• +Gazyvaro in Kombination mit einer Chemotherapie gefolgt von anschliessender Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre) ist zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL), welche eine systemische Therapie benötigen, indiziert. Bezüglich Therapieindikation, siehe «Klinische Wirksamkeit» und bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Vor der ersten Infusion wird bei Patienten mit FL eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid empfohlen. Bei Patienten mit CLL ist eine solche Prämedikation zwingend erforderlich. Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.
• +Vor der ersten Infusion wird bei Patienten mit FL eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid empfohlen. Bei Patienten mit CLL ist eine solche Prämedikation zwingend erforderlich.
• +Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l sollte vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird bei CLL nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Wenn am selben Tag wie Gazyvaro eine kortikosteroidhaltige Chemotherapie verabreicht wird, kann das Kortikosteroid oral verabreicht werden, wenn die Gabe mindestens 60 Min. vor der Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im Falle einer oralen Verabreichung des Kortikosteroids ist eine zusätzliche Prämedikation mit einem intravenösen Kortikosteroid nicht erforderlich.
• +Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.
• -Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Wurde diese gut vertragen, kann der zweite Beutel (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• -Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Weitere Infusionen von Gazyvaro können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• +Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Traten keine Infusionsreaktionen (IRRs) auf, kann der zweite Beutel direkt im Anschluss (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, beginnend mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h, verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Wenn der Patient während der vorhergehenden Infusion eine IRR entwickelte, wird die Verabreichung in einer Geschwindigkeit von 25 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• +Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRRs aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden . Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• +Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom
• +Induktionstherapie:
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15):
• +·und je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin
• +·respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CHOP, gefolgt von 2 zusätzlichen Zyklen nur mit Gazyvaro
• +·respektive je 1 mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.
• +Erhaltungstherapie
• +Bisher unbehandelte Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen auf die Induktionstherapie (Gazyvaro plus Chemotherapie) sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro (1000 mg Obinutuzumab einmal alle 2 Monate) weiterbehandelt werden.
• +Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
• +Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die nach einer Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab enthaltenden Regime ein Rezidiv entwickelt haben oder auf diese Behandlung nicht ansprechen, sollte Gazyvaro in sechs Zyklen à 28 Tage in Kombination mit Bendamustin verabreicht werden. Rezidivierte/refraktäre Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen respektive Stable disease erzielen, sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie aus 1000 mg Gazyvaro einmal alle 2 Monate weiterbehandelt werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• -Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird zu Beginn mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h verabreicht. Die Infusionsrate kann nach den ersten 30 Minuten bei guter Verträglichkeit alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• -Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):
• -Weitere Infusionen von Gazyvaro können, falls bei vorhergehenden Infusionen keine Infusionsreaktion auftrat, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• -Tabelle 1. Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)
• +Alle Patienten mit follikulärem Lymphom
• +Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• +Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6/8, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):
• +Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRR oder eine IRR vom Grad 1 aufgetreten ist, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR vom Grad 2 oder höher aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Tabelle 1: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)
• -Grad 3 (schwerwiegend) Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln.Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (bei Auftreten der Infusionsreaktion) fortgesetzt werden. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen.
• -Grad 1-2 (leicht und mittelschwer) Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln.Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• +Grad 3 (schwerwiegend) Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (bei Auftreten der Infusionsreaktion) fortgesetzt werden. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen. Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden..
• +Grad 1-2 (leicht und mittelschwer) Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln. Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• -Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante Behandlungsintervall (z.B. 28 Tage in der Induktionsphase bei FL oder bei CLL oder 2 Monate in der Erhaltungsphase bei FL) für Gazyvaro sollte zwischen den Dosen beibehalten werden.
• +Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; die Dosis nicht auslassen und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Wenn vor Zyklus 1 Tag 8 oder Zyklus 1 Tag 15 eine Toxizität auftritt, die es erforderlich macht, die Behandlung zu verschieben, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität gegeben werden. In solchen Fällen müssen alle anschliessenden Besuche sowie der Beginn von Zyklus 2 der Verzögerung bei Zyklus 1 entsprechend verlegt werden. Bei der Erhaltungstherapie den ursprünglichen Dosierungsplan beibehalten.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL-Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Wenn der Patient eine Infusionsreaktion erleidet, sollte die Infusion dem Grad der Reaktion entsprechend gehandhabt werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 4 sollte die Infusion abgebrochen und dauerhaft beendet werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 3 sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und geeignete Arzneimittel zur Behandlung der Symptome verabreicht werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 1-2 sollte die Infusion verlangsamt und die Symptome angemessen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion, ausser nach einer Infusionsreaktion von Grad 4, mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden. Wenn bei dem betreffenden Patienten die gleiche unerwünschte Wirkung nicht mehr mit demselben Schweregrad auftritt, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Abständen erfolgen. Wenn bei Patienten mit CLL die vorherige Infusionsgeschwindigkeit nicht gut vertragen wurde, sollten die Anweisungen für die Infusionsgeschwindigkeit an Tag 1 und Tag 2 des Zyklus 1 befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung» und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
• -Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Fälle von spät (28 Tage nach Ende der Behandlung) auftretenden Neutropenien oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Neutropenien wurden berichtet.
• +Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Es kann zu einem späten (28 Tage nach Ende der Behandlung) oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Auftreten von Neutropenien kommen.
• +In den FL Studien wurde in jeder Phase der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtung, eine hohe Inzidenz von Infektionen beobachtet, wobei die Inzidenz während der Erhaltungstherapie am höchsten war. In der Phase der Nachbeobachtung wurden bei Patienten, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten, häufiger Infektionen vom Grad 3-5 festgestellt.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung und der Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie BO21004/CLL11 bei 336 mit Gazyvaro und Chlorambucil behandelten CLL Patienten sowie in der Studie GAO4753g/GADOLIN bei insgesamt 194 mit Gazyvaro und Bendamustin (Induktion) behandelten Patienten mit indolentem Non-Hodgkin Lymphom (iNHL) (81% davon mit FL) erfasst.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung und der Nachbeobachtung im Rahmen von drei klinischen Zulassungsstudien erfasst: Die BO21004/CLL11 Studie, bei der 336 unbehandelte CLL Patienten mit Gazyvaro und Chlorambucil behandelt wurden. Die GAO4753g/GADOLIN Studie, bei der 194 Patienten mit rezidivierten indolenten Non-Hodgkin Lymphom (iNHL, 81% davon mit FL) mit Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, und anschliessender Erhaltungstherapie behandelt wurden. Die BO21223/GALLIUM Studie, bei der 698 Patienten mit unbehandelten iNHL (86% davon mit FL) mit Gazyvaro + Chemotherapie (Bendamustin, CHOP oder CVP) und anschliessender Erhaltungstherapie behandelt wurden.
• +Bei der angegebenen Inzidenz (alle Grade und Grad 3-5) und bei der im gesamten Abschnitt über unerwünschte Wirkungen angegebenen Inzidenz handelt es sich um die jeweils höchste Inzidenz der jeweiligen ADRs, die aus einer der Zulassungsstudien berichtet wurde. Die Inzidenz der ADRs vom Grad 3-5 könnte daher aus einer anderen Zulassungsstudie gemeldet worden sein als die Inzidenz der ADRs aller Grade.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (12,9%, Grad 3-4: 2.1%), Sinusitis (11,9%, Grad 3-4: 1,0%).
• -Häufig: Infektionen der Harnwege, oraler Herpes, Rhinitis, (Naso-)Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza, Bronchitis.
• -Einzelfälle: PML, Reaktivierung einer Hepatitis B.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 21,5%, Grad 3-4: 2,1%), Sinusitis* (alle Grade: 11,9%, Grad 3-4: 1,0%), Infektionen der Harnwege (alle Grade: 10,5%, Grad 3-4: 3,1%), Herpes zoster* (alle Grade: 10,6%, Grad 3-4: 1,3%), Pneumonie* (alle Grade: 10,2%, Grad 3-5: 5,4%).
• +Häufig: oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza, Nasopharyngitis.
• +Einzelfälle: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Reaktivierung einer Hepatitis B.
• +* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• +
• -Sehr häufig: Neutropenie (40,7%, Grad 3-5: 34,9%), Thrombozytopenie (15,4%, Grad 3-4: 11,2%), Anämie (12,4%, Grad 3-4: 4,6%).
• -Häufig: Leukopenie, Lymphknotenschmerzen.
• +Sehr häufig: Neutropenie* (alle Grade: 50,3%, Grad 3-4: 46,4%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-4: 11,2%), Anämie (alle Grade: 12,4%, Grad 3-4: 7,2%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-4: 8,7%).
• +Häufig: Lymphknotenschmerzen.
• +* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im GazyvaroArm festgestellt (BO21223)
• +
• -Häufig: Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
• +Häufig: Hypokaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
• -Häufig: Depression.
• +Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-4:0,1%).
• +Häufig: Depression, Angstzustände.
• -Sehr häufig: Husten (26,3%, Grad 3-4: 0%).
• -Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhöe.
• -
• +Sehr häufig: Husten* (alle Grade: 30,2%, Grad 3-4: 0,1%).
• +Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhöe, Schmerzen in Mund und Rachen.
• +* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im GazyvaroArm festgestellt (BO21223)
• +
• -Sehr häufig: Diarrhöe (10,4%, Grad 3-4: 2,5%), Obstipation (18,6%, Grad 3-4: 0%).
• +Sehr häufig: Diarrhöe ( alle Grade: 27,8%, Grad 3-4: 2,5%), Obstipation* ( alle Grade: 32,2%, Grad 3-4: 0,3%).
• +* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• +
• -Häufig: Alopezie, Pruritus, Nachtschweiss, Ekzem.
• +Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-4:0%), Pruritus (alle Grade 10,6%, Grad 3-4: 0,1%).
• +Häufig: Nachtschweiss, Ekzem.
• -Sehr häufig: Arthralgie (11,9%, Grad 3-4: 0%).
• +Sehr häufig: Arthralgie* ( alle Grade: 15,6%, Grad 3-4: 0,9%).
• +* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im G-Arm festgestellt (BO21223)
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: 0,5%).
• -Sehr häufig: Pyrexie (18,0%, Grad 3-4: 1%), Infusionsreaktionen (bei CLL 68,9%, Grad 3-4: 21,2%, bei iNHL* 68,6%, Grad 3-4: 10,8%), Asthenie (11,3%, Grad 3-4: 0%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,2%, Grad 3-4: 2,4%), Infusionsreaktionen (IRR)* (bei CLL alle Grade: 68,9%, Grad 3-4: 21,2%, bei iNHL alle Grade: 69,6%, Grad 3-4: 12,6%), Asthenie (alle Grade: 11,3%, Grad 3-4: 1,0%).
• -Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erschöpfung, Schüttelfrost, Hypotonie, Pyrexie, Erbrechen, Atemnot, Hautrötung, Hypertonie, Kopfschmerzen, Tachykardie, Schwindel und Diarrhöe. Darüber hinaus wurden respiratorische und kardiale Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Inzidenz von Infusionsreaktionen betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine Infusionsreaktion von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine Infusionsreaktionen von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine Infusionsreaktion, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die kombinierten Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen (angemessene Gabe eines Kortikosteroids, eines oralen Analgetikums/Antihistaminikums, Unterbrechung einer antihypertensiven Medikation am Morgen der ersten Infusion sowie Aufteilung der Infusionsdosis für Tag 1 des Zyklus 1 auf zwei Tage) angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von Infusionsreaktionen von Grad 3-4 zu verringern.
• +Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in «Dosierung/Anwendung» angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.
• -In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRR bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro (G) + Bendamustin (B) 55% (wobei IRR von Grad 3-5 bei 9% bzw. 2% und keine Ereignisse mit tödlichem Verlauf berichtet wurden). Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro+Bendamustin war die Inzidenz von IRR am Tag 1 (38%) am höchsten und ging an den Tagen 2, 8 und 15 (25%, 7% bzw. 4%) schrittweise zurück. Während Zyklus 2 war die Inzidenz von IRR bei Patienten unter Behandlung mit G+B 24% und nahm mit jedem Zyklus ab. IRR wurden ausserdem bei 8% der Patienten während der Phase mit der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro beobachtet. Insgesamt erlitten 3% der Patienten eine Infusionsreaktion, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte.
• +In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 3% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte.
• -Die Inzidenz von Neutropenien war im Gazyvaro + Bendamustin Arm höher als im Arm mit alleiniger Therapie mit Bendamustin. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 66%, wobei Ereignisse vom Grad 3–5 bei 18% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei 3% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 3% Fälle von verlängerten Neutropenien und bei 7% spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Thrombozytopenie:
• +In dem Gazyvaro + Chemotherapie Arm war die Inzidenz von Neutropenien höher als im Vergleichsarm, mit einem erhöhten Risiko während der Induktionsphase. Die Inzidenz von verlängerten Neutropenien und Neutropenien mit spätem Beginn betrug im Gazyvaro + Chemotherapie-Arm 3% bzw. 7%. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro + Chemotherapie-Arm 81%(mit Grad 3-5 Ereignissen von 22% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf von 3%). Patienten, die G-CSF Prophylaxe erhielten, hatten eine geringere Rate an Infektionen vom Grad 3-5.
• +Thrombozytopenie und hämorrhagische Ereignisse:
• -Die Inzidenz von Thrombozytopenien war im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 15%. Die Inzidenz von Blutungsereignissen war im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 11% wovon 5% Blutungsereignisse von Grad 3–5 waren.
• -
• +Während Zyklus 1 traten Thrombocytopenien häufiger im Gazyvaro + Chemotherapie Arm auf. Die mit Gazyvaro+ Chemotherapie behandelten Patienten hatten häufiger eine Thrombozytopenie, die während der Infusion oder in den 24 Stunden danach auftrat (akute Thrombozytopenie) als die Patienten im relevanten Vergleichsarm. Hämorrhagische Ereignisse und hämorrhagische Ereignisse vom Grad 3-5 traten bei 12% bzw. 5% der Patienten auf. Weniger als 1% der Patienten entwickelten hämorrhagische Ereignissen mit tödlichem Ausgang, und keines dieser tödlich verlaufenen UE trat in Zyklus 1 auf.
• +Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom
• +In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn im der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab + Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
• +Weitere wichtige Endpunkte#
• +Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93,).
• +Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im Rituximab + Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro + Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17].
• +. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).
• +Basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt (anhand CT-Aufnahmen gemäss den IWG-Kriterien von 2007) betrug die Gesamtansprechrate (komplette (CR) oder partielle Remission) am Ende der Induktion im Arm mit Rituximab + Chemotherapie 87% [95% KI: 83,9; 89,5] und im Arm mit Gazyvaro + Chemotherapie 89% (p = 0,33, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die CR-Rate betrug im Arm mit Rituximab + Chemotherapie 24% (95% KI: 20,4; 27,4) und im Arm mit Gazyvaro + Chemotherapie 20% (95% KI: 16,4; 22,9). Die durch die Prüfärzte mittels kombinierter CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei einer Subgruppe von 595 Patienten beurteilten CR-Raten am Ende der Induktion betrugen im Arm mit Rituximab + Chemotherapie 57% im Vergleich zu 62% im Arm mit Gazyvaro + Chemotherapie.
• +# nicht signifikant gemäss einem sequentiellen hierarchischen Testverfahren
• +Die Ergebnisse der relevanten PFS-Subgruppenanalysen entsprachen insgesamt den im FL-Kollektiv festgestellten Ergebnissen.
• +Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
• +
• -Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B (stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001). Die durch das IRC beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95% KI: 12,8, 16,6); im G+B-Arm war der Medianwert noch nicht erreicht (95% KI: 22,5, nicht erreicht).
• -Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.
• +Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B (stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001). Die durch das IRC beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95% KI: 12,8, 16,6); im G+B-Arm war der Medianwert noch nicht erreicht (95% KI: 22,5, nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.
• +Non-Hodgkin Lymphom (vorwiegend FL)
• +In den Zulassungsstudien bei iNHL traten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch oder zum Tod führten, auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Was die Wirksamkeit anbelangt, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
• +
• -In der iNHL-Zulassungsstudie GAO4753 g wiesen zwei Patienten im G+B-Arm bei Studienbeginn ein positives Testergebnis bezüglich humaner Anti-human-Antikörper (HAHA) auf und erlitten Infusionsreaktionen. Kein Patient entwickelte während oder im Anschluss an die Behandlung mit Gazyvaro HAHA gegen Gazyvaro.
• +In keiner Zulassungsstudie bei iNHL-Patienten gab es Patienten, während oder im Anschluss an die Behandlung mit Gazyvaro Anti-human-Antikörper (HAHA) gegen Gazyvaro entwickelten.
• -Mai 2016.
• +Juli 2017.