteraktionen in Betracht gezogen werden (siehe „Interaktionen“, Tabelle 2). Es wird empfohlen, während der Therapie mit Tybost die anderen Arzneimittel der Patienten zu überprüfen und die Patienten im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atazanavir oder Darunavir sollte Tybost nicht zusammen mit einem anderen antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das ein Boosting erfordert (d.h. ein anderer Proteaseinhibitor oder Elvitegravir), da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen festgelegt wurden und solche Kombinationen mit einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir und/oder des anderen antiretroviralen Arzneimittels verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atazanavir oder Darunavir sollte Tybost nicht zusammen mit einem anderen antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das ein Boosting erfordert (d.h. ein anderer Proteaseinhibitor), da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen festgelegt wurden und solche Kombinationen mit einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir und/oder des anderen antiretroviralen Arzneimittels verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt.
• -Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Dieser Effekt ist für die Interpretation von Veränderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance bei Patienten, die eine Therapie mit Tybost anfangen, zu berücksichtigen. Dies gilt insbesondere bei Patienten, bei denen bereits Erkrankungen vorliegen bzw. Arzneimittel angewendet werden, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erforderlich machen, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die Dosisanpassungen nach Massgabe der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Dieser Effekt ist für die Interpretation von Veränderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance bei Patienten, die eine Therapie mit Tybost anfangen, zu berücksichtigen. Dies gilt insbesondere bei Patienten, bei denen bereits Erkrankungen vorliegen bzw. Arzneimittel angewendet werden, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erforderlich machen, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die Dosisanpassungen nach Massgabe der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen werden (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Arzneimittel, die stark durch CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-pass-Metabolismus aufweisen, scheinen am empfindlichsten für starke Anstiege der Exposition zu sein, wenn sie gleichzeitig mit Tybost angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit den Arzneimitteln Alfuzosin, Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Cisaprid, Lovastatin, Simvastatin, Pimozid, Sildenafil (bei der Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie), Vardenafil, oral verabreichtes Midazolam und Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Dexamethason, Dabigatran und Bosentan, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und die in erhöhten Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Arzneimittel, die stark durch CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-pass-Metabolismus aufweisen, scheinen am empfindlichsten für starke Anstiege der Exposition zu sein, wenn sie gleichzeitig mit Tybost angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln wie Alfuzosin, Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Cisaprid, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin (falls Tybost in Kombination mit Atazanavir angewendet wird) Pimozid, Sildenafil (bei der Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie), Vardenafil, oral verabreichtes Midazolam und Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Dexamethason, Dabigatran und Bosentan, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und die in erhöhten Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die mässig starke oder schwache CYP3A-Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben. Einige Beispiele umfassen unter anderem Etravirin, Efavirenz, Nevirapin, Modafinil, Oxcarbazepin und Boceprevir (siehe Tabelle 2).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die mässig starke oder schwache CYP3A-Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben. Einige Beispiele umfassen unter anderem Etravirin, Efavirenz, Nevirapin, Modafinil und Oxcarbazepin (siehe Tabelle 2).
• -Interaktionen zwischen Tybost und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg (um Angaben in Prozent), «↓» eine Abnahme (um Angaben in Prozent) und «↔» keine Veränderung bedeutet. Diese Interaktionen basieren entweder auf Studien zu Arzneimittelinteraktionen oder auf prognostizierten Interaktionen auf Grundlage der erwarteten Grössenordnung der Interaktion sowie des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bzw. eines Verlusts der Wirksamkeit. Die Tabelle 2 erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
• +Interaktionen zwischen Tybost und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg (um Angaben in Prozent), «↓» eine Abnahme (um Angaben in Prozent) und «↔» keine Veränderung bedeutet. Diese Interaktionen basieren entweder auf Studien zu Arzneimittelinteraktionen oder auf prognostizierten Interaktionen auf Grundlage der erwarteten Grössenordnung der Interaktion sowie des Potenzials schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse bzw. eines Verlusts der Wirksamkeit. Die Tabelle 2 erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
• -Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin1 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Tybost (Cobicistat 150 mg) und Atazanavir oder Darunavir
• +Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration Mittleres Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter (90%-KI); Keine Auswirkung = 1,00a1 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Tybost (Cobicistat 150 mg) und Atazanavir oder Darunavir
• -Tenofovirdisoproxilfumarat Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Cobicistat die Tenofovir-Plasmakonzentration erhöht. ↔ Cobicistat ↑ Tenofovir AUC: ↑ 23% Cmax: ↑ 55% Es ist nicht zu erwarten, dass dieser Anstieg klinisch relevant ist, und es ist keine Dosisanpassung von Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.
• +Tenofovirdisoproxilfumarat Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Cobicistat die Tenofovir-Plasmakonzentration erhöht. Cobicistat: ↔ AUC: 1.00 (0.95, 1.06) ↔ Cmax: 1.00 (0.95, 1.05) ↔ Cmin: 1.07 (0.94, 1.21) Tenofovir: ↔ AUC: 1.23 (1.16, 1.30) ↑ Cmax: 1.55 (1.35, 1.78) Es ist nicht zu erwarten, dass dieser Anstieg klinisch relevant ist, und es ist keine Dosisanpassung von Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.
• -Efavirenz (600 mg als Einzeldosis) Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Cobicistat die Cobicistat-Plasmakonzentrationen verringert. ↓ Cobicistat Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↓ 13% Cmin: NB Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder Darunavir können infolge einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Cobicistat abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Efavirenz (600 mg als Einzeldosis) Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Cobicistat die Cobicistat-Plasmakonzentrationen verringert. ↓ Cobicistat Efavirenzb: ↔ AUC: 0.93 (0.89, 0.97) ↔ Cmax: 0.87 (0.80, 0.94) Cmin: NB Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder Darunavir können infolge einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Cobicistat abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rifabutin Rifabutin 150 mg alle zwei Tage wurde zusammen mit Elvitegravir 150 mg einmal täglich und Cobicistat 150 mg einmal täglich verabreicht Die gleichzeitige Anwendung der starken CYP3A-Induktoren Rifabutin oder Rifapentin kann die Cobicistat-Plasmakonzentrationen signifikant verringern. Cobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 66% Rifabutin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 25-O-Desacetyl-Rifabutin: AUC: ↑ 525% Cmax: ↑ 384% Cmin: ↑ 394% Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und Rifabutin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg 3mal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte unerwünschte Wirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin-Resistenzentwicklung und zu Therapieversagen kommen kann.
• -HCV-Proteaseinhibitoren
• -Boceprevir Interaktionen wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung können die Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir oder Boceprevir abnehmen. Die gleichzeitige Anwendung mit Tybost wird nicht empfohlen.
• -
• +Rifabutin Rifabutin 150 mg alle zwei Tage wurde zusammen mit Elvitegravir 150 mg einmal täglich und Cobicistat 150 mg einmal täglich verabreicht Die gleichzeitige Anwendung der starken CYP3A-Induktoren Rifabutin oder Rifapentin kann die Cobicistat-Plasmakonzentrationen signifikant verringern. Cobicistat: ↔ AUC: 1.00 (0.90, 1.11) ↔ Cmax: 1.13 (1.05, 1.20) ↓ Cmin: 0.44 (0.26, 0.46) Rifabutin: ↔ AUC: 0.92 (0.83, 1.03) ↔ Cmin: 0.94 (0.85, 1.04) ↔ Cmax: 1.09 (0.98, 1.20) 25-O-Desacetyl-Rifabutin: ↑ AUC: 6.25 (5.08, 7.69) ↑ Cmin: 4.94 (4.04, 6.04) ↑ Cmax: 4.84 (4.09, 5.74) Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und Rifabutin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg 3mal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte unerwünschte Wirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin-Resistenzentwicklung und zu Therapieversagen kommen kann.
• -GLUKOKORTIKOIDE
• +GLUKOKORTIKOIDE
• -Omeprazol ↔ Cobicistat ↔ Omeprazol Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit Protonenpumpenhemmern ist keine Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich. Es ist zu erwarten, dass Protonenpumpenhemmer die Atazanavir-Plasmakonzentration verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
• +Omeprazol Einnahme von Omeprazol morgens: Cobicistat: ↔ AUC: 0.92 (0.85, 1.01) ↔ Cmin: 0.93 (0.74, 1.17) ↔ Cmax: 0.90 (0.82, 0.99) Einnahme von Omeprazol abends: Cobicistat: ↔ AUC: 0.99 (0.89, 1.09) ↔ Cmin: 1.02 (0.82, 1.28) ↔ Cmax: 0.94 (0.85, 1.05) Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit Protonenpumpenhemmern ist keine Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich. Es ist zu erwarten, dass Protonenpumpenhemmer die Atazanavir-Plasmakonzentration verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
• -Famotidin1 ↔ Cobicistat ↔ Famotidin Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit H2-Rezeptor-Antagonisten ist keine Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich. Es ist zu erwarten, dass H2-Rezeptor-Antagonisten die Atazanavir-Plasmakonzentration verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung mit H2-Rezeptor-Antagonisten ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
• +Famotidin1 Cobicistat: ↔ AUC: 1.05 (1.02, 1.08) ↔ Cmin: 1.15 (1.06, 1.26) ↔ Cmax: 1.04 (0.99, 1.08) Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit H2-Rezeptor-Antagonisten ist keine Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich. Es ist zu erwarten, dass H2-Rezeptor-Antagonisten die Atazanavir-Plasmakonzentration verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung mit H2-Rezeptor-Antagonisten ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
• -Methadon Methadon: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.
• -Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin: AUC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12% Naloxon: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich.
• +Methadon R-Methadon: ↔ AUC: 1.07 (0.96, 1.19) ↔ Cmin: 1.10 (0.95, 1.28) ↔ Cmax: 1.01 (0.91, 1.13) S-Methadon: ↔ AUC: 1.00 (0.89, 1.12) ↔ Cmin: 1.02 (0.89, 1.17) ↔ Cmax: 0.96 (0.87, 1.06) Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.
• +Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin: ↑ AUC: 1.35 (1.18, 1.55) ↑ Cmin: 1.66 (1.43, 1.93) ↔ Cmax: 1.12 (0.98, 1.27) Naloxon: ↓ AUC: 0.72 (0.59, 0.87) ↓ Cmax: 0.72 (0.61, 0.85) Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich.
• -Norgestimat/Ethinylestradiol Interaktionen wurden nicht untersucht. Mit Atazanavir: ↑ Norgestimat ↑ Ethinylestradiol Mit Darunavir: ↓ oder ↑ Ethinylestradiol Es liegen keine Daten vor, um Empfehlungen für die Anwendung von Atazanavir/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva zu geben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alternative Kontrazeptionsmethoden sind in Betracht zu ziehen. Es können keine Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva gegeben werden. Alternative Kontrazeptionsmethoden sind in Betracht zu ziehen.
• +Drospirenon/Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg als Einzeldosis)/Atazanavir (300 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich) Drospirenon: ↑ AUC: 2.30 (2.00, 2.64) ↔ Cmax: 1.12 (1.05, 1.19) Cmin: NC Ethinylestradiol: ↔ AUC: 0.78 (0.73, 0.85) ↔ Cmax: 0.82 (0.76, 0.89) Cmin: NC Bei Anwendung mit Atazanavir/Cobicistat sind die Plasmakonzentrationen von Drospirenon erhöht. Die gleichzeitige Verabreichung von Drospirenon/Ethinylestradiol mit Atazanavir/Cobicistat wird nicht empfohlen.
• +Drospirenon/Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg als Einzeldosis)/Darunavir (800 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich) Drospirenon: ↑ AUC: 1.58 (1.47, 1.71) ↔ Cmax: 1.15 (1.05, 1.26) Cmin: NC Ethinylestradiol: ↓ AUC: 0.70 (0.63, 0.77) ↔ Cmax: 0.86 (0.77, 0.95) Cmin: NC Bei Anwendung mit Darunavir/Cobicistat sind die Plasmakonzentrationen von Drospirenon erhöht. Aufgrund eines potenziellen Hyperkaliämierisikos ist eine klinische Überwachung erforderlich.
• +Norgestimat/Ethinylestradiol Interaktionen wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Norgestimat beeinflusst werden. Es liegen keine Daten vor, um Empfehlungen für die Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit anderen oralen Kontrazeptiva zu geben. Alternative Kontrazeptionsmethoden sind in Betracht zu ziehen.
• -Digoxin (0,5 mg als Einzeldosis)/Cobicistat (150 mg Mehrfachdosierung) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Digoxin ansteigen. Digoxin: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41% Cmin: NB Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist die maximale Konzentration von Digoxin erhöht. Initial sollte die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben werden. Die Digoxin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und für eine schrittweise Anpassung der Dosis von Digoxin herangezogen werden, um die gewünschten klinischen Wirkungen zu erzielen.
• +Digoxin (0,5 mg als Einzeldosis)/Cobicistat (150 mg Mehrfachdosierung) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Digoxin ansteigen. Digoxinb: ↔ AUC:1.08 (1.00, 1.17) ↑ Cmax:1.41 (1.29, 1.55) Cmin: NB Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist die maximale Konzentration von Digoxin erhöht. Initial sollte die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben werden. Die Digoxin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und für eine schrittweise Anpassung der Dosis von Digoxin herangezogen werden, um die gewünschten klinischen Wirkungen zu erzielen.
• -Dabigatran Interaktionen wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen,mit ähnlichen Wirkungen wie bei anderen starken P-gp Hemmern. ↑ Dabigatran Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Dabigatran ist kontrainidiziert.
• +Dabigatran Interaktionen wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen, mit ähnlichen Wirkungen wie bei anderen starken P-gp Hemmern. ↑ Dabigatran Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Dabigatran ist kontrainidiziert.
• -Atorvastatin Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin Interaktionen wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktasehemmer ansteigen. ↑ Atorvastatin ↑ Fluvastatin ↑ Pitavastatin ↑ Pravastatin Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Tybost wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte die niedrigstmögliche Dosis Atorvastatin unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tybost und Pitavastatin ist Vorsicht geboten. Es ist zu erwarten, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin ansteigen. Die Fachinformation für Atazanavir oder Darunavir ist bei Kombination mit diesen Arzneimitteln zu beachten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rosuvastatin und Tybost soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Rosuvastatin beginnen.
• -Rosuvastatin (10 mg als Einzeldosis)/Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich) Rosuvastatin: AUC: ↑ 38% Cmax: ↑ 89% Cmin: ↑ 43% Cobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
• +Atorvastatin (10 mg Einzeldosis)/Atazanavir (300 mg)/ Cobicistat (150 mg einmal täglich) Atorvastatin: ↑ AUC: 9.22 (7.58, 11.22) ↑ Cmax: 18.85 (13.53, 26.27) Cmin: NC Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Cobicistat erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit Atazanavir/Cobicistat ist kontraindiziert.
• +Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis)/Atazanavir (300 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich) Rosuvastatin: ↑ AUC: 3.42 (2.87, 4.07) ↑ Cmax: 10.58 (8.72, 12.83) Cmin: NC Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Cobicistat steigen die Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin an. Alternativen sollten in Erwägung gezogen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Atazanavir/Cobicistat notwendig ist, darf die Dosis von Rosuvastatin 5 mg täglich nicht überschreiten.
• +Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis)/Darunavir (800 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich) Rosuvastatin: ↑ AUC: 1.93 (1.70, 2.20) ↑ Cmax: 3.77 (3.29, 4.32) Cmin: NC Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir/Cobicistat steigen die Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin an. Es wird empfohlen die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und abhängig vom klinischen Effekt und unter Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie)hochzutitireren. Die Dosis von Rosuvastatin darf 20 mg täglich nicht überschreiten.
• +Atorvastatin (10 mg Einzeldosis)/Darunavir (800 mg)/Cobicistat (150 mg einmal täglich) Atorvastatin: ↑ AUC: 3.90 (3.52, 4.32) ↑ Cmax: 4.19 (3.67, 4.78) Cmin: NC Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat steigen die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin an. Es wird empfohlen die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Atorvastatin zu beginnen und abhängig vom klinischen Effekt und unter Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie) hochzutitireren. Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg täglich nicht überschreiten
• +Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin Interaktionen wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktasehemmer ansteigen. ↑ Fluvastatin ↑ Pitavastatin ↑ Pravastatin Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin ansteigen. Es wird empfohlen die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin zu beginnen und abhängig vom klinischen Effekt und unter Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie) hochzutitireren. Die Fachinformation für Atazanavir oder Darunavir ist bei Kombination mit diesen Arzneimitteln zu beachten.
• -Desipramin (50 mg als Einzeldosis)1 Desipramin: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 24% Cmin: NB
• +Desipramin (50 mg als Einzeldosis)1 Desipramin: ↑ AUC: 1.65 (1.36, 2.02) ↑ Cmax: 1.24 (1.08, 1.44) Cmin: NB
• +a alle «no effect» Grenzen sind 70-143%, wenn nicht anders angegeben
• +b «no-effect» Grenze 80-125%
• +NC = nicht berechnet
• +
• -Schwangerschaft
• +Schwangerschaft:
• -Stillzeit
• +Stillzeit:
• -Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost in Kombination mit Atazanavir bei HIV-1infizierten Patienten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (GS-US-216-0114) bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten mit einer bei Studienbeginn geschätzten Kreatinin-Clearance von oder über 70 ml/min beurteilt (n = 692).
• -In der Studie GS-US-216-0114 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer Fixdosis als Basistherapie, die aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg und Emtricitabin 200 mg in Form einer Einzeltablette (Truvada) bestand. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HIV-1-RNA-Spiegel beim Screening (≤100'000 Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die virologische Ansprechrate wurde in beiden Behandlungsarmen beurteilt und definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml).
• +Bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost in Kombination mit Atazanavir bei HIV-1-infizierten Patienten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (GS-US-216-0114) bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten mit einer bei Studienbeginn geschätzten Kreatinin-Clearance von oder über 70 ml/min beurteilt (n = 692).
• +In der Studie GS-US-216-0114 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer Fixdosis als Basistherapie, die aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg und Emtricitabin 200 mg in Form einer Einzeltablette (Truvada) bestand. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HIV-1-RNA-Spiegel beim Screening (≤100’000 Kopien/ml oder >100’000 Kopien/ml). Die virologische Ansprechrate wurde in beiden Behandlungsarmen beurteilt und definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml).
• -Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Krankheitsparameter bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1infizierten erwachsenen Patienten der Studie GS-US-216-0114
• - Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348)
• +Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Krankheitsparameter bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten der Studie GS-US-216-0114
• + Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348)
• -Geschlecht
• +Geschlecht
• -Ethnische Zugehörigkeit
• +Ethnische Zugehörigkeit
• - Woche 48a Woche 144b
• - Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348)
• + Woche 48a Woche 144b
• + Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348)
• -Unterschiede in der Behandlung -2,2% (95%-KI = -7,4%, 3,0%) 2,1% (95%-KI = -8,7%, 4,5%)
• +Unterschiede in der Behandlung -2,2% (95%-KI = -7,4%, 3,0%) 2,1% (95% KI = -8,7%, 4,5%)
• -Keine virologischen Daten im Woche-48- oder -144-Zeitintervall 9% 9% 20% 21%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48oder -144-Zeitintervall 9% 9% 20% 21%
• -a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).
• -b Das Woche-144-Zeitintervall reicht von Tag 967 bis Tag 1’050 (inklusive).
• +a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).b Das Woche-144-Zeitintervall reicht von Tag 967 bis Tag 1'050 (inklusive).
• - Woche 48 Woche 144
• - Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348)
• + Woche 48 Woche 144
• + Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + Cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + Ritonavir + Truvada (n = 348)
• -August 2018.
• +November 2018.