• -Fluticasoni-17 furoas.
• -Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).
• +Fluticasonfuroat
• +Vilanterol (als Vilanteroltrifenatat)
• -Lactosum monohydricum (mit geringen Mengen an Milchprotein), Magnesii stearas, q.s. ad pulverem.
• +Lactosemonohydrat (mit geringen Mengen an Milchprotein)
• +Magnesiumstearat
• -Die Patienten stellen in der Regel innerhalb der ersten 16–17 Minuten nach der Inhalation von Relvar Ellipta eine Verbesserung ihrer Lungenfunktion fest.
• +Die Patienten stellen in der Regel innerhalb der ersten 16 – 17 Minuten nach der Inhalation von Relvar Ellipta eine Verbesserung ihrer Lungenfunktion fest.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• +Ältere Patienten (> 65 Jahre)
• -Bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta traten gehäuft Fälle von Pneumonie auf. Auch die Inzidenz hospitalisierungsbedürftiger Pneumonien war erhöht. In manchen Fällen verliefen solche Pneumonien auch tödlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Von ärztlicher Seite muss bei COPD-Patienten auf die mögliche Entwicklung einer Pneumonie geachtet werden, da die klinischen Merkmale solcher Infektionen sich mit den Symptomen einer COPD-Exazerbation teilweise decken. Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta sind Rauchen, anamnestisch bekannte Pneumonie, Body-Mass-Index <25 kg/m2 und ein forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) von <50% des Sollwerts. Diese Faktoren sind bei der Verschreibung von Relvar Ellipta zu berücksichtigen; beim Auftreten einer Pneumonie muss eine Neubeurteilung der Behandlung erfolgen.
• +Bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta traten gehäuft Fälle von Pneumonie auf. Auch die Inzidenz hospitalisierungsbedürftiger Pneumonien war erhöht. In manchen Fällen verliefen solche Pneumonien auch tödlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Von ärztlicher Seite muss bei COPD-Patienten auf die mögliche Entwicklung einer Pneumonie geachtet werden, da die klinischen Merkmale solcher Infektionen sich mit den Symptomen einer COPD-Exazerbation teilweise decken. Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta sind Rauchen, anamnestisch bekannte Pneumonie, Body-Mass-Index < 25 kg/m2 und ein forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) von < 50% des Sollwerts. Diese Faktoren sind bei der Verschreibung von Relvar Ellipta zu berücksichtigen; beim Auftreten einer Pneumonie muss eine Neubeurteilung der Behandlung erfolgen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Grippesymptome, Candidose von Mund und Rachen.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12–17%).
• -Herz
• -Gelegentlich: Extrasystolen.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (10–14%).
• -Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Heiserkeit.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Bauchschmerzen.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Frakturen**.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Grippesymptome, Candidose von Mund und Rachen
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12-17%)
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Extrasystolen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (10-14%)
• +Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Heiserkeit
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Bauchschmerzen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Frakturen**
• -Häufig: Pyrexie.
• +Häufig: Pyrexie
• -Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria.
• +Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria
• -Gelegentlich: Hyperglykämie.
• +Gelegentlich: Hyperglykämie
• -Unbekannt: Angst.
• -Nervensystem
• -Unbekannt: Tremor.
• -Herz
• -Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Muskelkrämpfe.
• -Atmungsorgane
• -Selten: paradoxer Bronchospasmus.
• +Unbekannt: Angst
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Unbekannt: Tremor
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Selten: paradoxer Bronchospasmus
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Muskelkrämpfe
• -* Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -In zwei 12-monatigen Studien an insgesamt 3‘255 COPD-Patienten (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 45% des vorhergesehenen Wertes, Standardabweichung 13%), die im vorangegangenen Jahr eine COPD-Exazerbation durchgemacht hatten, war die Pneumonie-Inzidenz bei Patienten unter der Kombination Fluticasonfuroat (FF, in den Dosisstärken 46, 92 und 184 µg)/Vilanterol (VI) 22 µg höher (6%–7%) als bei Patienten, die ausschliesslich VI 22 µg erhielten (3%). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bei 3% der Patienten unter FF/VI (alle Dosisstärken) und bei <1% der Patienten unter VI auf. Aus diesen Studien wurden neun Pneumoniefälle mit tödlichem Verlauf gemeldet. Davon traten sieben unter der Behandlung mit FF/VI 184/22 auf, einer unter der Behandlung mit FF/VI 92/22 und einer nach Abschluss der VI-Monotherapie.
• -In SUMMIT, einer randomisierten Multizenterstudie (HZC113782) zur Untersuchung der Gesamt-Mortalität wurden 16'568 Teilnehmer nebst Bronchodilatatoren nach Bedarf zusätzlich mit FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo über durchschnittlich 1,7 Jahre behandelt. Die Teilnehmer litten an moderater COPD (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 60% des vorhergesehenen Wertes, SD 6%). Die meisten Patienten hatten <2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten (GOLD-Risiko-Gruppe B), weshalb eine Übertragung von Resultaten betreffend Überleben und Sicherheit auf die in der Schweiz zugelassene Zielpopulation (GOLD-Risiko-Gruppe D) nur beschränkt möglich ist.
• +*Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In zwei 12-monatigen Studien an insgesamt 3'255 COPD-Patienten (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 45% des vorhergesehenen Wertes, Standardabweichung 13%), die im vorangegangenen Jahr eine COPD-Exazerbation durchgemacht hatten, war die Pneumonie-Inzidenz bei Patienten unter der Kombination Fluticasonfuroat (FF, in den Dosisstärken 46, 92 und 184 µg)/Vilanterol (VI) 22 µg höher (6 % – 7 %) als bei Patienten, die ausschliesslich VI 22 µg erhielten (3 %). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bei 3 % der Patienten unter FF/VI (alle Dosisstärken) und bei < 1 % der Patienten unter VI auf. Aus diesen Studien wurden neun Pneumoniefälle mit tödlichem Verlauf gemeldet. Davon traten sieben unter der Behandlung mit FF/VI 184/22 auf, einer unter der Behandlung mit FF/VI 92/22 und einer nach Abschluss der VI-Monotherapie.
• +In SUMMIT, einer randomisierten Multizenterstudie (HZC113782) zur Untersuchung der Gesamt-Mortalität wurden 16'568 Teilnehmer nebst Bronchodilatatoren nach Bedarf zusätzlich mit FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo über durchschnittlich 1,7 Jahre behandelt. Die Teilnehmer litten an moderater COPD (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 60% des vorhergesehenen Wertes, SD 6 %). Die meisten Patienten hatten <2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten (GOLD-Risiko-Gruppe B), weshalb eine Übertragung von Resultaten betreffend Überleben und Sicherheit auf die in der Schweiz zugelassene Zielpopulation (GOLD-Risiko-Gruppe D) nur beschränkt möglich ist.
• -In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7‘034 Patienten) wurde unter FF/VI 92/22 eine placeboähnliche Pneumonie-Inzidenz (expositionskorrigiert aufgrund der geringen Fallzahlen und der eingeschränkten Zahl an Placebo-Patienten) beobachtet (9,6/1‘000 Patientenjahre unter FF/VI, 8,0/1‘000 Patientenjahre unter Placebo). Die Pneumonie-Inzidenz war unter FF/VI 184/22 höher (18,4/1‘000 Patientenjahre) als bei der 92/22-µg-Dosisstärke. Unter beiden Dosisstärken war nur bei wenigen Pneumonie-Ereignissen eine Hospitalisierung erforderlich; Unterschiede bezüglich der Inzidenz schwerwiegender Ereignisse wurden zwischen den beiden Dosisstärken nicht beobachtet.
• -** Frakturen
• -In zwei 12-monatigen Wiederholungsstudien an insgesamt 3‘255 COPD-Patienten war die Gesamtinzidenz von Knochenfrakturen in allen Behandlungsgruppen niedrig. Die Inzidenz fiel dabei in den FF/VI-Gruppen höher aus (2%) als in der Gruppe mit VI 22 µg (<1%). Obwohl in den Gruppen mit FF/VI im Vergleich zur Gruppe mit VI 22 µg mehr Frakturen auftraten, wurden die unter Kortikoidanwendung typischen Frakturen (z.B. Rückenmarkskompression/thorakolumbale Wirbelfrakturen, Hüft- und Acetabulumfrakturen) in den Behandlungsarmen mit FF/VI und VI bei <1% der Patienten festgestellt.
• +In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7'034 Patienten) wurde unter FF/VI 92/22 eine placeboähnliche Pneumonie-Inzidenz (expositionskorrigiert aufgrund der geringen Fallzahlen und der eingeschränkten Zahl an Placebo-Patienten) beobachtet (9,6/1'000 Patientenjahre unter FF/VI, 8,0/1'000 Patientenjahre unter Placebo). Die Pneumonie-Inzidenz war unter FF/VI 184/22 höher (18,4/1'000 Patientenjahre) als bei der 92/22-µg-Dosisstärke. Unter beiden Dosisstärken war nur bei wenigen Pneumonie-Ereignissen eine Hospitalisierung erforderlich; Unterschiede bezüglich der Inzidenz schwerwiegender Ereignisse wurden zwischen den beiden Dosisstärken nicht beobachtet.
• +**Frakturen
• +In zwei 12-monatigen Wiederholungsstudien an insgesamt 3'255 COPD-Patienten war die Gesamtinzidenz von Knochenfrakturen in allen Behandlungsgruppen niedrig. Die Inzidenz fiel dabei in den FF/VI-Gruppen höher aus (2 %) als in der Gruppe mit VI 22 µg (< 1 %). Obwohl in den Gruppen mit FF/VI im Vergleich zur Gruppe mit VI 22 µg mehr Frakturen auftraten, wurden die unter Kortikoidanwendung typischen Frakturen (z.B. Rückenmarkskompression/thorakolumbale Wirbelfrakturen, Hüft- und Acetabulumfrakturen) in den Behandlungsarmen mit FF/VI und VI bei < 1 % der Patienten festgestellt.
• -In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7‘034 Patienten) traten Frakturen mit einer Inzidenz von <1% auf und waren in der Regel mit einem Trauma assoziiert.
• +In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7'034 Patienten) traten Frakturen mit einer Inzidenz von < 1 % auf und waren in der Regel mit einem Trauma assoziiert.
• -Drei randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837) unterschiedlicher Dauer untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta (Fluticasonfuroat/Vilanterol, FF/VI) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer hatten vor Visite 1 mindestens 12 Wochen lang ein ICS (inhalatives Kortikosteroid) mit oder ohne LABA verwendet. Alle Teilnehmer der Studie HZA106837 hatten im Jahr vor Visite 1 mindestens eine Exazerbation durchgemacht, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderte. HZA106827 war eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 92/22 µg (n= 201) und FF 92 (n= 205) gegenüber Placebo (n= 203), bei jeweils 1-mal täglicher Verabreichung. HZA106829 war eine 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 184/22 µg (n= 197) und FF 184 (n= 194), jeweils einmal täglich, gegenüber Fluticasonpropionat 500 µg (FP 500) zweimal täglich (n= 195).
• -In HZA106827/HZA106829 wurden als ko-primäre Endpunkte die Änderung des Talspiegel-FEV1 (vor Anwendung des Bronchodilatators bzw. der Studienmedikation) bei den Klinikvisiten von Studienbeginn bis zum Ende der Behandlungsphase bei allen Teilnehmern sowie der gewichtete Mittelwert der FEV1-Messreihe 0–24 Stunden nach der Verabreichung bei einer Untergruppe der Teilnehmer am Ende der Behandlungsphase herangezogen. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Die Ergebnisse für die primären sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte dieser Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• +Drei randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837) unterschiedlicher Dauer untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta (Fluticasonfuroat/Vilanterol, FF/VI) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer hatten vor Visite 1 mindestens 12 Wochen lang ein ICS (inhalatives Kortikosteroid) mit oder ohne LABA verwendet. Alle Teilnehmer der Studie HZA106837 hatten im Jahr vor Visite 1 mindestens eine Exazerbation durchgemacht, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderte. HZA106827 war eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 92/22 µg (n = 201) und FF 92 (n = 205) gegenüber Placebo (n = 203), bei jeweils 1-mal täglicher Verabreichung. HZA106829 war eine 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 184/22 µg (n = 197) und FF 184 (n = 194), jeweils einmal täglich, gegenüber Fluticasonpropionat 500 µg (FP 500) zweimal täglich (n = 195).
• +In HZA106827/HZA106829 wurden als ko-primäre Endpunkte die Änderung des Talspiegel-FEV1 (vor Anwendung des Bronchodilatators bzw. der Studienmedikation) bei den Klinikvisiten von Studienbeginn bis zum Ende der Behandlungsphase bei allen Teilnehmern sowie der gewichtete Mittelwert der FEV1-Messreihe 0 – 24 Stunden nach der Verabreichung bei einer Untergruppe der Teilnehmer am Ende der Behandlungsphase herangezogen. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Die Ergebnisse für die primären sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte dieser Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -p-Wert p <0,001 p <0,001 p= 0,405 p <0,001
• +p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p = 0,405 p < 0,001
• -p-Wert p= 0,048 p= 0,003 p= 0,06 p <0,001
• +p-Wert p = 0,048 p = 0,003 p = 0,06 p < 0,001
• -Behandlungsunterschied 11,7% 6,3% 10,6% 19,3%
• -p-Wert p <0,001 p= 0,067 p <0,001 p <0,001
• +Behandlungsunterschied 11,7 % 6,3 % 10,6 % 19,3 %
• +p-Wert p < 0,001 p = 0,067 p < 0,001 p < 0,001
• -Behandlungsunterschied 8,4% 4,9% 12,1% 18,0%
• -p-Wert p= 0,010 p= 0,137 p <0,001 p <0,001
• +Behandlungsunterschied 8,4 % 4,9 % 12,1 % 18,0 %
• +p-Wert p = 0,010 p = 0,137 p < 0,001 p < 0,001
• -p-Wert p <0,001 p <0,001 p <0,001 p <0,001
• +p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
• -p-Wert p <0,001 p <0,001 p <0,001 p <0,001
• +p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
• -In HZA106837 war die Behandlungsdauer variabel (mindestens 24 Wochen bis maximal 76 Wochen; die Mehrzahl der Patienten erhielt eine mindestens 52-wöchige Behandlung). In HZA106837 erhielten die Patienten per Randomisierung einmal täglich entweder FF/VI 92/22 (n= 1'009) oder FF 92 (n= 1'010). Primärer Endpunkt war in der Studie HZA106837 die Zeit bis zur ersten schweren Asthma-Exazerbation. Eine schwere Asthma-Exazerbation war definiert als Verschlechterung der Asthma-Symptomatik, bei welcher ein mindestens dreitägiger Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. ein Besuch in der Krankenhaus-Notaufnahme zur systemischen Asthma-Behandlung erforderlich war. Die korrigierte mittlere Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber Studienbeginn wurde als sekundärer Endpunkt ebenfalls ausgewertet.
• -In HZA106837 war das Risiko einer schweren Asthma-Exazerbation bei Patienten unter FF/VI 92/22 gegenüber Patienten unter FF 92 alleine um 20% reduziert (Hazard-Ratio 0,795; p= 0,036; 95%-KI: 0,642; 0,985). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient und Jahr betrug in der FF 92-Gruppe 0,19 (ca. 1 alle 5 Jahre) und in der Gruppe mit FF/VI 92/22 0,14 (ca. 1 alle 7 Jahre). Das Verhältnis zwischen den Exazerbationsraten für FF/VI 92/22 und FF 92 betrug 0,755 (95%-KI: 0,603; 0,945). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen war damit bei Teilnehmern unter FF/VI 92/22 gegenüber Teilnehmern unter FF 92 um 25% reduziert (p= 0,014). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Relvar Ellipta blieb bis zum Ende einer einjährigen Behandlungsphase ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen. Unter FF/VI 92/22 wurde im Vergleich zu FF 92 in den Wochen 12, 36 und 52 sowie beim Endpunkt eine einheitliche Verbesserung des Talspiegel-FEV1 um 83 ml bis 95 ml (p <0,001; 95%-KI: 52; 126 ml beim Endpunkt) festgestellt. In der Gruppe mit FF/VI 92/22 wiesen bei Behandlungsende 40% der Patienten eine gute Symptomkontrolle auf (ACQ7 ≤0,75), gegenüber 36% in der Gruppe mit FF 92 (p <0,001; 95%-KI: 1,23; 1,82).
• +In HZA106837 war die Behandlungsdauer variabel (mindestens 24 Wochen bis maximal 76 Wochen; die Mehrzahl der Patienten erhielt eine mindestens 52-wöchige Behandlung). In HZA106837 erhielten die Patienten per Randomisierung einmal täglich entweder FF/VI 92/22 (n = 1'009) oder FF 92 (n = 1'010). Primärer Endpunkt war in der Studie HZA106837 die Zeit bis zur ersten schweren Asthma-Exazerbation. Eine schwere Asthma-Exazerbation war definiert als Verschlechterung der Asthma-Symptomatik, bei welcher ein mindestens dreitägiger Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. ein Besuch in der Krankenhaus-Notaufnahme zur systemischen Asthma-Behandlung erforderlich war. Die korrigierte mittlere Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber Studienbeginn wurde als sekundärer Endpunkt ebenfalls ausgewertet.
• +In HZA106837 war das Risiko einer schweren Asthma-Exazerbation bei Patienten unter FF/VI 92/22 gegenüber Patienten unter FF 92 alleine um 20 % reduziert (Hazard-Ratio 0,795; p = 0,036; 95%-KI: 0,642; 0,985). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient und Jahr betrug in der FF 92-Gruppe 0,19 (ca. 1 alle 5 Jahre) und in der Gruppe mit FF/VI 92/22 0,14 (ca. 1 alle 7 Jahre). Das Verhältnis zwischen den Exazerbationsraten für FF/VI 92/22 und FF 92 betrug 0,755 (95%-KI: 0,603; 0,945). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen war damit bei Teilnehmern unter FF/VI 92/22 gegenüber Teilnehmern unter FF 92 um 25 % reduziert (p = 0,014). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Relvar Ellipta blieb bis zum Ende einer einjährigen Behandlungsphase ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen. Unter FF/VI 92/22 wurde im Vergleich zu FF 92 in den Wochen 12, 36 und 52 sowie beim Endpunkt eine einheitliche Verbesserung des Talspiegel-FEV1 um 83 ml bis 95 ml (p < 0,001; 95%-KI: 52; 126 ml beim Endpunkt) festgestellt. In der Gruppe mit FF/VI 92/22 wiesen bei Behandlungsende 40 % der Patienten eine gute Symptomkontrolle auf (ACQ7 ≤ 0,75), gegenüber 36 % in der Gruppe mit FF 92 (p < 0,001; 95%-KI: 1,23; 1,82).
• -In einer 24-wöchigen Studie (HZA113091) an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich abends als auch FP/Sal 250/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Anstiege des gewichteten Mittelwerts für das 0–24-Stunden-FEV1 gegenüber Studienbeginn von 341 ml (FF/VI 92/22) bzw. 377 ml (FP/Sal 250/50) zeigten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 37 ml zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p= 0,162). Beim FEV1-Talwert erreichten die Patienten in der FF/VI-Gruppe eine mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 281 ml und die Patienten in der FP/Sal-Gruppe eine Änderung von 300 ml (der Unterschied des adjustierten Mittelwerts von 19 ml (95%-KI: -0,073; 0,034) war statistisch nicht signifikant (p= 0,485)).
• +In einer 24-wöchigen Studie (HZA113091) an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich abends als auch FP/Sal 250/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Anstiege des gewichteten Mittelwerts für das 0–24-Stunden-FEV1 gegenüber Studienbeginn von 341 ml (FF/VI 92/22) bzw. 377 ml (FP/Sal 250/50) zeigten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 37 ml zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,162). Beim FEV1-Talwert erreichten die Patienten in der FF/VI-Gruppe eine mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 281 ml und die Patienten in der FP/Sal-Gruppe eine Änderung von 300 ml (der Unterschied des adjustierten Mittelwerts von 19 ml (95%-KI: -0,073; 0,034) war statistisch nicht signifikant (p = 0,485)).
• -Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (FFA112059) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von FF 92 einmal täglich (n= 114) sowie von FP 250 zweimal täglich (n= 114) gegenüber Placebo (n= 115) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer mussten bei Visite 1 (Voruntersuchung) seit mindestens 4 Wochen unter Behandlung mit einem ICS in fester Dosierung sein; die Anwendung von LABAs war in den 4 Wochen vor Visite 1 nicht zulässig. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des im Rahmen der Klinikvisiten gemessenen FEV1 bei Talspiegel (vor Bronchodilatator und vor Dosisverabreichung) am Ende der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der 24-wöchigen Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Zum Erhebungszeitpunkt nach 24 Wochen war unter FF und FP ein Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 146 ml (95%-KI: 36; 257 ml; p= 0,009) bzw. 145 ml (95%-KI: 33; 257 ml; P= 0,011) gegenüber Placebo feststellbar. Sowohl FF als auch FP führten zu einer Erhöhung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume um 14,8% (95%-KI: 6,9; 22,7; p <0,001) bzw. 17,9% (95%-KI: 10,0; 25,7; p <0,001) gegenüber Placebo.
• +Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (FFA112059) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von FF 92 einmal täglich (n = 114) sowie von FP 250 zweimal täglich (n = 114) gegenüber Placebo (n = 115) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer mussten bei Visite 1 (Voruntersuchung) seit mindestens 4 Wochen unter Behandlung mit einem ICS in fester Dosierung sein; die Anwendung von LABAs war in den 4 Wochen vor Visite 1 nicht zulässig. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des im Rahmen der Klinikvisiten gemessenen FEV1 bei Talspiegel (vor Bronchodilatator und vor Dosisverabreichung) am Ende der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der 24-wöchigen Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Zum Erhebungszeitpunkt nach 24 Wochen war unter FF und FP ein Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 146 ml (95%-KI: 36; 257 ml; p = 0,009) bzw. 145 ml (95%-KI: 33; 257 ml; P = 0,011) gegenüber Placebo feststellbar. Sowohl FF als auch FP führten zu einer Erhöhung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume um 14,8 % (95%-KI: 6,9; 22,7; p < 0,001) bzw. 17,9 % (95%-KI: 10,0; 25,7; p < 0,001) gegenüber Placebo.
• -HZC112206 und HZC112207 waren 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, in denen die Wirkung des Kombinationspräparats mit VI bzw. FF alleine und Placebo verglichen wurde. In HZC112206 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 46/22 (n= 206) und FF/VI 92/22 (n= 206) mit FF 92 (n= 206), VI 22 (n= 205) und Placebo (n= 207), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen. In HZC112207 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 92/22 (n= 204) und FF/VI 184/22 (n= 205) mit FF 92 (n= 204), FF 184 (n= 203) und VI 22 (n= 203) sowie Placebo (n= 205), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen.
• -Alle Patienten mussten bei der Voruntersuchung eine Raucheranamnese von mindestens zehn Packungsjahren aufweisen, ein FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol-Gabe von höchstens 0,70, ein FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70% des Sollwerts sowie einen Dyspnoe-Score von ≥2 auf der modifizierten MRC-Skala (Modified Medical Research Council, mMRC; Skala von 0 bis 4). In der Voruntersuchung für die Studien HZC112206 und HZC112207 betrug das durchschnittliche FEV1 vor Bronchodilatator 42,6% bzw. 43,6% des Sollwerts und die mittlere Reversibilität 15,9% bzw. 12,0%. Als ko-primäre Endpunkte wurden in beiden Studien der gewichtete FEV1-Mittelwert von 0 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an Tag 168 und die Änderung des Talspiegel-FEV1 vor Verabreichung des Studienmedikaments von Studienbeginn bis Tag 169 untersucht.
• -Eine integrierte Analyse der Daten beider Studien ergab für FF/VI 92/22 klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion. Zum Erhebungszeitpunkt an Tag 169 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren Talspiegel-FEV1 um 129 ml (95%-KI: 91; 167 ml; p <0,001) bzw. 83 ml (95%-KI: 46; 121 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte im Vergleich zu VI einen Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 46 ml (95%-KI: 8; 83 ml; p= 0,017). An Tag 168 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 193 ml (95%-KI: 156; 230 ml; p <0,001) bzw. 145 ml (95%-KI: 108; 181 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte gegenüber FF alleine einen Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 148 ml (95%-KI: 112; 184 ml; p <0,001).
• +HZC112206 und HZC112207 waren 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, in denen die Wirkung des Kombinationspräparats mit VI bzw. FF alleine und Placebo verglichen wurde. In HZC112206 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 46/22 (n = 206) und FF/VI 92/22 (n = 206) mit FF 92 (n = 206), VI 22 (n = 205) und Placebo (n = 207), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen. In HZC112207 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 92/22 (n = 204) und FF/VI 184/22 (n = 205) mit FF 92 (n = 204), FF 184 (n = 203) und VI 22 (n = 203) sowie Placebo (n = 205), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen.
• +Alle Patienten mussten bei der Voruntersuchung eine Raucheranamnese von mindestens zehn Packungsjahren aufweisen, ein FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol-Gabe von höchstens 0,70, ein FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70 % des Sollwerts sowie einen Dyspnoe-Score von ≥ 2 auf der modifizierten MRC-Skala (Modified Medical Research Council, mMRC; Skala von 0 bis 4). In der Voruntersuchung für die Studien HZC112206 und HZC112207 betrug das durchschnittliche FEV1 vor Bronchodilatator 42,6 % bzw. 43,6 % des Sollwerts und die mittlere Reversibilität 15,9 % bzw. 12,0 %. Als ko-primäre Endpunkte wurden in beiden Studien der gewichtete FEV1-Mittelwert von 0 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an Tag 168 und die Änderung des Talspiegel-FEV1 vor Verabreichung des Studienmedikaments von Studienbeginn bis Tag 169 untersucht.
• +Eine integrierte Analyse der Daten beider Studien ergab für FF/VI 92/22 klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion. Zum Erhebungszeitpunkt an Tag 169 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren Talspiegel-FEV1 um 129 ml (95%-KI: 91; 167 ml; p < 0,001) bzw. 83 ml (95%-KI: 46; 121 ml; p < 0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte im Vergleich zu VI einen Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 46 ml (95%-KI: 8; 83 ml; p = 0,017). An Tag 168 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 193 ml (95%-KI: 156; 230 ml; p < 0,001) bzw. 145 ml (95%-KI: 108; 181 ml; p < 0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte gegenüber FF alleine einen Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 148 ml (95%-KI: 112; 184 ml; p < 0,001).
• -HZC102970 und HZC102871 waren zwei 52-wöchige randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien zum Vergleich der Wirkungen von FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 und FF/VI 46/22 mit VI 22, bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, auf die Zahl der mittelschweren bis schweren Exazerbationen pro Jahr bei COPD-Patienten mit einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einem FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol von maximal 0,70 sowie einem FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70% des Sollwerts und ≥1 anamnestisch dokumentierten COPD-Exazerbation in den 12 Monaten vor Visite 1, die mit Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt werden musste oder eine Hospitalisierung erforderlich machte. Primärer Endpunkt war die Zahl der im Jahreszeitraum auftretenden mittelschweren und schweren Exazerbationen. Mittelschwere/schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden bzw. Antibiotika oder eine stationäre Aufnahme erforderlich machten. Beide Studien sahen eine 4-wöchige Vorbehandlungsphase («Run-in») vor, in der alle Teilnehmer unter offenen Bedingungen FP/Sal 250/50 zweimal täglich erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Krankheit vor der Randomisierung für die verblindete 52-wöchige Studienbehandlung zu stabilisieren. Vor der Run-in-Phase setzten die Teilnehmer mit Ausnahme der kurzwirkenden Bronchodilatatoren alle Arzneimittel, die sie bislang aufgrund ihrer COPD erhalten hatten, ab. Die gleichzeitige Anwendung von langwirkenden inhalativen Bronchodilatatoren (Beta-2-Agonisten und Anticholinergika), Ipratropium/Salbutamol-Kombinationspräparaten, oralen Beta-2-Agonisten und Theophyllinpräparaten war während der Behandlungsphase nicht zulässig. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren unter Beachtung spezifischer Anwendungsleitlinien zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen zulässig. Als Bedarfsmedikation verwendeten die Studienteilnehmer beider Studien während des gesamten Zeitraums Salbutamol.
• +HZC102970 und HZC102871 waren zwei 52-wöchige randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien zum Vergleich der Wirkungen von FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 und FF/VI 46/22 mit VI 22, bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, auf die Zahl der mittelschweren bis schweren Exazerbationen pro Jahr bei COPD-Patienten mit einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einem FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol von maximal 0,70 sowie einem FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70 % des Sollwerts und ≥1 anamnestisch dokumentierten COPD-Exazerbation in den 12 Monaten vor Visite 1, die mit Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt werden musste oder eine Hospitalisierung erforderlich machte. Primärer Endpunkt war die Zahl der im Jahreszeitraum auftretenden mittelschweren und schweren Exazerbationen. Mittelschwere/schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden bzw. Antibiotika oder eine stationäre Aufnahme erforderlich machten. Beide Studien sahen eine 4-wöchige Vorbehandlungsphase («Run-in») vor, in der alle Teilnehmer unter offenen Bedingungen FP/Sal 250/50 zweimal täglich erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Krankheit vor der Randomisierung für die verblindete 52-wöchige Studienbehandlung zu stabilisieren. Vor der Run-in-Phase setzten die Teilnehmer mit Ausnahme der kurzwirkenden Bronchodilatatoren alle Arzneimittel, die sie bislang aufgrund ihrer COPD erhalten hatten, ab. Die gleichzeitige Anwendung von langwirkenden inhalativen Bronchodilatatoren (Beta-2-Agonisten und Anticholinergika), Ipratropium/Salbutamol-Kombinationspräparaten, oralen Beta-2-Agonisten und Theophyllinpräparaten war während der Behandlungsphase nicht zulässig. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren unter Beachtung spezifischer Anwendungsleitlinien zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen zulässig. Als Bedarfsmedikation verwendeten die Studienteilnehmer beider Studien während des gesamten Zeitraums Salbutamol.
• -VI 22 (n= 409) FF/VI 92/22 (n= 403) VI 22 (n= 409) FF/VI 92/22 (n= 403) VI 22 (n= 818) FF/VI 92/22 (n= 806)
• +VI 22 (n = 409) FF/VI 92/22 (n = 403) VI 22 (n = 409) FF/VI 92/22 (n = 403) VI 22 (n = 818) FF/VI 92/22 (n = 806)
• -Im Rahmen einer integrierten Analyse der Daten aus den Studien HZC102970 und HZC102871 wurde unter FF/VI 92/22 eine Verbesserung gegenüber VI 22 im Hinblick auf das korrigierte mittlere Talspiegel-FEV1 bei Woche 52 festgestellt (42 ml; 95%-KI: 0,019; 0,064; p <0,001). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von FF/VI blieb von der ersten Gabe an über einen einjährigen Behandlungszeitraum ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen.
• +Im Rahmen einer integrierten Analyse der Daten aus den Studien HZC102970 und HZC102871 wurde unter FF/VI 92/22 eine Verbesserung gegenüber VI 22 im Hinblick auf das korrigierte mittlere Talspiegel-FEV1 bei Woche 52 festgestellt (42 ml; 95%-KI: 0,019; 0,064; p < 0,001). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von FF/VI blieb von der ersten Gabe an über einen einjährigen Behandlungszeitraum ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen.
• -In einer 12-wöchigen Studie (HZC113107) an COPD-Patienten führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich morgens als auch FP/Sal 500/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Zunahmen des gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 24 Stunden gegenüber Studienbeginn von 130 ml (FF/VI) bzw. 108 ml (FP/Sal) belegten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 22 ml (95%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Gruppen fiel statistisch nicht signifikant aus (p= 0,282).
• +In einer 12-wöchigen Studie (HZC113107) an COPD-Patienten führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich morgens als auch FP/Sal 500/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Zunahmen des gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 24 Stunden gegenüber Studienbeginn von 130 ml (FF/VI) bzw. 108 ml (FP/Sal) belegten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 22 ml (95%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Gruppen fiel statistisch nicht signifikant aus (p = 0,282).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat (FF) und Vilanterol (VI) bei gleichzeitiger inhalativer Verabreichung als FF/VI betrug durchschnittlich 15,2% bzw. 27,3%. Die orale Bioverfügbarkeit von FF und VI war mit durchschnittlich 1,26% bzw. <2% gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber FF und VI nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat (FF) und Vilanterol (VI) bei gleichzeitiger inhalativer Verabreichung als FF/VI betrug durchschnittlich 15,2 % bzw. 27,3 %. Die orale Bioverfügbarkeit von FF und VI war mit durchschnittlich 1,26 % bzw. < 2 % gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber FF und VI nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
• -Sowohl FF als auch VI weisen eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich >99,6% bzw. 93,9% die hohe Plasmaproteinbindung von FF und VI in humanem Plasma. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
• +Sowohl FF als auch VI weisen eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich > 99,6 % bzw. 93,9 % die hohe Plasmaproteinbindung von FF und VI in humanem Plasma. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
• -Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184/22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0–24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36% bzw. 33%. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65% bzw. 22%. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
• +Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184 /22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36 % bzw. 33 %. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65 % bzw. 22 %. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
• -FF wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.
• -VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70% einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30% im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.
• +FF wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; < 1 % der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.
• +VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30 % im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.
• -Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von FF und VI wurde in Phase-III-Studien zu COPD und Asthma untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise auf einen altersbedingten (12–84 Jahre) Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol bei Asthma-Patienten.
• -Altersbedingte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von FF bei COPD-Patienten waren nicht feststellbar; dagegen kam es bei dem beobachteten Altersspektrum zwischen 41 und 84 Jahren zu einem Anstieg der AUC(0–24) von VI um 37%. Bei einem älteren Teilnehmer (84 Jahre) mit niedrigem Körpergewicht (35 kg) ist gegenüber dem Schätzwert für die untersuchte Population (COPD-Patient von 60 Jahren mit einem Gewicht von 70 kg) mit einer um 35% erhöhten VI-AUC(0–24) bei unveränderter Cmax zu rechnen. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.
• +Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von FF und VI wurde in Phase-III-Studien zu COPD und Asthma untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise auf einen altersbedingten (12 – 84 Jahre) Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol bei Asthma-Patienten.
• +Altersbedingte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von FF bei COPD-Patienten waren nicht feststellbar; dagegen kam es bei dem beobachteten Altersspektrum zwischen 41 und 84 Jahren zu einem Anstieg der AUC(0-24) von VI um 37 %. Bei einem älteren Teilnehmer (84 Jahre) mit niedrigem Körpergewicht (35 kg) ist gegenüber dem Schätzwert für die untersuchte Population (COPD-Patient von 60 Jahren mit einem Gewicht von 70 kg) mit einer um 35 % erhöhten VI-AUC(0-24) bei unveränderter Cmax zu rechnen. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.
• -Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• +Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• -Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0–24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 184/22 bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 92/22 erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels.
• -Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung ist die Höchstdosis FF/VI 92/22 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 184/22 bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34 % im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 92/22 erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels.
• +Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung ist die Höchstdosis FF/VI 92/22 (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Bei Asthma-Patienten lagen die Schätzwerte der Fluticasonfuroat-AUC(0–24) bei aus Ostasien, Japan und Südostasien stammenden Personen (12–13% der Studienteilnehmer) im Durchschnitt um 33% bis 53% höher als bei Personen anderer ethnischer Abstammung. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Im Durchschnitt ist bei Personen asiatischer Abstammung gegenüber Personen anderer ethnischer Abstammung mit einer um 220 bis 287% erhöhten Vilanterol Cmax bei vergleichbarer AUC(0–24) zu rechnen. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere Cmax von Vilanterol zu klinisch relevanten Wirkungen auf die Herzfrequenz führt.
• -Bei COPD-Patienten lagen die Schätzwerte der FF-AUC(0–24) bei ostasiatischer, japanischer und südostasiatischer Abstammung (13–14% der Teilnehmer) im Durchschnitt um 23% bis 30% über denjenigen von Patienten weisser Hautfarbe. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Schätzwerte der pharmakokinetischen Parameter von VI feststellbar.
• +Bei Asthma-Patienten lagen die Schätzwerte der Fluticasonfuroat-AUC(0-24) bei aus Ostasien, Japan und Südostasien stammenden Personen (12 – 13 % der Studienteilnehmer) im Durchschnitt um 33 % bis 53 % höher als bei Personen anderer ethnischer Abstammung. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Im Durchschnitt ist bei Personen asiatischer Abstammung gegenüber Personen anderer ethnischer Abstammung mit einer um 220 bis 287 % erhöhten Vilanterol Cmax bei vergleichbarer AUC(0-24) zu rechnen. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere Cmax von Vilanterol zu klinisch relevanten Wirkungen auf die Herzfrequenz führt.
• +Bei COPD-Patienten lagen die Schätzwerte der FF-AUC(0-24) bei ostasiatischer, japanischer und südostasiatischer Abstammung (13 – 14 % der Teilnehmer) im Durchschnitt um 23 % bis 30 % über denjenigen von Patienten weisser Hautfarbe. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Schätzwerte der pharmakokinetischen Parameter von VI feststellbar.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Relvar Ellipta nicht über 25°C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Schutzfolie darf erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch des Inhalators entfernt werden.
• +Nicht über 25°C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Die Schutzfolie darf erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch des Inhalators entfernt werden.
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG
• +6340 Baar
• -Januar 2022
• +März 2025