• -Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• +Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung» und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung» und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
• +Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
• +Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien Gazyvaro erhielten, waren IRR, Neutropenie, Diarrhö, Obstipation und Husten.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien Gazyvaro erhielten, waren IRR, Neutropenie, Diarrhoe, Obstipation und Husten.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,0%), Sinusitis (alle Grade: 12,3, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 2,9%), Nasopharyngitis (alle Grade: 10,8%, Grad 3-5: <1%).
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,0%), Sinusitis (alle Grade: 12,3, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 2,9%), Nasopharyngitis (alle Grade: 10,8%, Grad 3-5: < 1%).
• +Gelegentlich: disseminierte intravasale Koagulopathie.
• +
• -Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-5: <1%).
• +Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-5: < 1%).
• -Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: <1%).
• +Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: < 1%).
• -Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: <1%), Diarrhöe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).
• +Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: <1 %), Diarrhoe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).
• -Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: <1%).
• +Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: <1 %).
• -Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1%), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1 %), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1 %), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1 %).
• -* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥2%, in der Abschlussanalyse jedoch <2%.
• +* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥ 2%, in der Abschlussanalyse jedoch < 2%.
• -In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhö (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).
• +In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhoe (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).
• -Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1 % berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
• +DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1’135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
• -Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl <70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten <75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
• -Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07× 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.
• +44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten < 75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
• +Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07 x 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.
• -Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2%) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3%) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98).
• +Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2 %) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3 %) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98).
• -Februar 2022.
• +April 2022.