• -Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRR oder eine IRR vom Grad 1 aufgetreten ist, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR vom Grad 2 oder höher aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRR oder eine IRR vom Grad 1 aufgetreten ist, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR vom Grad 2 oder höher aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Grad 3 (schwerwiegend) Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (bei Auftreten der Infusionsreaktion) fortgesetzt werden. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen. Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden..
• -Grad 1-2 (leicht und mittelschwer) Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln. Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• +Grad 3 (schwerwiegend) Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (bei Auftreten der Infusionsreaktion) fortgesetzt werden. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen. Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden.
• +Grad 1-2 (leicht und mittelschwer) Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln. Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• -Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe Tabelle 2 sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Es kann schwierig sein Überempfindlichkeitsreaktionen von Infusionsreaktionen zu unterscheiden. Anaphylaxien wurden bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro berichtet. Wenn während einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z. B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.
• -* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im GazyvaroArm festgestellt (BO21223)
• +* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• -* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im GazyvaroArm festgestellt (BO21223)
• +* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• -Sehr häufig: Diarrhöe ( alle Grade: 27,8%, Grad 3-4: 2,5%), Obstipation* ( alle Grade: 32,2%, Grad 3-4: 0,3%).
• +Sehr häufig: Diarrhöe (alle Grade: 27,8%, Grad 3-4: 2,5%), Obstipation* (alle Grade: 32,2%, Grad 3-4: 0,3%).
• -Sehr häufig: Arthralgie* ( alle Grade: 15,6%, Grad 3-4: 0,9%).
• +Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 15,6%, Grad 3-4: 0,9%).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl ≥50 ml/min).
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
• -In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn im der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab + Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
• +In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab + Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
• -Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93,).
• -Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im Rituximab + Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro + Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17].
• -. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).
• +Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93).
• +Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im Rituximab + Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro + Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17]).
• +Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).
• -In keiner Zulassungsstudie bei iNHL-Patienten gab es Patienten, während oder im Anschluss an die Behandlung mit Gazyvaro Anti-human-Antikörper (HAHA) gegen Gazyvaro entwickelten.
• +Bei Patienten mit iNHL, die refraktär auf eine vorgängige Rituximab enthaltende Therapie waren, wurden keine Anti-Human-Antikörper (HAHA) nach dem Beginn der Gazyvaro Behandlung festgestellt.
• +Bei bisher unbehandelten iNHL Patienten entwickelte 1/565 Patienten HAHA (0,2% der iNHL Patienten, die nach Beginn der Gazyvaro-Behandlung auf HAHA untersucht wurden). Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Obinutuzumab ist nicht bekannt. Eine mögliche Korrelation zwischen Antikörpern gegen Obinutuzumab und dem klinischen Verlauf ist nicht auszuschliessen.
• -Juli 2017.
• +November 2017.