• -Wirkstoff: Etoposidum.
• -Hilfsstoffe: Polysorbatum 80; Macrgolum 300; Ethanolum anhydricum 242 mg/1 ml (1,21 g/5 ml, 2,42 g/10 ml, 6,05 g/25 ml, 12,1 g/50 ml); Antiox.: Acidum citricum anhydricum; Conserv.: Alcohol benzylicus, 30 mg/ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionskonzentrat in Durchstechflaschen zu 100 mg/5 ml, 200 mg/10 ml, 500 mg/25 ml und 1000 mg/50 ml.
• +Wirkstoffe
• +Etoposidum.
• +Hilfsstoffe
• +Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Ethanolum anhydricum 242 mg/1 ml (1,21 g/5 ml, 2,42 g/10 ml, 6,05 g/25 ml, 12,1 g/50 ml); Antiox.: Acidum citricum anhydricum; Conserv.: Alcohol benzylicus, 30 mg/ml.
• -Etoposid Fresenius wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion i.a. über 30–60 Minuten verabreicht. Etoposid Fresenius soll nicht als intravenöse Injektion im Bolus verabreicht werden. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Etoposid Fresenius wird nach Rekonstitution und eventueller Verdünnung als intravenöse Infusion über 5 Minuten bis 3,5 Stunden verabreicht. Etoposid Fresenius soll nicht als intravenöse Injektion im Bolus verabreicht werden. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -In der Monotherapie beträgt die Dosierung im Allgemeinen 50–100 mg/m² Etoposid an den Tagen 1–5 oder 100 mg/m² Etoposid an den Tagen 1, 3 und 5 eines Therapie-Zyklus von 3–4 Wochen.
• +In der Monotherapie beträgt die Dosis im Allgemeinen 56,8-113,6 mg/m2 Etoposidphosphat (entsprechend 50-100 mg/m2 Etoposid) an den Tagen 1-5 oder 113,6 mg/m2 Etoposidphosphat (entsprechend 100 mg/m2 Etoposid) an den Tagen 1, 3 und 5 eines Therapie-Zyklus von 3-4 Wochen.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur wenige Erfahrungen vor. Bei mässiggradiger Niereninsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren, je nach Allgemeinzustand auf 50-75% der üblichen Dosis.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur wenige Erfahrungen vor. Bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 15-50 ml/min) ist die Dosis zu reduzieren, je nach Allgemeinzustand auf 50-75% der üblichen Dosis.
• -Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht durch kontrollierte Studien belegt. Etoposid Fresenius sollte bei Kindern und Jugendlichen nur im Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden.
• +Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht durch kontrollierte klinische Studien belegt. Etoposid Fresenius sollte bei Kindern und Jugendlichen nur im Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Etoposidphosphat, anderen Podophyllotoxinderivaten oder einem der Hilfsstoffe.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Etoposidphosphat, anderen Podophyllotoxinderivaten oder einem der Hilfsstoffe; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Die Knochenmarksuppression ist die häufigste unter Etoposid Fresenius beobachtete Nebenwirkung. Diese ist dosislimitierend. Der Nadir wird im Allgemeinen zwischen Tag 7 und 16 erreicht. Das Blutbild normalisiert sich meist innerhalb von drei Wochen. Vor Therapiebeginn sowie vor und während jedem Behandlungszyklus ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Im Falle einer Thrombozytopenie <50'000/mm³ oder einer Neutropenie <500/mm³ ist die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die hämatologischen Werte normalisiert haben. Im nächsten Zyklus ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Eine Beeinträchtigung des Knochenmarks durch vorangegangene Strahlen- oder Chemotherapie ist zu berücksichtigen.
• +Die Knochenmarksuppression ist die häufigste unter Etoposid Fresenius beobachtete Nebenwirkung. Diese ist dosislimitierend. Der Nadir wird im Allgemeinen zwischen Tag 7 und 16 erreicht. Das Blutbild normalisiert sich meist innerhalb von drei Wochen.
• +Vor Therapiebeginn sowie vor und während jedem Behandlungszyklus ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Im Falle einer Thrombozytopenie <50'000/mm³ oder einer Neutropenie <500/mm³ ist die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die hämatologischen Werte normalisiert haben. Im nächsten Zyklus ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Eine Beeinträchtigung des Knochenmarks durch vorangegangene Strahlen- oder Chemotherapie ist zu berücksichtigen.
• +In experimentellen Anwendungen wurden, insbesondere bei Kindern, nach Verabreichung supratherapeutischer Dosierungen von Etoposid im Zusammenhang mit einer Strahlenbehandlung Fälle von akutem Nierenversagen berichtet, die in einzelnen Fallberichten über 50% der exponierten Patienten betrafen. Obwohl die Nierenfunktionsstörungen reversibel zu sein schienen, ist eine erhöhte Mortalität nicht auszuschliessen. Es besteht ein möglicher Zusammenhang mit dem in der verwendeten Darreichungsform enthaltenen Hilfsstoff Dextran 40.
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Etoposid mit einem Lebendvirusvakzin kann die Replikation des Impfvirus beschleunigen und/oder die unerwünschten Wirkungen des Impfvirus verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Etoposid unterdrückt werden können. Die Impfung eines mit Etoposid behandelten Patienten mit einem Lebendvakzin kann zu schweren Infektionen führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Etoposid Fresenius mit einem Lebendvirusvakzin kann die Replikation des Impfvirus beschleunigen und/oder die unerwünschten Wirkungen des Impfvirus verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Etoposid Fresenius unterdrückt werden können. Die Impfung eines mit Etoposid Fresenius behandelten Patienten mit einem Lebendvakzin kann zu schweren Infektionen führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen (siehe «Interaktionen»).
• -Die Kombination mit anderen Zytostatika erhöht die Myelotoxizität von Etoposid.
• +Die Kombination mit anderen Zytostatika erhöht die Myelotoxizität von Etoposidphosphat.
• -Arzneimittel mit starker Plasmaproteinbindung wie Phenylbutazon, Natriumsalicylat, Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Proteinbindung verdrängen.
• -Die gleichzeitige Gabe von oralem Etoposid und hoch dosiertem Ciclosporin (in Konzentrationen >2000 ng/ml) erhöht die AUC von Etoposid um 80% und vermindert die Gesamtclearance von Etoposid um 38%.
• -
• +Arzneimittel mit starker Plasmaproteinbindung wie Phenylbutazon, Natriumsalicylat oder Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Proteinbindung verdrängen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Antiepileptika und Etoposid kann aufgrund von pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu einer verringerten Anfallskontrolle führen.
• -Eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) kann zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) führen. Eine genaue Überwachung der INR wird daher empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Antiepileptika und Etoposid Fresenius kann aufgrund von pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu einer verringerten Anfallskontrolle führen.
• +Eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) kann zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) führen. Eine genaue Überwachung der INR wird empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Etoposid kann den Fötus schädigen. Die Verabreichung von Etoposid während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
• +Etoposid Fresenius kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische Erfahrungen liegen nicht vor. Die Verabreichung von Etoposid Fresenius während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
• -Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn sich die Patienten nach dem Ende der Behandlung Kinder wünschen. Da Etoposid die männliche Fruchtbarkeit verringern kann, kann vor Behandlungsbeginn die Konservierung von Spermien für eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden.
• +Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn sich die Patienten nach dem Ende der Behandlung Kinder wünschen. Da Etoposid die männliche Fruchtbarkeit verringern kann, kann vor Behandlungsbeginn die Spermakonservierung für eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden.
• -Vor der Behandlung mit Etoposid soll abgestillt werden.
• +Vor der Behandlung mit Etoposid Fresenius soll abgestillt werden.
• -Neoplasmen
• +Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Leukozytopenie (60-91%), Thrombozytopenie (28-41%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Myokardinfarkt und Arrhythmien.
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Leukopenie (91%), Neutropenie (88%, Grad 4: 37%), Thrombozytopenie (23%), Anämie (72%, <80 g/l: 19%).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Schwindel.
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Herz und Gefässe
• -Häufig: Blutdruckabfall.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Myokardinfarkt und Arrhythmien
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Blutdruckabfall, Phlebitis.
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Nausea und Erbrechen (31-41%), Anorexie (10-13%), Diarrhöe (1-13%).
• -Häufig: Stomatitis, Mukositis.
• -Selten: abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Dysphagie, Geschmacksstörungen.
• -Leber
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen (37%), Anorexie (16%), Mucositis (11%).
• +Häufig: Stomatitis, Obstipation, abdominale Schmerzen, Diarrhöe, Geschmacksstörungen.
• +Selten: Dysphagie.
• +Leber-und Gallenerkrankungen
• -Haut
• -Sehr häufig: reversibler Haarausfall (66%).
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (ein Fall mit tödlichem Ausgang), Hautpigmentierung, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria. Nach Strahlentherapie und nachfolgender Behandlung mit Etoposid trat bei einem Patienten im Bestrahlungsfeld eine entzündliche, juckende Hautrötung auf.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Selten: Fieber, Asthenie, Malaise.
• -Es wurde über lokale Gewebetoxizitäten nach Paravasation von Etoposid berichtet. Infiltration von Etoposid kann zu Schwellungen, Schmerzen, Zellulitis und Nekrosen inklusive Hautnekrosen führen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (33-44%).
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (ein Fall mit tödlichem Ausgang), Hautpigmentierung, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufigkeit nicht bekannt: Akutes Nierenversagen (wurde während der Post-Marketing Phase berichtet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Asthenie (39%), Unwohlsein (39%), Schüttelfrost (24%), Fieber (24%).
• +Es wurde über lokale Gewebetoxizitäten nach Paravasation von Etoposid Fresenius berichtet. Infiltration von Etoposid Fresenius kann zu Schwellungen, Schmerzen, Zellulitis und Nekrosen inklusive Hautnekrosen führen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Gesamtdosen von 2,4 bis 3,5 g Etoposid/m² i.v. über 3 Tage verteilt, haben zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität geführt
• -Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse verzeichnet werden.
• +Gesamtdosen von 2,4-3,5 g Etoposid/m2 i.v. über 3 Tage verteilt haben zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität geführt.
• +Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse erzielt werden.
• -ATC-Code: L01CB01
• -Etoposid (VP-16) ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Es hemmt die Topoisomerase II und blockiert den Zellzyklus im Stadium G2.
• -Etoposid ist experimentell gegen mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Die Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit resp. der Expositionsdauer abhängig zu sein. Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3–5 aufeinander folgenden Tagen erreicht.
• +ATC-Code
• +L01CB01
• +Wirkungsmechanismus
• +Etoposidphosphat wird in vivo durch Dephosphorylierung in die aktive Wirksubstanz Etoposid (VP-16) umgewandelt. Etoposid (VP-16) ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Es hemmt die Topoisomerase II und blockiert den Zellzyklus im Stadium G2. Etoposid ist experimentell gegen mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Die Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit resp. der Expositionsdauer abhängig zu sein. Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3-5 aufeinanderfolgenden Tagen erreicht.
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +
• -Bei intravenöser Verabreichung von Etoposid bestehen grosse intra- und interindividuelle Schwankungen bei den Parametern AUC und Cmax von Etoposid.
• +Absorption
• +Etoposidphosphat wird nach intravenöser Applikation rasch und vollständig im Plasma zu Etoposid hydrolysiert. Wie bei intravenöser Verabreichung von Etoposid bestehen grosse intra- und interindividuelle Schwankungen bei den Parametern AUC und Cmax von Etoposid.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 18 bis 29 Liter (7-17 l/m2). Die Plasmaproteinbindung (an Humanalbumin) liegt bei 97%. Die ZNS-Gängigkeit von Etoposid ist gering. Die Etoposid-Konzentrationen sind in normalem Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen, sind aber ähnlich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt.
• +Das Verteilungsvolumen von Etoposid liegt zwischen 18 und 29 l (zwischen 7 und 17 l/m2). Nur ein geringer Teil von Etoposid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke. Die Etoposidkonzentrationen sind im normalen Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen. Vergleichbare Konzentrationen finden sich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt. Die Plasmaproteinbindung (an Humanalbumin) liegt bei 97%.
• -Die Elimination erfolgt biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 3–12 Stunden. 56% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 45% der Dosis als unverändertes Etoposid, und 44% der Dosis mit den Faeces.
• +Die Elimination erfolgt biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 3-12 Stunden. 56% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 45% der Dosis als unverändertes Etoposid, und 44% der Dosis mit den Faeces.
• -Leberinsuffizienz
• +Leberinsuffizienz:
• -Niereninsuffizienz
• +Niereninsuffizienz:
• -Pädiatrie
• +Pädiatrie:
• +Da Etoposidphosphat nach intravenöser Gabe im Plasma schnell und vollständig zu Etoposid hydrolysiert wird, ist anzunehmen, dass die folgenden Angaben zu Etoposid auf Etoposidphosphat übertragen werden können:
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Keine Angaben.
• -Handhabung von Zytostatika
• +Handhabung von Zytostatika:
• -62997 (Swissmedic).
• +62'997(Swissmedic).
• -Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.
• +Fresenius Kabi (Schweiz) AG.
• -Mai 2015.
• +Mai 2019.