• -Die Inhalation hoher Dosen von beta2-adrenergen Agonisten kann zu einem Anstieg der Plasmaglukose führen. Bei Diabetikern ist der Plasmaglukosewert daher zu Beginn der Behandlung mit Ultibro Breezhaler intensiv zu beobachten. In klinischen Studien war der Anteil der Patienten mit klinisch feststellbaren Veränderungen des Blutzuckerwerts bei Anwendung von Ultibro Breezhaler höher (4.1%) als in der Placebogruppe (2.3%). Ultibro Breezhaler wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert war.
• +Die Inhalation hoher Dosen von beta2-adrenergen Agonisten kann zu einem Anstieg der Plasmaglukose führen. Bei Diabetikern ist der Plasmaglukosewert daher zu Beginn der Behandlung mit Ultibro Breezhaler intensiv zu beobachten. In klinischen Langzeitstudien ([ENLIGHTEN] und [RADIATE]) war der Anteil der Patienten mit klinisch feststellbaren Veränderungen des Blutzuckerwerts bei Anwendung von Ultibro Breezhaler höher (4.9%) als in der Placebogruppe (2.7%). Ultibro Breezhaler wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert war.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Arzneimittelinteraktion mit Ultibro Breezhaler durchgeführt. Die Angaben in Bezug auf das mögliche Auftreten von Interaktionen bei Anwendung von Ultibro Breezhaler beruhen auf der Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen bei Anwendung seiner beiden Bestandteile.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Arzneimittelinteraktion mit Ultibro Breezhaler durchgeführt. Die Angaben in Bezug auf das mögliche Auftreten von Interaktionen bei Anwendung von Ultibro Breezhaler beruhen auf der Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen bei Anwendung seiner beiden Monotherapie-Bestandteile.
• -Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine begleitende Anwendung nicht empfohlen wird:
• -In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei der Ratte wurden mit Ultibro Breezhaler in keiner Dosisstufe Auswirkungen auf den Embryo bzw. den Fetus festgestellt. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. Nach Verabreichung an Kaninchen ergaben sich für Indacaterol Anzeichen auf Reproduktionstoxizität in Form einer erhöhten Inzidenz einer Skelettveränderung (siehe «Präklinische Daten»). Glycopyrronium war nach inhalativer Verabreichung an Ratten oder Kaninchen nicht teratogen (siehe «Präklinik»). Bei Gebärenden, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, waren die umbilikalen Plasmakonzentrationen von Glycopyrroniumbromid 86 Minuten nach einer intramuskulären Einzelinjektion von 0.006 mg/kg niedrig.
• +In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei der Ratte wurden mit Ultibro Breezhaler in keiner Dosisstufe Auswirkungen auf den Embryo bzw. den Fetus festgestellt. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. Nach Verabreichung an Kaninchen ergaben sich für Indacaterol Anzeichen auf Reproduktionstoxizität in Form einer erhöhten Inzidenz einer Skelettveränderung (siehe «Präklinische Daten»). Glycopyrronium war nach inhalativer Verabreichung an Ratten oder Kaninchen nicht teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Bei Gebärenden, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, waren die umbilikalen Plasmakonzentrationen von Glycopyrroniumbromid 86 Minuten nach einer intramuskulären Einzelinjektion von 0.006 mg/kg niedrig.
• -Das Sicherheitsprofil ist von typischen anticholinergen und beta-adrenergen Symptomen in Zusammenhang mit den Einzelbestandteilen der Kombination geprägt. Andere am häufigsten auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit dem Arzneimittelpräparat (gemeldete Häufigkeit ≥3% und häufiger als in der Placebogruppe) waren Husten und Schmerzen im Mund-Rachenraum (einschliesslich einer Rachenreizung).
• +Das Sicherheitsprofil ist von typischen anticholinergen und beta-adrenergen Symptomen in Zusammenhang mit den Einzelbestandteilen der Kombination geprägt. Andere am häufigsten auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit dem Arzneimittelpräparat (Häufigkeit ≥3% und häufiger als in der Placebogruppe) waren Kopfschmerzen, Husten und Nasopharyngitis.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den ersten 6 Monaten zweier gepoolter Phase-III-Pivotstudien mit einer Dauer von 6 bzw. 12 Monaten auftraten, sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt (Hauptdatenbank mit 6-Monats-Sicherheitsdaten). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Systemorganklasse nach Häufigkeit basierend auf dem Ultibro Breezhaler Behandlungsarm angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsklasse in der Reihenfolge nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkungen auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich isolierter Fälle.
• -Ultibro Breezhaler hatte ähnliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zur Folge wie die Einzelbestandteile. Da Ultibro Breezhaler Indacaterol und Glycopyrronium enthält, sind Art und Schwere der mit jedem Einzelbestandteil assoziierten unerwünschten Reaktionen unter Umständen auch bei Anwendung der Kombination zu erwarten.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung von Ultibro Breezhaler in zwei placebokontrollierten klinischen Studien.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde anhand eines Pools von 3 placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III mit einer Laufzeit von 6 und 12 Monaten ermittelt. Für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung gilt auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III): «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Ultibro Breezhaler hatte ähnliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zur Folge wie die Monotherapien. Da Ultibro Breezhaler Indacaterol und Glycopyrronium enthält, sind Art und Schwere der mit jedem Einzelbestandteil assoziierten unerwünschten Reaktionen unter Umständen auch bei Anwendung der Kombination zu erwarten.
• +Die kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier (%) von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen in Woche 52 (placebokontrollierter COPD Pool)
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (16.96%).
• -Gelegentlich: Hypersensitivität.
• +Häufig: Hypersensitivität.
• -Gelegentlich: Diabetes mellitus und Hyperglykämie.
• +Häufig: Hyperglykämie und diabetes mellitus.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• +Selten: Parästhesie.
• -Gelegentlich: Epistaxis.
• +Gelegentlich: Epistaxis, paradoxaler Bronchospasmus.
• -Häufig: Dyspepsie, Karies.
• -Gelegentlich: trockener Mund.
• +Häufig: Dyspepsie, Karies
• +Gelegentlich: trockener Mund, Gastroenteritis.
• -Häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat.
• -Gelegentlich: Muskelspasmen, Myalgie.
• +Gelegentlich: Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelspasmen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Gelegentlich: Blasenobstruktion und Harnretention.
• +Häufig: Blasenobstruktion und Harnretention.
• -Unbekannte Häufigkeit: Angioedema.
• -Zusätzliche Angaben zu den Einzelbestandteilen
• -Gastroenteritis, Schmerzen in den Extremitäten und paradoxer Bronchospasmus konnten im Zusammenhang mit den einzelnen Bestandteilen beobachtet werden, nicht aber mit Ultibro Breezhaler in den zwei placebokontrollierten Studien, weshalb sie nicht Teil der oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind.
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach der Markteinführung im Zusammenhang mit Ultibro Breezhaler festgestellt. Da diese Nebenwirkungen von einer Bevölkerungspopulation unbekannter Grösse auf freiwilliger Basis berichtet wurden, ist ihre Häufigkeit nicht verlässlich abschätzbar und wurde daher als «nicht abschätzbar» kategorisiert. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades angegeben.
• +Unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen, die in Spontanberichten und Literaturfällen festgestellt wurden (Häufigkeit nicht abschätzbar)
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Angioödem.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Dysphonie.
• -Das häufigste anticholinerge unerwünschte Ereignis war Mundtrockenheit (0.6% vs. 0.3% bei Placebogabe). Dieses unerwünschte Ereignis wurde bei Anwendung von Ultibro Breezhaler jedoch seltener gemeldet als bei einer Monotherapie mit Glycopyrronium. Die Mundtrockenheit war in den meisten gemeldeten Fällen vermutlich arzneimittelbedingt und von leichter Ausprägung; es traten keine schweren Fälle auf. Husten trat häufig auf, war jedoch im Allgemeinen von geringer Intensität.
• -Aus der Anwendung von Indacaterol als Monotherapie sind einige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Hypersensitivität und ischämische Herzerkrankung bekannt. Die bei Anwendung von Ultibro Breezhaler gemeldeten Häufigkeiten von Hypersensitivität und ischämischer Herzerkrankung betrugen 0.1% vs. 0.0% bei Placebogabe bzw. 0.4% vs. 0.3% bei Placebogabe.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Bei älteren Patienten über 75 Jahren traten bei Anwendung von Ultibro Breezhaler häufiger Harnwegsinfekte auf als bei Placebogabe (3.5% vs. 2.8%).
• +Das häufigste anticholinerge unerwünschte Ereignis war Mundtrockenheit (0.64% vs. 0.45% bei Placebogabe). Dieses unerwünschte Ereignis wurde bei Anwendung von Ultibro Breezhaler jedoch seltener gemeldet als bei einer Monotherapie mit Glycopyrronium. Die Mundtrockenheit war in den meisten gemeldeten Fällen vermutlich arzneimittelbedingt und von leichter Ausprägung; es traten keine schweren Fälle auf. Husten trat häufig auf, war jedoch im Allgemeinen von geringer Intensität.
• +Aus der Anwendung von Indacaterol als Monotherapie sind einige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Hypersensitivität und ischämische Herzerkrankung bekannt. Die bei Anwendung von Ultibro Breezhaler gemeldeten Häufigkeiten von Hypersensitivität und ischämischer Herzerkrankung betrugen 2.06% vs. 1.9% bei Placebogabe bzw. 0.67% vs. 0.78% bei Placebogabe.
• -Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Ultibro Breezhaler [IGNITE] umfasste fünf Studien: eine 26-wöchige placebo- und verumkontrollierte (150 µg Indacaterol einmal täglich, 50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SHINE]; eine 26-wöchige verumkontrollierte (500/50 µg Fluticason/Salmeterol zweimal täglich) Studie [ILLUMINATE]; eine 64-wöchige verumkontrollierte (50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SPARK]; eine 52-wöchige placebokontrollierte Studie [ENLIGHTEN] und eine dreiwöchige, placebo- und verumkontrollierte (Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Belastbarkeitsstudie [BRIGHT], in die insgesamt mehr als 5'000 Patienten aufgenommen wurden
• +Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Ultibro Breezhaler [IGNITE] umfasste sechs Studien, in welchen insgesamt über 8‘000 Patienten teilnahmen: eine 26-wöchige placebo- und verumkontrollierte (150 µg Indacaterol einmal täglich, 50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SHINE]; eine 26-wöchige verumkontrollierte (500/50 µg Salmeterol/Fluticason zweimal täglich) Studie [ILLUMINATE]; eine 64-wöchige verumkontrollierte (50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SPARK]; eine 52-wöchige placebokontrollierte Studie [ENLIGHTEN], eine dreiwöchige, placebo- und verumkontrollierte (Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Belastbarkeitsstudie [BRIGHT] sowie eine 52-wöchige aktiv kontrollierte (Salmeterol/Fluticason 500/50 µg zweimal täglich) Studie [FLAME].
• -Von diesen Studien hatten die Probanden in [SHINE] und [ENLIGHTEN] ein post-bronchodilatatorisches FEV1 von <80% und ≥30% des vorhergesagten Normalwerts und ein post-bronchodilatatorisches FEV1/FVC-Verhältnis von unter 70%. An der 26-wöchigen verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] nahmen Patienten mit einem post-bronchodilatatorischen FEV1 von <80% und ≥40% des vorhergesagten Normalwerts ohne moderate oder schwerwiegende Exazerbationen innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn teil. An der 64-wöchigen Studie [SPARK] nahmen dagegen Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD und einem post-bronchodilatatorischen FEV1 von <50% des vorhergesagten Normalwerts teil.
• +Von diesen 5 Studien hatten die Probanden in [SHINE] und [ENLIGHTEN] ein post-bronchodilatatorisches FEV1 von <80% und ≥30% des vorhergesagten Normalwerts und ein post-bronchodilatatorisches FEV1/FVC-Verhältnis von unter 70%. An der 26-wöchigen verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] nahmen Patienten mit einem post-bronchodilatatorischen FEV1 von <80% und ≥40% des vorhergesagten Normalwerts ohne moderate oder schwerwiegende Exazerbationen innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn teil. An der 64-wöchigen Studie [SPARK] nahmen dagegen Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD und einer medizinischen Vorgeschichte von ≥1 moderater bis schwerer COPD Exazerbation im vergangenen Jahr sowie einem post-bronchodilatatorischen FEV1 von <50% des vorhergesagten Normalwerts teil. An der 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie, [FLAME], nahmen Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD und einer medizinischen Vorgeschichte von ≥1 moderater bis schwerer COPD Exazerbation (19% mit einer medizinischen Vorgeschichte von ≥2 Exazerbationen) im vergangenen Jahr sowie einem post-bronchodilatatorischen FEV1 von ≥25 und <60% des vorhergesagten Normalwerts teil.
• -Das mittlere FEV1 vor Dosisgabe (Durchschnitt der -45 Min. und -15 Min. vor der morgendlichen Dosis des Studienpräparats gemessenen Werte) war in Woche 26 verglichen mit Fluticason/Salmeterol (100 ml, p<0.001) [ILLUMINATE], in Woche 52 verglichen mit Placebo (189 ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] und bei allen Visiten bis Woche 64 verglichen mit Glycopyrronium (70-80 ml, p-Wert <0.001) und Tiotropium, unverblindet, (60-80 ml, p-Wert <0.001) [SPARK] klinisch bedeutsam und zugunsten von Ultibro Breezhaler statistisch signifikant.
• +Das mittlere FEV1 vor Dosisgabe (Durchschnitt der -45 Min. und -15 Min. vor der morgendlichen Dosis des Studienpräparats gemessenen Werte) war in Woche 26 verglichen mit Salmeterol/Fluticason (100 ml, p<0.001) [ILLUMINATE], in Woche 52 verglichen mit Placebo (189 ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] und bei allen Visiten bis Woche 64 verglichen mit Glycopyrronium (70-80 ml, p-Wert <0.001) und Tiotropium, unverblindet, (60-80 ml, p-Wert <0.001) [SPARK] klinisch bedeutsam und zugunsten von Ultibro Breezhaler statistisch signifikant.
• +In der [FLAME] Studie war das mittlere FEV1 vor Dosisgabe verglichen mit Salmeterol/Fluticason während der doppelblinden Behandlung bei allen Visiten bis Woche 52 klinisch bedeutsam und zugunsten von Ultibro Breezhaler erhöht (62-86 ml).
• +
• -In der verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] bewirkte Ultibro Breezhaler nach 26 Wochen verglichen mit Fluticason/Salmeterol eine Erhöhung des FEV1-AUC(0-12 h) nach Dosisgabe (primärer Endpunkt) um 140 ml (p<0.001).
• +In der verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] bewirkte Ultibro Breezhaler nach 26 Wochen verglichen mit Salmeterol/Fluticason eine Erhöhung des FEV1-AUC(0-12h) nach Dosisgabe (primärer Endpunkt) um 140 ml (p<0.001).
• +In der [FLAME] Studie wurde bei einer Subgruppe eine serielle Spirometrie durchgeführt. Bei dieser Subgruppe bewirkte Ultibro Breezhaler eine Verbesserung des FEV1 AUC0-12 h von 110 ml nach 52 Behandlungswochen. Die Gruppe, die Ultibro Breezhaler erhielt, war der Salmeterol/Fluticason Gruppe von Tag 1 überlegen.
• +Abbildung 1: Profil der Änderung des Kleinstquadratmittelwerts, «Least Squares Mean», des FEV1 (L) -45 min bis 12 h zu Behandlungsbeginn, in Woche 12, in Woche 26 und in Woche 52 (serielle Spirometrie der Subgruppe) [124,125,126]
• +Woche 12
• +(image)
• +Woche 26
• +(image)
• +Woche 52
• +(image)
• +
• -Ultibro Breezhaler bewirkte eine signifikante Reduzierung der Atmungsbeschwerden (gemessen anhand des Transitional Dyspnea Index bzw. TDI). Insbesondere führte die Anwendung von Ultibro Breezhaler zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des fokalen TDI in Woche 26, verglichen mit Placebo (1.09, p<0.001), Tiotropium, unverblindet (0.51, p=0.007) [SHINE] und Fluticason/Salmeterol (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].
• -Unter Anwendung von Ultibro Breezhaler reagierte ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebogruppe in Woche 26 mit einer Verbesserung des fokalen TDI um mindestens einen Punkt (68.1% bzw. 57.5%, p=0.004). Darüber hinaus zeigte unter Ultibro Breezhaler ein höherer Anteil an Patienten in Woche 26 ein klinisch bedeutsames Ansprechen als bei Anwendung von Tiotropium, unverblindet (68.1% Ultibro Breezhaler vs. 59.2% Tiotropium, p=0.016) und Fluticason/Salmeterol (65.1% Ultibro Breezhaler vs. 55.5% Fluticason/Salmeterol, p=0.088) [ILLUMINATE].
• +Ultibro Breezhaler bewirkte eine signifikante Reduzierung der Atmungsbeschwerden (gemessen anhand des Transitional Dyspnea Index bzw. TDI). Insbesondere führte die Anwendung von Ultibro Breezhaler zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des fokalen TDI in Woche 26, verglichen mit Placebo (1.09, p<0.001), Tiotropium, unverblindet (0.51, p=0.007) [SHINE] und Salmeterol/Fluticason (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].
• +Unter Anwendung von Ultibro Breezhaler reagierte ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebogruppe in Woche 26 mit einer Verbesserung des fokalen TDI um mindestens einen Punkt (68.1% bzw. 57.5%, p=0.004). Darüber hinaus zeigte unter Ultibro Breezhaler ein höherer Anteil an Patienten in Woche 26 ein klinisch bedeutsames Ansprechen als bei Anwendung von Tiotropium, unverblindet (68.1% Ultibro Breezhaler vs. 59.2% Tiotropium, p=0.016) und Salmeterol/Fluticason (65.1% Ultibro Breezhaler vs. 55.5% Salmeterol/Fluticason, p=0.088) [ILLUMINATE].
• -Die einmal tägliche Anwendung von Ultibro Breezhaler hatte überdies statistisch signifikante Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, wie anhand des SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) gemessen wurde und wie sich an einer Reduzierung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 26 im Vergleich zum Placebo (-3.01, p=0.002).
• -Von den mit Ultibro Breezhaler behandelten Patienten reagierte ein höherer Anteil mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des SGRQ-Scores (definiert als Reduzierung des Ausgangsscores um mindestens 4 Einheiten), wie in Woche 26 verglichen mit dem Placebo (63.7% bzw. 56.6%, p=0.088).
• +Die einmal tägliche Anwendung von Ultibro Breezhaler hatte überdies statistisch signifikante Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, wie anhand des SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) gemessen wurde und wie sich an einer Reduzierung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 26 im Vergleich zum Placebo (-3.01, p=0.002) zeigte. In [FLAME] zeigte Ultribro Breezhaler im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason eine Reduzierung SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 (-1.3).
• +Von den mit Ultibro Breezhaler behandelten Patienten reagierte ein höherer Anteil mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des SGRQ-Scores (definiert als Reduzierung des Ausgangsscores um mindestens 4 Einheiten), wie in Woche 26 verglichen mit dem Placebo (63.7% bzw. 56.6%, p=0.088). In [FLAME] zeigte Ultibro Breezhaler verglichen mit Salmeterol/Fluticason eine klinisch bedeutsame Verbesserung des SGRQ-Scores in Woche 52 (49.2% Ultibro Breezhaler vs. 43.7% Salmeterol/Fluticason, ODER: 1.30) [FLAME].
• +Die 52-wöchige aktiv kontrollierte Studie [FLAME], in welcher die Patienten einmal täglich Ultibro Breezhaler erhielten, erreichte ihr Primärziel der Nicht-Unterlegenheit für alle COPD Exazerbation (leichte, moderate oder schwere) verglichen mit Salmeterol/Fluticason. Unter Ultibro Breezhaler war die Jahresrate aller Exazerbationen (leicht, moderat und schwer) um 11% tiefer als unter Salmeterol/Fluticason (3.59 vs. 4.03, p=0.003) und die Zeit bis zur ersten Exazerbation dauerte war 16% länger (mediane Zeit: 71 Tage für Ultibro Breezhaler vs. 51 Tage für Salmeterol/Fluticason. P).
• +Die Jahresrate moderater oder schwerer Exazerbationen war unter Ultibro Breezhaler um 17% tiefer als unter Salmeterol/Fluticason (0.98 vs. 1.19) und verzögerte die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbation mit einer Reduktion des Exazerbationsrisikos um 22% (25. Perzentil: 127 Tage für Ultibro Breezhaler vs. 87 Tage für Salmeterol/Fluticason, p<0.001). Weniger als 50% der Patienten in der Gruppe, die mit Ultibro Breezhaler behandelt wurden, erlitten eine Exazerbation. Aus diesem Grund wurde stattdessen die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren COPD-Exazerbation für das erste Quartil der Patienten errechnet.
• +Ultibro Breezhaler bewirkte eine tendenzielle Verringerung der Jahresrate schwerer Exazerbationen verglichen mit Salmeterol/Fluticason (0.15 vs. 0.17). Ultibro Breezhaler verzögerte die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation mit einer Reduktion des Exazerbationsrisikos um 19%.
• +Die Inzidenz der Pneumonien (radiologisch bestätigt wie z.B. Thorax-Röntgenuntersuchung oder CT-Scan) lag bei 3.2% im Studienarm mit Ultibro Breezhaler im Vergleich zu 4.8% im Studienarm mit Salmeterol/Fluticason. Die Zeit bis zum Auftreten der ersten Pneumonie wurde durch Ultibro Breezhaler im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason verzögert.
• -Ultibro Breezhaler einmal täglich erreichte über 26 Wochen in der Studie [SHINE] einen signifikanten Rückgang der Anwendung von Notfallmedikamenten (Salbutamol) um 0.96 Hübe pro Tag (p<0.001) verglichen mit dem Placebo und um 0.54 Hübe pro Tag (p<0.001) verglichen mit Tiotropium, unverblindet, sowie in der Studie [ILLUMINATE] um 0.39 Hübe pro Tag (p=0.019) verglichen mit Fluticason/Salmeterol.
• +Ultibro Breezhaler einmal täglich erreichte über 26 Wochen in der Studie [SHINE] einen signifikanten Rückgang der Anwendung von Notfallmedikamenten (Salbutamol) um 0.96 Hübe pro Tag (p<0.001) verglichen mit dem Placebo und um 0.54 Hübe pro Tag (p<0.001) verglichen mit Tiotropium, unverblindet, sowie in der Studie [ILLUMINATE] um 0.39 Hübe pro Tag (p=0.019) verglichen mit Salmeterol/Fluticason.
• +Im Verlauf von 52 Wochen reduzierte die Anwendung von Ultibro Breezhaler einmal täglich im Vergleich zum Behandlungsbeginn den Bedarf an Notfallmedikation um 1.01 Sprühstösse pro Tag, während Salmeterol/Fluticason den Bedarf im Vergleich zum Behandlungsbeginn um 0.76 Sprühstösse pro Tag reduzierte
• -September 2014.
• +April 2017.