• +Es wird empfohlen, bei jeder Behandlung Handelsname und Chargennummer zu dokumentieren, um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen.
• -Die empfohlene Dosierung von Lemtrada sind 2 Behandlungszyklen mit 12 mg/Tag als intravenöse Infusion.
• +Die empfohlene Dosierung von Lemtrada sind 2 Behandlungszyklen oder mehr (höchstens jedoch 4 Zyklen) mit 12 mg/Tag als intravenöse Infusion.
• +Initialtherapie in 2 Zyklen:
• +Weitere Behandlungszyklen nach Bedarf:
• +Dritter und vierter Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg) mindestens 12 Monate nach dem jeweils vorhergehenden Behandlungszyklus, wenn der Patient bestimmte klinische oder radiologische Anzeichen von Krankheitsaktivität zeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie sowie über die Notwendigkeit von engmaschigen monatlichen Verlaufsuntersuchungen während der Therapie und über insgesamt 48 Monate nach der letzten Infusion informiert und aufgeklärt werden und diesem Vorgehen zustimmen.
• +Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie sowie über die Notwendigkeit von engmaschigen monatlichen Verlaufsuntersuchungen während der Therapie und über insgesamt 48 Monate nach der letzten Infusion des zweiten Behandlungszyklus mit Lemtrada informiert und aufgeklärt werden. Ausserdem müssen die Patienten diesem Vorgehen zustimmen. Wenn die Behandlung weiter fortgesetzt wird, ist es wichtig, auch die monatlichen Untersuchungen bis 48 Monate nach der letzten Infusion fortzuführen.
• -In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei etwa 1% der mit Lemtrada behandelten Patienten schwerwiegende Fälle von ITP beobachtet. In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), stärkere oder unregelmässige Menstruationsblutungen. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist. Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen.
• +In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei 12 (1%) der mit Lemtrada behandelten Patienten schwerwiegende Fälle von ITP beobachtet (entspricht einer Rate von 0,0047 Ereignissen pro Patient und Jahr).
• +In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), stärkere oder unregelmässige Menstruationsblutungen. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist. Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen.
• -In klinischen Studien zur MS wurden bei 0,3% der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-) Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 Fälle von Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle waren schwerwiegend ausgeprägt, wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.
• +In klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) wurden bei 6 (0,4%) der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-) Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 Fälle von Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle waren schwerwiegend ausgeprägt, wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.
• -In klinischen Studien zur MS wurden bei schätzungsweisen 36% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition autoimmune Schilddrüsenerkrankungen beobachtet. Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen, sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe, als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe, höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
• -Die beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen umfassten Fälle von Hyper- und Hypothyreose. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Schwerwiegende Ereignisse wurden bei <1% der Patienten beobachtet, wobei Morbus Basedow, Hyperthyreose und Hypothyreose bei mehr als 1 Patient auftraten. Bei den meisten Schilddrüsenereignissen erfolgte eine konventionelle medikamentöse Therapie. Allerdings benötigten einige Patienten eine operative Intervention.
• -Etwa 6% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelte eine Schilddrüsenerkrankung im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab und wurde ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.
• -Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests wie eine Bestimmung des Thyroideastimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden veranlasst werden.
• +In klinischen Studien zur MS wurden bei 36,8% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition endokrine Erkrankungen einschliesslich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen beobachtet; der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 6,1 Jahre (Maximum: 12 Jahre). Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen, sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe, als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe, höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
• +Die beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen umfassten Fälle von Hyper- und Hypothyreose. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Schwerwiegende endokrine Ereignisse wurden bei 4,4% der Patienten beobachtet, wobei Morbus Basedow, Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis und Struma bei mehr als 1 Patient auftraten. Bei den meisten Schilddrüsenereignissen erfolgte eine konventionelle medikamentöse Therapie. Allerdings benötigten einige Patienten eine operative Intervention.
• +Etwa 5% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelte eine Schilddrüsenerkrankung im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab und wurde ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.
• +Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests wie eine Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden veranlasst werden.
• -In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Diese umfassten häufig Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pyrexie, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Pyrexie, Urtikaria, Vorhofflimmern, Übelkeit, Beklemmungsgefühl im Brustbereich und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potentiell lebensbedrohlich.
• -Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor Beginn der Lemtrada-Infusion eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten, um IAR abzuschwächen. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor Infusion von Lemtrada in Betracht gezogen werden. In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Bei Auftreten von Infusionsreaktionen ist nach Bedarf eine geeignete symptomatische Therapie zu verabreichen. Werden die Infusionen nicht gut vertragen, kann die Infusionsdauer verlängert werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der i.v. Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten. Behandelnde Ärzte sollten die kardiologische Anamnese des Patienten kennen, da auch kardiale Symptome wie Tachykardie zu den infusionsassoziierten Reaktionen gehören. Medikamente und Ausrüstung zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerwiegender Reaktionen sollten verfügbar sein.
• +In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Die Inzidenz von IAR war im ersten Behandlungszyklus höher als in den nachfolgenden Zyklen. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum einschliesslich der Patienten, die weitere Behandlungszyklen erhielten, waren die häufigsten IAR Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pyrexie, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Kopfschmerzen sowie von Pyrexie, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Beklemmungsgefühl im Brustbereich und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potentiell lebensbedrohlich.
• +Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor Beginn der Lemtrada-Infusion eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten, um IAR abzuschwächen. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor Infusion von Lemtrada in Betracht gezogen werden.
• +In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Bei Auftreten von Infusionsreaktionen ist nach Bedarf eine geeignete symptomatische Therapie zu verabreichen. Werden die Infusionen nicht gut vertragen, kann die Infusionsdauer verlängert werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der i.v. Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten. Behandelnde Ärzte sollten die kardiologische Anamnese des Patienten kennen, da auch kardiale Symptome wie Tachykardie zu den infusionsassoziierten Reaktionen gehören. Medikamente und Ausrüstung zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerwiegender Reaktionen sollten verfügbar sein.
• -In kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren traten bei 71% der mit Lemtrada 12 mg im Vergleich zu 53% der mit Rebif® (Interferon beta-1a [IFNB-1a]) behandelten Patienten Infektionen auf. Die Infektionen waren vorwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Infektionen, die bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger zu beobachten waren als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten, waren Nasopharyngitis, Harnwegsinfekte, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Herpes simplex, Influenza und Bronchitis. Schwerwiegende Infektionen traten in kontrollierten klinischen Studien zur MS bei 2,7% der mit Lemtrada im Vergleich zu 1,0% der mit IFNB-1a behandelten Patienten auf. Unter Lemtrada wurden die folgenden schwerwiegenden Infektionen beobachtet: Appendizitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Die Dauer der Infektionen entsprach in der Regel ihrem typischen Verlauf und die Infektionen klangen nach konventioneller Therapie ab.
• +In kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren traten bei 71% der mit Lemtrada 12 mg im Vergleich zu 53% der mit Rebif® (Interferon beta-1a [IFNB-1a]) behandelten Patienten Infektionen auf. Die Infektionen waren vorwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• +Infektionen, die bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger zu beobachten waren als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten, waren Nasopharyngitis, Harnwegsinfekte, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Herpes simplex, Influenza und Bronchitis. Schwerwiegende Infektionen traten in kontrollierten klinischen Studien zur MS bei 2,7% der mit Lemtrada im Vergleich zu 1,0% der mit IFNB-1a behandelten Patienten auf. Unter Lemtrada wurden die folgenden schwerwiegenden Infektionen beobachtet: Appendizitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Die Dauer der Infektionen entsprach in der Regel ihrem typischen Verlauf und die Infektionen klangen nach konventioneller Therapie ab.
• +Die annualisierte Gesamtrate von Infektionen betrug 0,99 im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) nach der ersten Lemtrada-Exposition und 1,27 in den kontrollierten klinischen Studien.
• +
• -Die gepoolte Analyse von kontrollierten klinischen Studien ergab eine Sicherheitspopulation von insgesamt 1'188 mit Lemtrada (12 mg oder 24 mg) behandelten Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS), entsprechend einer Beobachtungsdauer von 2'363 Patientenjahren und einer medianen Beobachtungszeit von 24 Monaten.
• +Die gepoolte Analyse von kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) ergab eine Sicherheitspopulation von insgesamt 1'486 mit Lemtrada (12 mg oder 24 mg) behandelten Patienten, entsprechend einer Beobachtungsdauer von 8'635 Patientenjahren.
• -Die folgende Tabelle basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten bis Monat 24 von Patienten mit RRMS, die Lemtrada 12 mg/Tag bei Studienbeginn an 5 aufeinanderfolgenden Tagen und nach 12 Monaten an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten. Es sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten auftraten, nach MedDRA-SOC (Systemorganklasse gemäss Medical Dictionary of Regulatory Activities) und bevorzugter Bezeichnung (Preferred Term) aufgelistet.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus den Studien 1, 2 und 3, die bei ≥0,5% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten beobachtet wurden
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfekte Infektionen der unteren Atemwege, Herpes zoster, Gastroenteritis, oraler Herpes, orale Kandidose vulvovaginale Kandidose, Influenza, Ohrinfektion Zahninfektion, genitaler Herpes, Onychomykose, Pneumonitis
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie, Leukopenie Lymphadenopathie Immunthrombozytopenische Purpura, Thrombozytopenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits
• -Erkrankungen des Immunsystems Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
• -Endokrine Erkrankungen Morbus Basedow, Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis, Struma, positiver Schilddrüsenantikörpertest
• -Psychiatrische Erkrankungen Insomnie*, Angst Depression
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz* MS-Schub, Schwindelgefühl*, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Störung des Geschmacksempfindens Hyperästhesie, sensorische Störungen
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Konjunktivitis
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel
• -Herzerkrankungen Tachykardie*, Bradykardie, Palpitationen
• -Gefässerkrankungen Flushing* Hypotonie*, Hypertonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe*, Husten, Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen Engegefühl im Rachen, Schluckauf, Rachenreizung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit* Abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie*, Stomatitis Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Dysphagie
• -Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der Aspartat- aminotransferase Werte
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag*, Urtikaria*, Pruritus* Generalisierter Ausschlag*, Erythem, Ekchymose, Alopezie, Hyperhidrose, Akne Blasen, Nachtschweiss
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgien, Muskelschwäche, Arthralgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Nackenschmerzen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Proteinurie, Hämaturie
• +Die folgende Tabelle basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten von vier Studien: Aus Studie 1 und 2 lagen Daten bis Monat 24 von Patienten mit RRMS vor, die Lemtrada 12 mg/Tag bei Studienbeginn an 5 aufeinanderfolgenden Tagen und nach 12 Monaten an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten. In Studie 3 (CAMMS223) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht. Studie 4 (CAMMS03409) war eine nicht-kontrollierte Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit (4 zusätzliche Jahre) von Lemtrada bei Teilnehmern von Studie 1, 2 oder 3.
• +Es sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten auftraten, nach MedDRA-SOC (Systemorganklasse gemäss Medical Dictionary of Regulatory Activities) und bevorzugter Bezeichnung (Preferred Term, PT) aufgelistet.
• +Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus den Studien 1, 2, 3 und 4, die bei ≥0,5% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten beobachtet wurden
• +Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege (36,0%), Harnwegsinfekte (14,2%) Infektionen der unteren Atemwege, Herpes zoster, Gastroenteritis, oraler Herpes, orale Kandidose vulvovaginale Kandidose, Influenza, Ohrinfektion, Pneumonie, vaginale Infektionen Zahninfektion, Zahnabszess, Onychomykose, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Pilzinfektionen der Haut, Tonsillitis, akute Sinusitis, bakterielle Vaginose, Herpesvirusinfektion, Genitalherpes, Cellulitis, Pneumonitis
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Kutanes Papillom
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie (32,8%), Leukopenie (14,8%) Lymphadenopathie, immunthrombozytopenische Purpura, Thrombozytopenie, Zunahme der Leukozytenzahl, Anämie, Abnahme des Hämatokrits, Neutrophilie, Zunahme der Eosinophilenzahl, Monozytose, Zunahme der Lymphozytenzahl
• +Erkrankungen des Immunsystems Zytokin-Freisetzungs-Syndrom Überempfindlichkeit
• +Endokrine Erkrankungen Morbus Basedow (13,1%), Hyperthyreose (14,4%), Hypothyreose (14,1%) Autoimmunthyreoiditis, Struma, positiver Schilddrüsenantikörpertest
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstoerungen Verminderter Appetit
• +Psychiatrische Erkrankungen Insomnie*, Angst, Depression
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz* (46,4%) MS-Schub, Schwindelgefühl*, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Störung des Geschmacksempfindens Hyperästhesie, sensorische Störungen
• +Augenerkrankungen Konjunkivitis, endokrine Ophthalmopathie, verschwommenes Sehen Diplopie
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel Ohrenschmerzen
• +Herzerkrankungen Tachykardie* (10,8%) Bradykardie, Palpitationen
• +Gefässerkrankungen Flushing* (11,8%) Hypotonie*, Hypertonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe*, Husten, Epistaxis, Schluckauf, oropharyngeale Schmerzen Engegefühl im Rachen, Rachenreizung, Asthma, produktiver Husten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit* (18,0%) Abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie*, Stomatitis Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Mundtrockenheit, Dysphagie, gastrointestinale Störungen, Hämatochezie
• +Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der Aspartat-aminotransferase (AST), Anstieg der Alanin-aminotransferase (ALT)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria* (16,4%), Ausschlag* (50,1%), Pruritus* (18,6%), generalisierter Ausschlag* (13,2%) Erythem, Ekchymose, Alopezie, Hyperhidrose, Akne Blasen, Nachtschweiss, Hautläsionen, Schwellung des Gesichts, Ekzem, Dermatitis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgien, Muskelschwäche, Arthralgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Nackenschmerzen Muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, Beschwerden der Extremitäten
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Proteinurie, Hämaturie, Anstieg des Kreatinins im Blut, Leukozytenesterase-Nachweis im Urin positiv Nephrolithiasis, Ketonurie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie*, Erschöpfung* Beklemmungsgefühl im Brustbereich*, Schüttelfrost*, Schmerzen*, periphere Ödeme, Asthenie, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schmerzen an der Infusionsstelle
• -Untersuchungen Gewichtsabnahme
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Kontusionen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie* (37,5%), Erschöpfung* (11,3%), Schüttelfrost* (11,2%) Beklemmungsgefühl im Brustbereich*, Schmerzen*, periphere Ödeme, Asthenie, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schmerzen an der Infusionsstelle
• +Untersuchungen Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Abnahme der Erythrozytenzahl, Bakteriennachweis positiv, Abnahme des CD4/CD8-Verhältnisses, Anstieg der Glykämie, Anstieg des mittleren korpuskulären Erythrozytenvolumens (MCV)
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Kontusionen, infusionsassoziierte Reaktionen
• +Die Art sowie das Ausmass und die Schwere der unerwünschten Ereignisse waren in den Lemtrada-Behandlungsgruppen während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums auch derjenigen Patienten, die zusätzliche Behandlungszyklen erhielten, vergleichbar wie unter der Verum-Studienbehandlung in den kontrollierten Studien.
• +Bei den Patienten, die die Behandlung nach den kontrollierten klinischen Studien fortsetzten und die nach den beiden anfänglichen Behandlungszyklen kein weiteres Lemtrada erhalten hatten, war die Rate (Zahl der Ereignisse pro Patienten-Jahr) der meisten unerwünschten Wirkungen in den Jahren 3 bis 6 vergleichbar wie oder geringer als in den Jahren 1 und 2. Die Rate der thyreoidalen unerwünschten Wirkungen war im 3. Jahr am höchsten und ging danach wieder zurück.
• +Bei denjenigen Patienten, die im Rahmen der 4-jährigen Verlängerungsstudie zusätzliche Behandlungszyklen erhalten haben, war im Vergleich zu den Patienten ohne zusätzliche Behandlung ein nummerischer Unterschied beim geringen Gesamtrisiko für schwerwiegende Infektionen zu verzeichnen (Rate: 0,027 vs. 0,012). Es handelte sich um Infektionen verschiedener Organe und/oder durch verschiedene Erreger; hier war keine Tendenz zu erkennen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS wurde in 3 randomisierten, Bewerter-verblindeten klinischen Studien mit aktiver Vergleichsgruppe beurteilt.
• -Die Studien 1 und 2 (CAMMS323/CARE-MS I bei nicht vorbehandelten Patienten und CAMMS32400507/CARE-MS II bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die vorherige Behandlung) schlossen Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender MS ein, die in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens 2 klinische Schubereignisse hatten. Neurologische Untersuchungen erfolgten alle 12 Wochen sowie bei Verdacht auf einen Schub. Einmal jährlich erfolgte eine Beurteilung mittels MRT. Die Beobachtungsdauer betrug 2 Jahre. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert einer Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 12-mg-Gruppe) oder IFNB-1a 44 µg als dreimal wöchentliche s.c. Injektion zugeteilt. Studie 2 umfasste darüber hinaus einen explorativen Behandlungsarm mit Lemtrada 24 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 24-mg-Gruppe). Primäre Endpunkt der Studien 1 und 2 waren die über 2 Jahre berechnete jährliche Schubrate (ARR) und die Zeit bis zum Beginn einer anhaltenden Akkumulation von Behinderungen (SAD für engl. «Sustained Accumulation of Disability»), die definiert war als 6 Monate andauernder Anstieg des Punktwerts auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von einem Ausgangswert von ≥1,0 um mindestens 1 Punkt (bzw. bei Patienten mit einem EDSS-Ausgangswert von 0 um 1,5 Punkte).
• -Studie 1 (CAMMS323) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0-3,0 ein (n=376 für Lemtrada 12 mg und n=187 für IFNB-1a). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 33 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 2 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,0. Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten.
• -Nach 2 Jahren war die ARR bei den mit Lemtrada behandelten Patienten im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 55% verringert. Die über 6 Monate anhaltende Akkumulation von Behinderungen unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen: 8% der mit Lemtrada und 11% der mit IFNB-1a behandelten Patienten wiesen einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Scores auf. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS wurde in 3 randomisierten, Bewerter-verblindeten klinischen Studien mit aktiver Vergleichsgruppe sowie in einer nicht-kontrollierten, Bewerter-verblindeten Verlängerungsstudie bei MS-Patienten beurteilt.
• +Die Studien 1 und 2 (CAMMS323/CARE-MS I bei nicht vorbehandelten Patienten und CAMMS32400507/CARE-MS II bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die vorherige Behandlung) schlossen Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender MS ein, die in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens 2 klinische Schubereignisse hatten. Neurologische Untersuchungen erfolgten alle 12 Wochen sowie bei Verdacht auf einen Schub. Einmal jährlich erfolgte eine Beurteilung mittels MRT. Die Beobachtungsdauer betrug 2 Jahre. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert einer Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 12-mg-Gruppe) oder IFNB-1a 44 µg als dreimal wöchentliche s.c. Injektion zugeteilt. Studie 2 umfasste darüber hinaus einen explorativen Behandlungsarm mit Lemtrada 24 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 24-mg-Gruppe). Primäre Endpunkte der Studien 1 und 2 waren die über 2 Jahre berechnete jährliche Schubrate (ARR) und die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der Behinderung (CDW für engl. «Confirmed Disability Worsening»), welches definiert war als 6 Monate andauernder Anstieg des Punktwerts auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von einem Ausgangswert von ≥1,0 um mindestens 1 Punkt (bzw. bei Patienten mit einem EDSS-Ausgangswert von 0 um 1,5 Punkte).
• +Studie 1 (CAMMS323) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0-3,0 ein (n=376 für Lemtrada 12 mg und n=187 für IFNB-1a). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 33 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 2 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,0. Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie gegen ihre MS erhalten.
• +Nach 2 Jahren war die ARR bei den mit Lemtrada behandelten Patienten im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 55% verringert. Die über 6 Monate anhaltende bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen: 8% der mit Lemtrada und 11% der mit IFNB-1a behandelten Patienten wiesen einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Scores auf. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
• -Behinderung (SAD ≥6 Monate; koprimärer Endpunkt)2
• -Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen SAD (95%-KI) 8,00 (5,66; 11,24) 11,12 (7,32; 16,71)
• +Behinderung (CDW ≥6 Monate; koprimärer Endpunkt)2
• +Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen CDW (95%-KI) 8,00 (5,66; 11,24) 11,12 (7,32; 16,71)
• -Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Brain Parenchymal Fraction sind die medianen Änderungen angegeben.
• -1 Koprimärer Endpunkt: ARR und SAD. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.
• -2 Die Zeit bis zum Auftreten von SAD war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• +Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben, ermittelt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Gehirn-Parenchym-Fraktion sind die medianen Änderungen angegeben.
• +1 Koprimärer Endpunkt: ARR und CDW. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.
• +2 Die Zeit bis zum Auftreten von CDW war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• -Die ARR war bei den mit 12 mg Lemtrada behandelten Patienten über den Zeitraum von 2 Jahren im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 49% reduziert. Darüber hinaus erzielte die Behandlung mit Lemtrada im Vergleich zu IFNB-1a über 2 Jahre eine signifikante Reduktion des Risikos für eine 6 Monate anhaltende SAD um 42%. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Änderung des EDSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert und MRT-Parameter. Bei den mit Lemtrada behandelten Patienten kam es über den Zeitraum von 2 Jahren zu einer signifikanten Reduktion des mittleren EDSS-Scores, während der mittlere EDSS-Score bei den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant gegenüber dem Ausgangswert anstieg. Die mit Lemtrada behandelten Patienten hatten eine 2,6mal höhere Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende Reduktion von Behinderungen (SRD für engl. «Sustained Reduction in Disability») als die mit IFNB-1a behandelten Patienten. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
• +Die ARR war bei den mit 12 mg Lemtrada behandelten Patienten über den Zeitraum von 2 Jahren im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 49% reduziert. Darüber hinaus erzielte die Behandlung mit Lemtrada im Vergleich zu IFNB-1a über 2 Jahre eine signifikante Reduktion des Risikos für eine 6 Monate anhaltende CDW um 42%. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Änderung des EDSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert und MRT-Parameter. Bei den mit Lemtrada behandelten Patienten kam es über den Zeitraum von 2 Jahren zu einer signifikanten Reduktion des mittleren EDSS-Scores, während der mittlere EDSS-Score bei den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant gegenüber dem Ausgangswert anstieg. Die mit Lemtrada behandelten Patienten hatten eine 2,6mal höhere Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende bestätige Verbesserung der Behinderung (CDI für engl. «Confirmed Disability Improvement») als die mit IFNB-1a behandelten Patienten. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
• -Behinderung (SAD ≥6 Monate; koprimärer Endpunkt)2
• -Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen SAD (95%-KI) 12,71 (9,89; 16,27) 21,13 (15,95; 27,68)
• +Behinderung (CDW ≥6 Monate; koprimärer Endpunkt)2
• +Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen CDW (95%-KI) 12,71 (9,89; 16,27) 21,13 (15,95; 27,68)
• -Schätzer (95%-KI) -0,17 (-0,29; -0,05) 0,24 (0,07; 0,41)
• +(95%-KI) -0,17 (-0,29; -0,05) 0,24 (0,07; 0,41)
• -Anhaltende Reduktion von Behinderungen (SRD)
• -Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen SRD (95%-KI) 28,82 (24,18; 34,13) 12,93 (8,34; 19,77)
• +Bestätigte Verbesserung der Behinderung (CDI)
• +Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen CDI (95%-KI) 28,82 (24,18; 34,13) 12,93 (8,34; 19,77)
• -Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Hirnatrophie sind die medianen Änderungen angegeben.
• -1 Koprimärer Endpunkt: ARR und SAD. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.
• -2 Die Zeit bis zum Auftreten von SAD war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• -Abbildung 1: Zeit bis zu einer über 6 Monate anhaltenden Akkumulation von Behinderungen in Studie 2
• +Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben, ermittelt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Hirnatrophie sind die medianen Änderungen angegeben.
• +1 Koprimärer Endpunkt: ARR und CDW. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.
• +2 Die bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• +Abbildung 1: Zeit bis zu einer über 6 Monate anhaltenden bestätigten Verschlechterung der Behinderung in Studie 2
• -Die Zeit bis zum Einsetzen einer anhaltenden Reduktion des Behinderungsgrades (Sustained Reduction of Disability, SRD) war definiert als Rückgang um mindestens einen Punkt auf der EDSS ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥2, der über mindestens 6 Monate anhielt. SRD ist eine Messgrösse für eine anhaltende Verbesserung von Behinderungen. Insgesamt 29% der mit Lemtrada behandelten Patienten erreichten einen SRD in Studie 2, während 13% der mit subkutan verabreichtem IFNB-1a behandelten Patienten diesen Endpunkt erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0002).
• -Studie 3 (Phase-2-Studie CAMMS223) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 5 Jahren. Die Patienten wiesen bei ihrem Einschluss in die Studie einen EDSS-Score von 0-3,0, mindestens 2 klinische MS-Episoden in den vorangegangenen 2 Jahren und ≥1 Gadolinium-anreichernde Läsion auf. Sie hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag (n=108) oder 24 mg/Tag (n=108), jeweils als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12, oder s.c. IFNB-1a 44 µg (n=107) dreimal wöchentlich über 3 Jahre. Sechsundvierzig Patienten erhielten nach 24 Monaten einen dritten 3-tägigen Behandlungszyklus mit Lemtrada 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag.
• -Nach 3 Jahren hatte Lemtrada das Risiko für eine 6-monatige SAD im Vergleich zu IFNB-1a um 76% (Hazard Ratio: 0,24 [95%-KI: 0,110; 0,545]; p<0,0006) und die ARR um 67% verringert (relatives Risiko: 0,33 [95%-KI: 0,196; 0,552]; p<0,0001). Alemtuzumab 12 mg/Tag war über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren mit signifikant niedrigeren Punktwerten im EDSS-Score (Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) verbunden als IFNB-1a (p<0,0001).
• +Die bestätigte Verbesserung der Behinderung (CDI – «Confirmed Disability Improvement») war definiert als Rückgang um mindestens einen Punkt auf der EDSS ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥2, der über mindestens 6 Monate anhielt. SRD ist eine Messgrösse für eine anhaltende Verbesserung von Behinderungen. Insgesamt 29% der mit Lemtrada behandelten Patienten erreichten einen SRD in Studie 2, während 13% der mit subkutan verabreichtem IFNB-1a behandelten Patienten diesen Endpunkt erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0002).
• +Studie 3 (Phase-2-Studie CAMMS223) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren. Die Patienten wiesen bei ihrem Einschluss in die Studie einen EDSS-Score von 0-3,0, mindestens 2 klinische MS-Episoden in den vorangegangenen 2 Jahren und ≥1 Gadolinium-anreichernde Läsion auf. Sie hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag (n=108) oder 24 mg/Tag (n=108), jeweils als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12, oder s.c. IFNB-1a 44 µg (n=107) dreimal wöchentlich über 3 Jahre. Sechsundvierzig Patienten erhielten nach 24 Monaten einen dritten 3-tägigen Behandlungszyklus mit Lemtrada 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag.
• +Nach 3 Jahren hatte Lemtrada das Risiko für eine 6-monatige CDW im Vergleich zu IFNB-1a um 76% (Hazard Ratio: 0,24 [95%-KI: 0,110; 0,545]; p<0,0006) und die ARR um 67% verringert (relatives Risiko: 0,33 [95%-KI: 0,196; 0,552]; p<0,0001). Alemtuzumab 12 mg/Tag war über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren mit signifikant niedrigeren Punktwerten im EDSS-Score (Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) verbunden als IFNB-1a (p<0,0001).
• +Studie 4 (CAMMS03409) war eine offene, Bewerter-verblindete, multizentrische Verlängerungsstudie der Phase III zur Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS, die zuvor an Studie 1, 2 oder 3 (Phase-III- und -II-Vorgängerstudien) teilgenommen hatten. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden damit über einen medianen Zeitraum von 6 Jahren untersucht, seit Aufnahme der Patienten in Studie 1 und 2 gerechnet.
• +In Studie 4 konnten die Patienten einen zusätzlichen Behandlungszyklus mit Lemtrada erhalten, wenn sie mindestens eins der folgenden Kriterien erfüllten:
• +a.hatten mindestens einen klinischen Schub erlitten
• +b.hatten innerhalb eines Jahres mindestens zwei einschlägige Läsionen im Gehirn oder Rückenmark laut Bildgebung (MRT) entwickelt, definiert durch die folgenden Aspekte:• Gadolinium-anreichernde Läsion(en) (generell ≥3 mm in jeder Dimension)• Neu aufgetretene oder vergrösserte Läsionen in der T2-Gewichtung (generell ≥3 mm in jeder Dimension oder Vergrösserung um ≥3 mm)
• +Zusätzliche Behandlungszyklen mit Lemtrada wurden in Dosen von 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg) mindestens 12 Monate nach dem jeweils vorhergehenden Lemtrada-Behandlungszyklus verabreicht.
• +Von den Patienten, die in Studie 1 und 2 mit Lemtrada 12 mg behandelt wurden, nahmen 91,8% an Studie 4 teil. Hiervon wiederum schlossen 82,7% die Studie vollständig ab. Von den Patienten, die in den Studien 1 und 2 anfänglich mit Lemtrada 12 mg/Tag behandelt und in die Studie 4 aufgenommen worden waren, erhielt ungefähr die Hälfte (51,2%) im gesamten Beobachtungszeitraum von 6 Jahren nur die ersten 2 Lemtrada-Behandlungszyklen und keinerlei weitere krankheitsmodifizierende Therapie.
• +In den 6 Jahren ab der ersten Lemtrada-Gabe wurden bei den Patienten, die an der Nachbeobachtung teilnahmen, Raten von MS-Schüben, sich entwickelnden Hirnläsionen im MRT und Hirnvolumenverlust ermittelt, die sich mit den Behandlungseffekten von Lemtrada in den Studien 1 und 2 deckten, bei mehrheitlich stabilen oder verbesserten Scores für den Grad der Behinderung. Die Patienten, die anfänglich in Studie 1 und 2 mit Lemtrada behandelt wurden, einschliesslich derer, die an der Nachbeobachtung im Rahmen von Studie 4 teilnahmen, hatten jährliche Schubraten (ARR) von 0,17 bzw. 0,23; hierbei hatten 22,3% bzw. 29,7% der Patienten aus Studie 1 und 2 eine bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) und 32,7% und 42,5% eine bestätigte Verbesserung der Behinderung (CDI). Bei den Patienten, die einen oder mehrere zusätzliche Lemtrada-Behandlungszyklen erhalten hatten, waren im Vergleich zum jeweiligen Vorjahr Verbesserungen der Schubrate, der MRT-Aktivität und der mittleren Behinderungs-Scores nach einer ersten oder zweiten zusätzlichen Behandlung (Zyklus 3 bzw. 4) zu verzeichnen. Da jedoch die Studie 4 offen und nicht-kontrolliert angelegt war, sind die Ergebnisse dieser Studie nicht geeignet, einen definitiven Nachweis der Wirksamkeit zu erbringen.
• +Nutzen und Risiken von 5 oder mehr Behandlungszyklen wurden bisher nicht untersucht.
• +
• -Wie bei allen therapeutisch verabreichten Proteinen besteht ein Potential für immunogene Wirkungen. Die Daten spiegeln den prozentualen Anteil der Patienten wider, deren Untersuchungsergebnisse als positiv für Anti-Alemtuzumab-Antikörper bewertet wurden (gemessen mittels Enzyme-linked-immumosorbent-Assay [ELISA] und bestätigt mittels kompetitivem Bindungsassay). Positiv getestete Proben wurden mittels Durchflusszytometrie weiter auf Anzeichen einer In-vitro-Hemmung untersucht. In den kontrollierten klinischen Studien zur MS erfolgten Blutentnahmen für die Bestimmung von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern im Serum 1, 3 und 12 Monate nach jedem Behandlungszyklus. Etwa 85% der mit Lemtrada behandelten Patienten wurden im Verlauf der Studie positiv auf Anti-Alemtuzumab-Antikörper getestet und 92% dieser Patienten wurden auch positiv auf Antikörper getestet, die in vitro die Bindung von Lemtrada hemmten. Wenn Anti-Alemtuzumab-Antikörper nachweisbar waren, so bildeten sich diese bis 15 Monate nach der ersten Exposition aus. Es bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern bzw. hemmenden Anti-Alemtuzumab-Antikörpern und einer verminderten Wirksamkeit, oder dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen einschliesslich von infusionsassoziierter Reaktionen.
• +Wie bei allen therapeutisch verabreichten Proteinen besteht ein Potential für immunogene Wirkungen. Die Daten spiegeln den prozentualen Anteil der Patienten wider, deren Untersuchungsergebnisse als positiv für Anti-Alemtuzumab-Antikörper bewertet wurden (gemessen mittels Enzyme-linked-immumosorbent-Assay [ELISA] und bestätigt mittels kompetitivem Bindungsassay). Positiv getestete Proben wurden mittels Durchflusszytometrie weiter auf Anzeichen einer In-vitro-Hemmung untersucht. In den kontrollierten klinischen Studien zur MS erfolgten Blutentnahmen für die Bestimmung von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern im Serum 1, 3 und 12 Monate nach jedem Behandlungszyklus. Etwa 85% der mit Lemtrada behandelten Patienten wurden im Verlauf der Studie positiv auf Anti-Alemtuzumab-Antikörper getestet und >90% dieser Patienten wurden auch positiv auf Antikörper getestet, die in vitro die Bindung von Lemtrada hemmten. Wenn Anti-Alemtuzumab-Antikörper nachweisbar waren, so bildeten sich diese bis 15 Monate nach der ersten Exposition aus. Während zwei Behandlungszyklen bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern bzw. hemmenden Anti-Alemtuzumab-Antikörpern und einer verminderten Wirksamkeit, oder dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen einschliesslich von infusionsassoziierten Reaktionen. Hohe Titer von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern wurden bei einigen Patienten beobachtet und waren mit einer unvollständigen Lymphozytendepletion im Anschluss an einen dritten oder vierten Behandlungszyklus assoziiert. Es waren jedoch keine Auswirkungen der Anti-Alemtuzumab-Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Lemtrada zu erkennen.
• +Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -sanofiaventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• -Januar 2018.
• +April 2018.