• -·respektive je 1 mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.
• +·respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,1%), Sinusitis (alle Grade: 11,9%, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade 10,9%, Grad 3-5: 3,1%).
• -Häufig: oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza, Nasopharyngitis.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,0%), Sinusitis (alle Grade: 12,3, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 2,9%), Nasopharyngitis (alle Grade: 10,8%, Grad 3-5: <1%).
• +Häufig: oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza.
• -Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut.
• +Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom.
• -Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 50,7%, Grad 3-5: 46,8%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-5: 11,2%), Anämie alle Grade: 12,4% (Grad 3-5: 7,2%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-5: 8,7%).
• -Häufig: Lymphknotenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl.
• +Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 50,7%, Grad 3-5: 46,8%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-5: 11,2%), Anämie (alle Grade: 12,4%, Grad 3-5: 6,9%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-5: 8,7%).
• +Häufig: Lymphknotenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, febrile Neutropenie.
• -Häufig: Okuläre Hyperämie.
• +Häufig: Okuläre Hyperämie*.
• -Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz.
• +Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz*.
• -Häufig: Dyspepsie, Kolitis, Hämorrhoiden.
• -Gelegentlich: Transaminasenerhöhung.
• +Häufig: Dyspepsie, Kolitis*, Hämorrhoiden.
• +Gelegentlich: Transaminasenerhöhung*.
• -Häufig: Nachtschweiss, Ekzem.
• +Häufig: Nachtschweiss*, Ekzem.
• -Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1%).
• -Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Gliederschmerzen, Knochenschmerzen.
• +Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1%), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).
• +Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen.
• -Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,3%, Grad 3-5: 2,4%), Infusionsreaktionen (alle Grade: 71,6%, Grad 3-5: 21,2%), Asthenie (alle Grade: 11,3%, Grad 3-5: 1,0%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,3%, Grad 3-5: 2,4%), Infusionsreaktionen (alle Grade: 71,6%, Grad 3-5: 21,2%), Asthenie (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 1,0%), Müdigkeit (alle Grade 34,0%, Grad 3-5: 2,5%).
• +* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥2%, in der Abschlussanalyse jedoch <2%.
• -In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (14,7%), Infektionen der oberen Atemwege (11,9%), Neutropenie (10,5%), Sinusitis (9,8%), Diarrhö (8,4%), Infusionsreaktionen (8,4%), Übelkeit (7,7%), Erschöpfung (7,7%), Bronchitis (7,0%), Arthralgie (7,0%), Nasopharyngitis (6,3%), Harnwegsinfektionen (6,3%) und Pyrexie (5,6%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (9,8%), sowie Anämie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,4%).
• +In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhö (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (10,8%), febrile Neutropenie (1,9%), Anämie, Thrombozytopenie, Pneumonie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,3%).
• -In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 3% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte.
• +In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 4% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
• -Zu einem späteren cut off der Studie (10. Oktober 2017) zeigten Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, sowohl gegenüber Patienten, die mit Chlorambucil alleine als auch gegenüber Patienten die mit MabThera plus Chlorambucil behandelt wurden, eine klinische bedeutsame Verbesserung des Überlebens (OS HR 0,68 95-%-Kl 0,49; 0,94 bzw. HR 0,76 95-%-Kl 0,60; 0,97). Die mediane Beobachtungsdauer zur Erhebung der OS-Daten betrug 62,5 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil ( Stadium 1) und 59,4 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. MabThera plus Chlorambucil (Stadium 2).
• +Zu einem späteren cut off der Studie (10. Oktober 2017) zeigten Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, sowohl gegenüber Patienten, die mit Chlorambucil alleine als auch gegenüber Patienten die mit MabThera plus Chlorambucil behandelt wurden, eine klinische bedeutsame Verbesserung des Überlebens (OS HR 0,68 95-%-Kl 0,49; 0,94 bzw. HR 0,76 95-%-Kl 0,60; 0,97). Die mediane Beobachtungsdauer zur Erhebung der OS-Daten betrug 62,5 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil (Stadium 1) und 59,4 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. MabThera plus Chlorambucil (Stadium 2).
• -Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B (stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001). Die durch das IRC beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95% KI: 12,8, 16,6); im G+B-Arm war der Medianwert noch nicht erreicht (95% KI: 22,5, nicht erreicht).
• -Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.
• -Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). In dieser Gruppe betrug die Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf einer IRC-Beurteilung, 52% (HR 0,48, 95% KI 0,34, 0,68), wobei die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 13,8 Monate betrug, verglichen mit Medianwert noch nicht erreicht im G+B-Arm.
• -8 Monate nach dem Stichdatum der primären Analyse wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt. Bei einer medianen Beobachtungsdauer von 24,1 Monaten für Patienten mit follikulärem Lymphom waren 48 Patienten (28,1%) im B-Arm und 30 Patienten (18,3%) im G+B-Arm gestorben.
• -Die HR für das Sterblichkeitsrisiko in der FL-Population in der aktualisierten Analyse war 0,62 (95% KI: 0,39, 0,98).
• -Die Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (PFS) in der Post-hoc-Analyse stimmen mit jenen der primären Analyse mit unveränderter Signifikanz überein. Ebenso ist das Sicherheitsprofil konsistent mit jenem der primären Analyse.
• -Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL können keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.
• +Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.
• +Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.
• +Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL konnten keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.
• +Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2%) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3%) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98).
• -Nicht schütteln, nicht einfrieren.
• +Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
• -August 2019.
• +Juli 2020.