• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten: Lactosum monohydricum, excipiens pro compressso obducto.
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).
• +Hilfsstoffe:
• +Filmtabletten
• +Lactosum monohydricum, excipiens pro compressso obducto.
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).
• -·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen und Unerwünschte Wirkungen – sollte Voriconazol Sandoz primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• +·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol Sandoz primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• -Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Voriconazol Sandoz muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.
• +Voriconazol Sandoz muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.
• -Voriconazol Sandoz darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten).
• -Voriconazol Sandoz darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten).
• +Voriconazol Sandoz darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• +Voriconazol Sandoz darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• -Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (s. Klinische Wirksamkeit). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (s. Pharmakokinetik).
• +Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Präklinische Daten).
• +Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen) wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• +Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• -Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• +Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• +Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• +Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• +Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Sandoz zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Sandoz zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe Interaktionen). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. Interaktionen); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• -Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):
• +Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. «Interaktionen»):
• -·Sirolimus.
• +·Sirolimus
• -Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe Eigenschaften/Wirkungen ‒ Sicherheitspharmakodynamische Studien). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• +Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»/« Sicherheitspharmakodynamik»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• -Haut
• -In klinischen Studien wurden häufig Hautreaktionen beobachtet, in seltenen Fällen auch schwere Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• -Ausserdem wurde unter Therapie mit Voriconazol über Photosensitivität bzw. Phototoxizität sowie über Fälle von Pseudoporphyrie berichtet. Patienten sollten instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol intensive bzw. längere, direkte UV-Exposition zu meiden und entsprechende Schutzmassnahmen wie Bekleidung und Sonnenschutzmittel anzuwenden. Bei Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis neu beurteilt werden.
• -Darüber hinaus wurden bei einer Therapiedauer >6 Monate Plattenepithelkarzinome der Haut beobachtet, darunter 2 Fälle bei Kindern unter 12 Jahren. Im Allgemeinen traten diese Tumore bei Patienten auf, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren (z.B. Immunsuppression) sowie frühere Phototoxizitätsreaktionen hatten oder aktinische Keratosen aufwiesen. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen, selten mit letalem Ausgang. In Einzelfällen wurde auch über maligne Melanome berichtet. Es liegen Berichte vor, dass prämaligne Veränderungen (wie aktinische Keratosen) nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren.
• -Patienten unter Langzeittherapie sollten daher dermatologisch überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren oder bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Wenn ein Patient Hautläsionen entwickelt, die ein Plattenepithelkarzinom oder ein Melanom vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden. Bei der Einleitung einer Voriconazol-Therapie sollten maligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden.
• +Photosensitivität/Phototoxizität
• +Patienten sollten instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol intensive bzw. längere, direkte UV-Exposition zu meiden und entsprechende Schutzmassnahmen wie Bekleidung und Sonnenschutzmittel anzuwenden, da unter Therapie mit Voriconazol über Photosensitivität bzw. Phototoxizität berichtet wurde sowie über unerwünschte dermatologische Wirkungen, welche mit einer Phototoxizität in Verbindung stehen können (z.B. Pseudoporphyrie, Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes). Bei Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine dermatologische Abklärung erfolgen und das Nutzen-Risiko-Verhältnis neu beurteilt werden.
• +Maligne Hautveränderungen
• +Bei einer Therapiedauer >6 Monate wurden Plattenepithelkarzinome der Haut beobachtet, darunter 2 Fälle bei Kindern unter 12 Jahren. Im Allgemeinen traten diese Tumore bei Patienten auf, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren (z.B. Immunsuppression) sowie frühere Phototoxizitätsreaktionen hatten oder aktinische Keratosen aufwiesen. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen, selten mit letalem Ausgang. In Einzelfällen wurde auch über maligne Melanome berichtet. Es liegen Berichte vor, dass prämaligne Veränderungen (wie aktinische Keratosen) nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren.
• +Auch aufgrund dieses Risikos sollte ein strikter UV-Schutz eingehalten und Patienten unter Voriconazol-Therapie dermatologisch überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren oder bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Wenn ein Patient Hautläsionen entwickelt, die ein Plattenepithelkarzinom oder ein Melanom vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden. Bei der Einleitung einer Voriconazol-Therapie sollten maligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden.
• +Andere schwere Hautreaktionen
• +In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• +
• -Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamische Studien). In den klinischen Studien berichteten bis zu 30% der Patienten über vorübergehende Effekte wie Verschwommensehen, Veränderungen des Farbsehens, Photophobie oder eine veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung. Diese Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• +Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»/Sicherheitspharmakodynamik). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• -In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 13,4% (200/1493) der Behandelten zu klinisch relevanten Transaminasenerhöhungen. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• -Gelegentlich wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.
• +In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3× upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• +Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.
• +Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.
• +Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.
• +
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe Interaktionen). Zu höheren Dosen siehe Kontraindikationen.
• +Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Interaktionen). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe Interaktionen). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• +Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe Interaktionen). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe Interaktionen). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• -Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (s. Interaktionen). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• +Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• -Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (s. Interaktionen).
• +Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Kombinierte hormonale KontrazeptivaOmeprazolPhenytoinRifabutinAntiretrovirale WirkstoffeEfavirenzIndinavir und andere HIV-Protease-HemmerNNRTIRitonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel):CarbamazepinJohanniskrautPhenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate)Rifampicin CYP3A4 Substrate:BenzodiazepineCiclosporinErgot-AlkaloideEverolimusMethadonKurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl)Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon)QTc verlängernde WirkstoffeSirolimusStatineTacrolimusVinca-Alkaloide
• - CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel):CimetidinFluconazolMakrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate:NSARSulfonylharnstoffeOrale Antikoagulantien
• +Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Omeprazol Phenytoin Rifabutin Antiretrovirale Wirkstoffe Efavirenz Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer NNRTI Ritonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel): Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate) Rifampicin CYP3A4 Substrate: Benzodiazepine Ciclosporin Ergot-Alkaloide Everolimus Methadon Kurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl) Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon) QTc verlängernde Wirkstoffe Sirolimus Statine Tacrolimus Vinca-Alkaloide
• + CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel): Cimetidin Fluconazol Makrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate: NSAR Sulfonylharnstoffe Orale Antikoagulantien
• -Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• +Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch Kontraindikationen):
• +Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»):
• -Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCτ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCτ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30–100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• +Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30–100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• -Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0,1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• +Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung).
• -Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse).
• -Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie).
• -Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität).
• +Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)
• +Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)
• +Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)
• +Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)
• -Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (s. Präklinische Daten). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Sicherheitsprofil von Voriconazol wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1655 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden. Insgesamt erhielten 561 Patienten Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten über mehr als 6 Monate.
• -Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und periphere Ödeme. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
• -Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: Häufigkeit kann nicht genau angegeben werden, da auf Spontanmeldungen aus der Post-Marketing-Surveillance beruhend.
• -Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Infektionen
• +Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden. Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe.
• +Alter, Geschlecht oder Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.
• +Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der
• +Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• +Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Leukopenie, Panzytopenie.
• -Gelegentlich: Eosinophilie, Lymphadenopathie, Myelosuppression, Agranulozytose, Verbrauchskoagulopathie.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen, Quincke-Ödem, Zungenödem, anaphylaktoide Reaktion.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.
• -Selten: Hyperthyreose, Hypothyreose.
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie.
• -Gelegentlich: Hypercholesterinämie.
• -Nicht bekannt: Hyponatriämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Ängstlichkeit, Unruhe, Depressionen, Verwirrtheit, Halluzinationen.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12,1%).
• -Häufig: Benommenheit, Tremor, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Nystagmus, Ataxie, Synkope, Hirnödem, muskulärer Hypertonus.
• -Selten: Schläfrigkeit während der Infusion, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Krampfanfall, extrapyramidal motorisches Syndrom, Encephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom, okulogyre Krisen, hepatisches Koma.
• -Augen
• -Sehr häufig: Sehstörungen (21,9%) ‒ einschliesslich veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung, Verschwommensehen, Veränderung des Farbsehens oder Photophobie.
• -Gelegentlich: Diplopie, Blepharitis, Skleritis, Optikusneuritis, Papillenödem.
• -Selten: Hornhauttrübungen, Netzhautblutungen, N.-opticus-Atrophie.
• -Ohr und Innenohr
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Selten: Hypakusis, Tinnitus.
• -Herz
• -Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofarrhythmien, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern.
• -Selten: Überleitungsstörungen, kompletter AV-Block, Knotenarrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes.
• -Gefässe
• -Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis.
• -Selten: Lymphangitis.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Respiratory Distress-Syndrom, Lungenödem.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Sehr häufig: Erbrechen (16,3%), Übelkeit (14,2%), Diarrhoe (13,5%).
• -Häufig: Bauchschmerzen, Cheilitis, Gastroenteritis.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, Gingivitis, Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Peritonitis.
• -Selten: Pseudomembranöse Colitis.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin), Ikterus, cholestatischer Ikterus.
• -Gelegentlich: Cholecystitis, Cholelithiasis, Lebervergrösserung, Hepatitis, Leberversagen.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.
• +Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.
• +Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene Zunge).
• +Selten: anaphylaktoide Reaktion.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.
• +Selten: Hyperthyreose.
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.
• +Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus, Synkope.
• +Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem, extrapyramidale Störungen.
• +Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.
• +Augenerkrankungen
• +Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie, verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.
• +Häufig: Retinablutungen.
• +Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere Erkrankungen des n. opticus.
• +Selten: Hornhauttrübungen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.
• +Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, Kammerflimmern.
• +Selten: kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypotonie, (Thrombo-) Phlebitis.
• +Gelegentlich: Lymphangitis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Übelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).
• +Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.
• +Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis, Peritonitis.
• +Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• +Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin).
• +Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.
• +Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.
• -Haut
• -Sehr häufig: Hautausschlag (16.7%).
• -Häufig: Maculopapulöses Exanthem, Pruritus, vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut, Alopezie, exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem, Purpura.
• -Gelegentlich: Arzneimittelexanthem, Ekzem, Urtikaria, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Selten: Diskoider Lupus erythematodes, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut.
• -Muskelskelettsystem
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%).
• +Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.
• +Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie, Psoriasis.
• +Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, kutaner Lupus erythematodes.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Niere und Harnwege
• -Häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel, Hämaturie, akutes Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Harnstoffwerte im Blut, Albuminurie, Nephritis.
• -Selten: Nierentubulusnekrose.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.
• +Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.
• -Sehr häufig: Fieber (21.4%), periphere Ödeme (11.2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, Grippesymptome.
• +Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.
• +Gelegentlich: Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung.
• -Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 285 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht, welche im Rahmen von pharmakokinetischen Studien (127 pädiatrische Patienten) und Compassionate use Programmen (158 Kinder) mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Bei 22 Patienten im Alter unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
• -Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten.
• +Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169 Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren) untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183) manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use-Programmen mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).
• -Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate.
• +Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
• -Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom- P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• +Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp. (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• +Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp. (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• -Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• +Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• -Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten
• -61 Kinder im Alter von 9 Monaten bis zu 15 Jahren mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion, wurden mit Voriconazol behandelt. Darunter waren 34 Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren und 20 Patienten zwischen 12 und 15 Jahren.
• -Bei der Mehrzahl (57/61) waren vorangegangene Antimykotika-Therapien erfolglos. Therapiestudien schlossen fünf Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren ein, die anderen Patienten erhielten Voriconazol im Rahmen des «compassionate use»-Programms. Grunderkrankungen bei diesen Patienten waren maligne hämatologische Erkrankungen und aplastische Anämien (27 Patienten) sowie chronische granulomatöse Erkrankungen (14 Patienten). Als häufigste Pilzinfektion wurde eine Aspergillose behandelt (43/61; 70%).
• -Sicherheitspharmakodynamische Studien
• +Pädiatrische Population
• +In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.
• +Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).
• +Sicherheitspharmakodynamik
• -Der Einfluss von Voriconazol auf die visuelle Funktion wurde darüber hinaus im Rahmen einer Langzeittherapie (Median 169 Tage, Bereich 5–353 Tage) bei Patienten mit Paracoccidioidomykose untersucht. Voriconazol hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbsehen und Kontrastempfindlichkeit. Es fanden sich keine Zeichen einer retinalen Toxizität. Jedoch wurden bei 17 von 35 mit Voriconazol behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen an den Augen beobachtet. Diese Effekte traten meist während der ersten Therapiewoche auf, bildeten sich unter fortgesetzter Voriconazolbehandlung zurück und führten nicht zu einem Therapieabbruch.
• +In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).
• -Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1–2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85–90% (Bereich etwa 60–100%). Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
• +Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1–2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85–90% (Bereich etwa 60–100%).
• +Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12‒<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12‒<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung und Anwendung»).
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -30 9,0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml(1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
• +30 9,0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
• -Zur Kompatibilität von Voriconazol Sandoz mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe Inkompatibilitäten) vor.
• +Zur Kompatibilität von Voriconazol Sandoz mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.
• -August 2015.
• +Juni 2016.